Наукові горизонти EAN 2026: молекулярна нейрогенетика, персоніфікована нейромодуляція та прецизійна нейроонкологія

Пленарні президентські симпозіуми Європейської академії неврології (European Academy of Neurology — EAN) традиційно концентрують навколо себе фундаментальні вектори розвитку спеціальності. Цьогорічний конгрес у Женеві став ареною для демонстрації тектонічних зсувів у розумінні архітектоніки центральної нервової системи. 4 почесні іменні лекції, виголошені визнаними лідерами світових наукових шкіл, окреслили перехід неврології від описової констатації симптомів до прецизійного молекулярно-біологічного втручання та керованої нейропластичності.

Огляд матеріалів Пленарного президентського симпозіуму 12-го Конгресу Європейської академії неврології (EAN 2026, Женева)

Почесна лекція імені Аніти Хардінг: трансляційний шлях при дитячих рухових розладах

Лауреатка премії та доповідачка Манджу Куріан (Manju Kurian), MD, PhD, FRCPCH, професорка нейрогенетики, керівниця групи нейрогенетики у відділенні неврології розвитку Інституту здоров’я дитини імені Заїда при Університетському коледжі Лондона (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, Лондон, Велика Британія), почесна лікарка-консультантка, дитяча неврологиня в дитячій лікарні Great Ormond Street Hospital (GOSH, Лондон, Велика Британія), лауреатка престижних премій L’Oreal For Women in Science Award (2017) та Jules Thorn Award (2019–2025), виступила з лекцією на тему «Navigating the translational arc for childhood movement disorders» («Навігація трансляційним шляхом при рухових розладах у дітей: від генів до методів лікування»).

Професорка М. Куріан розпочала свою доповідь із глибокого історичного та емоційного екскурсу в біологічні витоки нейрогенетики, віддавши шану видатній дослідниці Аніті Хардінг. Саме А. Хардінг у 1988 р. здійснила переворот у світовій науці, вперше ідентифікувавши делеції в мітохондріальній ДНК у пацієнтів із міопатіями [1]. Цей крок заклав основу для глобального картування мітохондріальних мутацій. Сучасна дитяча неврологія розвиває цю спадщину, трансформуючи процес виявлення моногенних поломок на створення індивідуалізованих засобів. Головне завдання сучасної школи — подолання «трансляційної дуги» (translational arc): швидке перенесення відкриттів з лабораторного столу (bench) безпосередньо до ліжка хворого пацієнта (bedside).

Медико-соціальний тягар орфанних хвороб залишається колосальним: сьогодні описано близько 6000–8000 рідкісних нозологій, які сумарно уражують понад 350 млн людей у світі. Близько 80% із них генетично зумовлені, а 75% маніфестують у ранньому дитячому віці. Понад 30% цих дітей, на жаль, помирають до досягнення віку 5 років через відсутність патогенетичного лікування для 95% хвороб. Пацієнти змушені проходити виснажливу «діагностичну одіссею» [2]. Дослідження генетичного ландшафту складних гіперкінетичних розладів у дітей, опубліковане Pérez-Dueñas та співавторами (2022) у журналі «Movement Disorders», стало можливим завдяки інтегрованому діагностично-дослідницькому конвеєру (pipeline), створеному в Університетському коледжі Лондона (UCL). Цей підхід поєднує повногеномне секвенування (WGS), комп’ютерні алгоритми предикції та функціональну верифікацію рідкісних мутацій через міжнародні платформи, як-от GeneMatcher [3].

Академічні результати молекулярного моделювання та терапії

Завдяки впровадженню технологій секвенування нового покоління (NGS) команда професорки М. Куріан розшифрувала етіологію великої групи складних гіперкінетичних синдромів, які раніше приховувалися під маскою дитячого церебрального паралічу (ДЦП).

KMT2B-асоційована дистонія (DYT28). Вчені довели, що захворювання розвивається внаслідок гаплонедостатності гена лізинспецифічної метилтрансферази 2B (KMT2B) на 19-й хромосомі. Втрата одного алеля призводить до зниження рівня білка на 50%, що руйнує епігенетичний контроль рухів у базальних гангліях [4]. Довгий час єдиним порятунком була глибока стимуляція головного мозку (GPi-DBS). Проте тривалий катамнез пацієнтів показав, що з роками DBS втрачає ефективність і провокує ускладнення (застигання ходи) через прогресуючу стріатонігральну дегенерацію [5]. Прагнучи створити етіологічне лікування, лабораторія UCL розробила 3D-асемблоїди (комплексні органоїди кори, стріатуму та середнього мозку), на яких успішно протестувала РНК-стратегію (targeted augmentation), що змушує здорову копію гена працювати інтенсивніше, повністю компенсуючи дефіцит білка (рис. 1) [6].

Рисунок 1. Технологія створення регіоналізованих тривимірних асемблоїдів (in vitro mLmC organoids) для моделювання дитячих рухових розладів

Примітки: ctx (cortex) — кора головного мозку; Str (striatum) — стріатум (смугасте тіло); Mb (midbrain) — середній мозок; hCO (human Cortical Organoid) — органоїд кори головного мозку людини; hStrO (human Striatal Organoid) — органоїд стріатуму людини; MO (Midbrain Organoid) — органоїд середнього мозку; mLmC organoids (midbrain-striatum-cortex organoids) — асемблоїди «середній мозок–стріатум–кора» (об’єднана 3D-модель); CTIP2 — специфічний білок-маркер нейронів кори та стріатуму (червоний колір); hsynGFP — зелений флуоресцентний білок під людським синапсиновим промотором, що маркує синапси (зелений колір); DAPI — барвник для візуалізації ядер клітин (синій колір).

Джерело: UCL Great Ormond Street Institute of Child Health / матеріали Пленарного симпозіуму EAN 2026 (доповідь проф. М. Куріан).

Синдром дефіциту транспортера дофаміну (DTDS). Це тяжка, фатальна в дитячому віці патологія, викликана гомозиготними мутаціями з втратою функції в гені SLC6A3 [7]. Хвороба має чітку біохімічну сигнатуру в лікворі — виражене ізольоване підвищення метаболіту гомованілінової кислоти при нормальних рівнях серотонінового метаболіту (співвідношення HVA:5-HIAA), а також тотальну відсутність сигналу при DAT-скануванні [8]. На моделі клітин, похідних від iPSC, команда М. Куріан вперше продемонструвала повне виправлення мутацій за допомогою CRISPR/Cas9-редагування [9]. Ба більше, введення терапевтичного конструкту на основі аденоасоційованого вірусного вектора (AAV2-hSYN1-hDAT) мишачим моделям in vivo забезпечило відновлення нігростріарних шляхів [9], що дозволило розпочати клінічні випробування фази I/II/III безпосередньо на хворих дітях [10].

Дефіцит декарбоксилази ароматичних L-амінокислот (AADC). Мутації гена DDC повністю блокують перетворення L-DOPA на дофамін та 5-HTP на серотонін. Це проявляється з перших місяців життя вегетативними кризами, дистонією та окулогірними кризами [11]. Відповідно до міжнародних консенсусних рекомендацій, розроблених за участю М. Куріан, використання стереотаксичного путамінального введення вірусного вектора AAV2-DDC радикально змінює прогноз захворювання, повертаючи дітям здатність самостійно сидіти та відновлюючи когнітивні функції [11, 12].

Почесна лекція імені Моріца Ромберга: еволюція критеріїв та немоторні маски нейродегенерації

Даніела Берг (Daniela Berg), MD, PhD, професорка неврології, завідувачка кафедри неврології Християн-Альбрехтс-Університету Кіля (Christian-Albrechts-University of Kiel, Кіль, Німеччина), директорка Клініки неврології Університетської клініки Шлезвіг — Гольштейн (University Hospital Schleswig — Holstein, UKSH, Campus Kiel, Кіль, Німеччина), лауреатка престижної премії Dingebauer Prize від Німецького товариства неврології (2014) та нагород від міжнародних фондів дослідження хвороби Паркінсона, президентка Німецького товариства неврології (DGN, 2025–2026), представила лекцію «What research and patients may teach us: Parkinson’s disease — a history and perspective of learning» («Чого нас можуть навчити дослідження та пацієнти: хвороба Паркінсона — історія та перспектива навчання»).

Виступ професорки Д. Берг став маніфестом зміни глобальних поглядів на природу нейродегенеративних захворювань. Протягом століття хворобу Паркінсона (ХП) розглядали крізь призму моторного дефіциту (тремор, ригідність, брадикінезія). Проте завдяки багаторічній роботі міжнародної експертної групи під егідою Міжнародного товариства розладів рухів (MDS Task Force), першим автором якої виступила професорка Д. Берг, відбувся кардинальний перегляд парадигми. Наукова спільнота офіційно визнала існування тривалого преклінічного та продромального періоду (за 10–20 років до маніфестації тремору) [13].

Кульмінацією доповіді стала презентація майбутнього клініко-біологічного діагностичного стандарту — MDS Clinical and Biological Diagnostic Framework for PD (MDS-CBF). Ця модель перетворює ХП на біологічно детерміновану патологію, де пацієнт оцінюється не за ступенем тремтіння рук, а за 4 об’єктивними доменами: біомаркери рідинні (визначення агрегатів альфа-синуклеїну методом ампліфікації CSF aSyn SAA, сироватковий NfL), біомаркери тканинні (біопсія шкіри та слизової оболонки носа), функціональна візуалізація (DATscan, сцинтиграфія міокарда cardiac MIBG) та молекулярна генетика (полігенні індекси ризику).

Академічна валідація транскраніальної сонографії та метаболізму заліза

Особистий науковий шлях професорки Д. Берг розпочався з дослідження потенціалу транскраніальної сонографії (ТКС) під керівництвом її ментора Георга Беккера. Їй вдалося перетворити цей метод на визнаний у всьому світі діагностичний інструмент. Доведено, що специфічний ультразвуковий феномен — гіперехогенність чорної субстанції (SN+) — виявляється у понад 90% пацієнтів із маніфестною формою хвороби Паркінсона [14]. Надійність ознаки верифікована в понад 300 незалежних міжнародних дослідженнях. Унікальне за масштабами дослідження post-mortem (зіставлення прижиттєвого ультразвукового дослідження (УЗД) та автопсії понад 80 зразків мозкової речовини) залізобетонно довело біологічну причину явища: площа білої плями на УЗД прямолінійно корелює з рівнем накопичення заліза у тканині чорної субстанції [15]. Вчені з’ясували, що схильність до надмірного відкладення заліза регулюється генетично — мутаціями та поліморфізмами в генах церулоплазміну (CP), феритину (FTH, FTL) та гемохроматозу (HFE, зокрема алелями C282Y та H63D) [16]. Розуміння цієї ланки патогенезу дозволило вийти на рівень великих терапевтичних випробувань. Професорка Д. Берг виступила співавторкою міжнародного клінічного дослідження хелатора заліза — деферипрону, результати якого опубліковані в «The New England Journal of Medicine» [17]. Обстеження здорової популяції показало, що 8,6% клінічно здорових осіб мають ознаку SN+. При цьому позитронно-емісійна томографія (ПЕТ)-сканування з флуородопою ((¹⁸F)-Dopa) виявило у них приховане зниження пресинаптичного захоплення дофаміну в шкаралупі (лат. putamen) та хвостатому ядрі (лат. nucleus caudatus) [18]. Ця ультразвукова ознака чітко асоційована з продромальними немоторними маркерами: депресією, розладами сну (iRBD) та гіпосмією, що доведено в масштабних лонгітюдних когортних проєктах PRIPS (1847 учасників, за підтримки фонду Майкла Джей Фокса) та TREND (1200 учасників, понад 60 публікацій) [19]. Матриця ТКС дозволяє чітко проводити диференційну діагностику. Якщо для ХП характерна ізольована SN+, то виражені зміни сочевицеподібного ядра (лат. nucleus lentiformis) (LN+++) у поєднанні з дилатацією третього шлуночка мозку достовірно вказують на прогресуючий над’ядерний параліч (PSP-RS) або мультисистемну атрофію (MSA-P).

Нейроурологія та «дисонанс способу життя»

Великий інтерес аудиторії викликав розбір немоторних проявів дегенерації, виконаний на стику неврології та урології. Команда професорки Д. Берг довела, що вегетативна дисфункція тазових органів, зокрема імперативні позиви до сечовипускання (urinary urgency), не є ізольованою периферичною проблемою. Ці розлади статистично й патогенетично пов’язані з вираженістю дефіциту екзекутивних (регуляторних) когнітивних функцій у пацієнтів ще на ранніх етапах, до розвитку розгорнутої деменції [20].

Використовуючи функціональну магнітно-резонансну томографію (фМРТ) зі спеціальною урологічною блоковою парадигмою, дослідники зафіксували чіткий нейробіологічний механізм: у пацієнтів з урологічними порушеннями під час спроби вольового утримання сечі повністю пригнічується BOLD-сигнал у дорсолатеральній префронтальній корі (dlPFC) (рис. 2). Оскільки ця зона є вищим регуляторним процесором головного мозку, її виснаження призводить одночасно до двох наслідків: втрати кіркового гальмування над рефлексами сечового міхура та зниження когнітивної гнучкості й планування.

Рисунок 2. Візуалізація нейробіологічного механізму урологічних порушень при хворобі Паркінсона за даними фМРТ

Примітки: BOLD-сигнал (Blood-Oxygen-Level-Dependent) — сигнал, що залежить від рівня оксигенації (насичення киснем) крові та показує активність зон головного мозку; dlPFC (dorsolateral Prefrontal Cortex) — дорсолатеральна префронтальна кора (вища регуляторна зона головного мозку); PD-UU+ (Parkinson’s Disease with Urinary Urgency) — група пацієнтів із хворобою Паркінсона, які мають імперативні (невідкладні) позиви до сечовипускання; PD-UU- — група пацієнтів із хворобою Паркінсона без урологічних порушень; ICIQ-LUTS (International Consultation on Incontinence Questionnaire — Lower Urinary Tract Symptoms) — міжнародна шкала-опитувальник для оцінки тяжкості симптомів нижніх сечовивідних шляхів; X, Y, Z — тривимірні координати точок головного мозку у просторі (стереотаксична система координат Талайраха або MNI). І, ІІ: Топографія змін активності мозку (координати X, Y, Z) із фокусом на дорсолатеральну префронтальну кору (dlPFC). Графік знизу: негативна кореляція (синя лінія) показує, що чим сильніші урологічні порушення у пацієнта (вища шкала ICIQ-LUTS), тим сильніше пригнічується активність (BOLD-сигнал) у dlPFC під час вольового утримання сечі).

Джерело: матеріали доповіді проф. Д. Берг, Конгрес EAN 2026.

Наприкінці лекції доповідачка представила новий офіційний документ позиції Європейської академії неврології — Position Paper EAN 2026, присвячений концепції «дисонансу способу життя» (Lifestyle Dissonance) при профілактиці нейродегенерації [19]. Документ описує еволюційний конфлікт систем ухвалення рішень: раціональна префронтальна кора орієнтована на довгострокову перспективу (здоровий спосіб життя, спорт), проте в умовах втоми, дефіциту сну та стресу контроль перехоплює давній імпульсивний стріатум (Striatum), який вимагає негайної дофамінової винагороди (швидких калорій, солодощів) [19]. Науково обґрунтовано, що формування нової звички триває в середньому 66 днів [21]. Тому лікарям слід пропонувати пацієнтам не радикальні стресові обмеження, а прості покрокові правила, поступово тренуючи та відновлюючи префронтальний контроль.

Професорка Д. Берг: «Якщо ми зможемо зберегти наше почуття захоплення, залишатися наполегливими перед обличчям складності та уважно слухати, ми зможемо сформувати краще майбутнє. Разом завдяки нашим різноманітним талантам і поглядам ми можемо зробити вагомий внесок у зниження тягаря неврологічних захворювань».

Почесна лекція імені Шарля Едуара Браун — Секара: неінвазивна нейромодуляція як каталізатор синаптичної пластичності

Джон Ротвелл (John Rothwell), MA, PhD, заслужений професор нейрофізіології людини Інституту неврології Queen Square Університетського коледжу Лондона (UCL Queen Square Institute of Neurology, Лондон, Велика Британія); член Академії медичних наук Великої Британії (FMedSci), світовий експерт у галузі неінвазивної стимуляції мозку та контролю рухів, представив лекцію на тему «Long-term changes in behaviour caused by short-term non-invasive neural stimulation» («Довготривалі зміни у функціях, які викликані короткочасним неінвазивним впливом»).

Виступ професора Дж. Ротвелла ознаменував остаточний перехід клінічної нейрофізіології від застарілих фокальних (точкових) уявлень про стимуляцію головного мозку до концепцій системної конектоміки. Сучасні методи неінвазивної нейромодуляції більше не сприймаються як інструменти прямого грубого «нав’язування» сигналу. Вони виступають найважливішими персоналізованими каталізаторами природних механізмів синаптичної пластичності та самовідновлення.

Спікер дав базове академічне визначення: «Neuromodulation: Changes in behaviour caused by neural stimulation» [22]. За характером впливу її чітко розмежовано на дві категорії:

фазна (Phasic). Короткі точкові імпульси у відповідь на конкретну подію (класичні приклади — робота кохлеарних імплантів або подача розряду для купірування епілептичного нападу);
тонічна (Tonic). Безперервна тривала стимуляція (наприклад, глибока стимуляція головного мозку DBS при екстрапірамідних розладах).

З погляду біофізичного впливу на мембрани нейронів, професор Дж. Ротвелл розділив неінвазивні методи на дві групи:

TMS (магнітна стимуляція) та VNS (стимуляція блукаючого нерва). Мають достатню енергію для прямої деполяризації мембран та викликання потенціалів дії в аксонах кори чи периферичних нервів [22]. При ритмічній TMS низькі частоти гальмують, а високі (≥10 Гц) — збуджують тканину [23];
tDCS, tACS, TIS (електричні методи) та TUS (транскраніальний ультразвук). Не здатні викликати потенціал дії самостійно. Вони діють субпорогово, змінюючи загальний рівень збудливості тканин та полегшуючи або ускладнюючи проходження природного синаптичного сигналу (при tDCS анод полегшує збудження, а катод — пригнічує). Методи змінного струму (tACS) та часової (темпоральної) інтерференції (TIS) додатково синхронізують внутрішні ритми головного мозку [22].

Доказові стандарти та Хеббівська пластичність

Найбільш капітальну доказову базу у світовій практиці накопичено для протоколів ритмічної TMS (rTMS) при лікуванні фармакорезистентної депресії (схвалено Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA). Доповідач виділив 4 ключові технологічні прориви в цій галузі: еволюцію часу (перехід від 37,5-хвилинних протоколів до 3-хвилинних переривчастих тета-спалахів iTBS [24]), впровадження індивідуальної фМРТ-навігації на зони dlPFC, верифікацію нейрональних маркерів відповіді та розробку прискорених (акселерованих) курсів лікування (до 10 сеансів на день, що скорочує курс до одного тижня) [22].

Спікер представив офіційну матрицю рівнів доказовості відповідно до актуальних міжнародних рекомендацій IFCN [23]:

визначена ефективність (рівень А). Високочастотна rTMS контралатеральної моторної кори (M1) при нейропатичному болю; низькочастотна rTMS здорової (контралезіональної) кори M1 для відновлення функцій руки після хронічного інсульту;
ймовірна ефективність (рівень В). Низькочастотна rTMS на праву нижню лобову звивину при нефлюєнтній афазії; високочастотна rTMS на ліву dlPFC при депресивних станах на тлі хвороби Паркінсона; протокол iTBS на зону ноги в корі M1 при спастичності у пацієнтів із розсіяним склерозом.

Головний клініко-біологічний постулат Дж. Ротвелла звучить так: «Neuromodulation of circuits not sites» («Нейромодуляція контурів, а не окремих точок») [23]. Довготривалі напівпостійні зміни (semi-permanent changes) після стимуляції підпорядковуються фундаментальним законам Хеббівської пластичності, залежної від часу приходу імпульсів (STDP — Spike-Timing-Dependent Plasticity). Синхронний таймінг спайків пре- та постсинаптичного нейронів лінійно збільшує синаптичну силу, а зворотний таймінг — знижує її. Апарат нічого не лікує «примусово», він лише створює ймовірнісне вікно для синаптичної перебудови, а поточна активність головного мозку пацієнта під час реабілітації визначає фінальний малюнок зв’язків.

При тяжких деструктивних порушеннях (інсульт, деменція), за яких повернення до початкового стану неможливе, TMS дозволяє запустити компенсаторну реорганізацію за 4-етапною схемою (рис. 3) [22].

Рисунок 3. Етапи компенсаторної реорганізації та нейропластичності головного мозку

Схема наочно демонструє 4-етапну динаміку відновлення функцій після локального дефекту: від початкового фокального ушкодження та активації прихованих адаптивних механізмів (нейропластичності) до повної або часткової компенсації функцій шляхом залучення альтернативних нейронних мереж.

Джерело: матеріали Пленарного президентського симпозіуму 12-го Конгресу EAN 2026, лекція проф. Джона Ротвелла.

Майбутнє нейромодуляції пов’язане з розробкою технології цифрових двійників мозку (Digital Twin Brains, DTB) [25]. Вона передбачає створення персоналізованої комп’ютерної моделі пацієнта на основі багатомасштабного цифрового атласу для віртуального тестування взаємодії мереж та точного прогнозування результатів лікування ще до першого фізичного сеансу [25].

Професор Дж. Ротвелл: «Можливо, нейромодуляційні втручання самі по собі не покращують функції. Нейромодуляційні втручання полегшують природні механізми відновлення. Нейромодуляція дозволяє системі відновити себе самостійно».

Почесна лекція імені Камілло Гольджі: молекулярна еволюція та прецизійність у лікуванні гліом

Ріккардо Софф’єтті (Riccardo Soffietti), доктор медичних наук, професор нейроонкології Туринського університету (Турин, Італія), завідувач кафедри та відділення нейроонкології Університетської клінічної лікарні міста Турин (Città della Salute e della Scienza), ексголова Європейської асоціації нейроонкологів (EANO) та член комітету з розробки класифікацій пухлин центральної нервової системи Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), представив лекцію «Progress in gliomas: From histology to molecular biology and from surgery to precision therapies» («Прогрес у лікуванні гліом: від гістології до молекулярної біології та від хірургії до прецизійної терапії»).

Почесна нагородна лекція професора Р. Софф’єтті була присвячена грандіозній історичній еволюції нейроонкології за останні 40 років. Наприкінці XX ст. вибір терапевтичної тактики здійснювався наосліп, базуючись виключно на гістологічній картині пухлини під мікроскопом відповідно до критеріїв ВООЗ 1979 р. Хірургічні втручання мали малорадикальний характер — тотальна макроскопічна резекція пухлини (GTR) через відсутність інтраопераційного моніторингу та навігації вдавалася менш ніж у 25% випадків. Для демонстрації тяжких наслідків тодішніх стандартів агресивного опромінення великих полів головного мозку та неселективної хімієтерапії спікер представив власне архівне патоморфологічне дослідження 1981 р. [26]. На унікальних макропрепаратах головного мозку було зафіксовано виражену деструкцію, розширення шлуночків та масивний радіаційно-індукований некроз здорової білої речовини (лейкоенцефалопатію). Це дослідження свого часу стало вагомим доказом того, що великопольова променева терапія безповоротно руйнувала здоровий мозок, прирікаючи пацієнтів, що вижили, на тяжку деменцію та інвалідизацію.

Бажаючи відійти від сліпих емпіричних шаблонів, наукова група Р. Софф’єтті в Університеті Турина наприкінці 1980-х років здійснила перші у світі спроби математичного прогнозування виживаності пацієнтів з астроцитомами (рис. 4) [27].

Рисунок 4. Порівняння загальної виживаності пацієнтів за гістологічною та молекулярною класифікаціями<

Примітки: GBM (Glioblastoma Multiforme) — гліобластома; LGG (Low-Grade Glioma) — гліома низького ступеня злоякісності; IDH (Isocitrate Dehydrogenase) — ізоцитратдегідрогеназа; IDHwt (IDH wild-type) — ген IDH дикого типу (без мутації); IDHmut (IDH mutation) — мутація гена IDH; 1p/19q codeletion — одночасна делеція короткого плеча хромосоми 1 (1p) та довгого плеча хромосоми 19 (19q); N (Number of Cases/Patients) — кількість пацієнтів (обсяг вибірки); P (p-value) — рівень статистичної значущості.

У дослідженні 1988 р. за допомогою побудови кривих Каплана — Мейєра доведено, що наявність паренхіматозної та стромальної злоякісності (parenchymal and stromal malignancy) стрімко знижує показники виживаності пацієнтів порівняно з пухлинами без ознак анаплазії (p<0,0001) [28].

У праці 1989 р. автори вперше впровадили числову шкалу ризику (numerical score). Аналіз кривих виживаності продемонстрував, що пацієнти з високим індексом ризику (≥2,5) мали вкрай агресивний перебіг захворювання (р<0,01) і потребували негайної та радикальної зміни терапевтичної тактики [29].

Поява хімієтерапії та верифікація біомаркера 1p/19q

До середини 1990-х років первинні пухлини головного мозку вважалися абсолютно резистентними до медикаментозного лікування. Поворотним моментом, що змінив хід медичної історії, стали перші звіти доктора Кейрнкросса 1994 р., які довели, що анапластична олігодендрогліома є високохемочутливою пухлиною (історичний контекст) [30].

Професор Р. Софф’єтті представив унікальні табличні дані клінічної відповіді пацієнтів на поліхімієтерапію за схемою PCV (прокарбазин, ломустин, вінкристин) при рецидивах пухлин (дослідження van den Bent, Soffietti et al., 1998) [31]. У когорті із 52 пацієнтів загальна об’єктивна відповідь перевищила 63% (9 хворих досягли повної регресії пухлини, а 24 — часткової). Медіана загальної виживаності у групі з повною відповіддю становила рекордні 40 міс проти 6 міс у групі прогресування.

У власному клінічному дослідженні професора Р. Софф’єтті (1998 р.) виконано глибоку стратифікацію відповідей пацієнтів на схему PCV залежно від соматичних характеристик [32]. Доведено, що максимальну чутливість до терапії демонструють пацієнти віком до 45 років, особи, які раніше не отримували променевої терапії, та пацієнти з чистою гістологією олігодендрогліоми, де не зафіксовано жодного випадку прогресування під час лікування [32].

Прагнучи знайти біологічну першопричину такої феноменальної хемочутливості, вчені перейшли на молекулярний рівень. На слайдах лекції продемонстровано знакове дослідження J.S. Smith та співавторів (2000 р.), у якому за допомогою методу флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) вперше візуалізовано коделецію в ядрах клітин пухлини. Автори виявили чітку ізольовану втрату локусів короткого плеча 1-ї хромосоми (1p36) та довгого плеча 19-ї хромосоми (19q13.3) із розрахованими коефіцієнтами співвідношення плечей: p/q=0,65 та 0,66 [33].

Подальші фундаментальні роботи Guido Reifenberger (2003) [34] та наукової групи під керівництвом R.B. Jenkins (2006) [35] повністю розкрили точний цитогенетичний механізм цього явища: спільна коделеція 1p/19q є наслідком специфічної збалансованої транслокації між хромосомами — t(1;19) (q10;p10), що призводить до втрати цих плечей під час поділу клітини і слугує надійним біомаркером високої виживаності пацієнтів та їхньої чутливості до алкілюючих агентів.

Баланс між виживаністю та відтермінованою нейротоксичністю

Професор Р. Софф’єтті провів ретельний критичний аналіз історичних засад ад’ювантного лікування гліом низького ступеня злоякісності (LGG). Спікер звернувся до результатів класичного рандомізованого клінічного дослідження EORTC 22845 / MRC BR04, у якому вивчалася доцільність проведення ранньої променевої терапії порівняно зі стратегією динамічного спостереження після хірургічного втручання [36]. За наведеними даними, рання радіотерапія продемонструвала чітку перевагу у збільшенні часу до прогресування захворювання (TTP, Logrank р=0,02). Проте вона не показала жодного статистично значущого впливу на найважливіший показник — загальну виживаність пацієнтів (OS, Logrank р=0,49).

Професор Р. Софф’єтті закликав клініцистів до особливої обережності при призначенні раннього опромінення. Доповідач підкреслив, що в нейроонкологічній спільноті стрімко зростає розуміння ризиків відтермінованого зниження когнітивних функцій у пацієнтів із тривалим анамнезом виживаності. Фундаментальні дослідження наочно продемонстрували розвиток стійких дефіцитів пам’яті та загального когнітивного спаду через 8–10 (і навіть 12) років після перенесеної променевої терапії. Саме тому сучасні міжнародні рекомендації закріпили тактику активного очікування під МРТ-контролем («wait and see» policy) як стандарт для пацієнтів молодого віку після тотальної макроскопічної резекції пухлини [36].

Ера комбінованого лікування та біологічні обмеження

Наступним революційним етапом, що буквально подвоїв тривалість життя хворих, стало випробування RTOG 9802 [37]. У ньому оцінювалася ефективність додавання хімієтерапевтичної схеми PCV до стандартної променевої терапії (RT) у пацієнтів із гліомами низького ступеня злоякісності високого ризику.

Довгострокові результати цього дослідження, опубліковані в «The New England Journal of Medicine», продемонстрували колосальний успіх:

10-річна виживаність без прогресування (PFS) підвищилася з 21% (тільки RT) до 51% (RT+PCV) при р<0,001;
медіана загальної виживаності (Median OS) практично подвоїлася, сягнувши 13,3 року у групі комбінованого лікування проти 7,8 року в групі ізольованої променевої терапії (р=0,003).

Професор Р. Софф’єтті звернув увагу на важливий біологічний нюанс графіків Каплана — Мейєра: протягом перших 3 років спостереження криві виживаності обох груп практично не розходяться. Це зумовлено дуже повільним темпом природного росту гліом низького ступеня злоякісності порівняно із високозлоякісними формами. Натомість при гліобластомах ефект комбінованого лікування помітний значно раніше на таймлайні спостереження. Прагнучи повністю уникнути променевої нейротоксичності, дослідники вивчали можливість застосування монохімієтерапії темозоломідом у 1-й лінії лікування гліоми низького ступеня злоякісності [37]. Професор Р. Софф’єтті порівняв результати досліджень Каліфорнійського університету, що підтверджують необхідність чіткої генетичної селекції пацієнтів (насамперед за статусом мутації гена IDH1/2 та коделеції 1p/19q) для впровадження прецизійної терапії в сучасній нейроонкологічній практиці.

Список використаної літератури

1. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. (1988) Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature, 331(6158): 717–719. DOI: 10.1038/331717a0.
2. Global Genes. (2022). Rare Disease Facts and Statistics: A Global Perspective. Global Genes Foundation Report, 1–10.
3. Budinger D., Barral S., Soo A.K.S. et al. (2021) The role of manganese dysregulation in neurological disease: emerging evidence. Lancet Neurol., 20(11): 956–968. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00238-6.
4. Meyer E., Carss K.J., Raymond F.L. et al. (2017) Foraging the genetic landscape of KMT2B-associated dystonia (DYT28). Nature Genetics, 49(2): 223–237. doi: 10.1038/ng.3740.
5. Cif L., Demailly D., Vasques X. et al. (2022) Freezing of Gait as a Complication of Pallidal Deep Brain Stimulation in DYT-KMT2B Patients with Evidence of Striatonigral Degeneration. Mov. Disord. Clin. Pract., 9: 992–996. doi.org/10.1002/mdc3.13519.
6. Roth C., Kilpinen H., Kurian M.A. et al. (2023) Histone lysine methyltransferase-related neurodevelopmental disorders: current knowledge and saRNA future therapies. Front. Cell Dev. Biol., 11: 1090046. doi: 10.3389/fcell.2023.1090046.
7. Kurian M.A., Zhen J., Cheng S.Y. et al. (2009) Homozygous loss-of-function mutations in the dopamine transporter gene SLC6A3 cause infantile parkinsonism-dystonia. The J. Clin. Investigation, 119(6): 1595–1603. DOI: 10.1172/JCI39060.
8. Ng J., Zhen J., Meyer E. et al. (2014) Dopamine transporter deficiency syndrome: phenotypic spectrum from infancy to adulthood. Brain, 137(Pt 4): 1107–1119. doi: 10.1093/brain/awu022.
9. Ng J., Barral S., de la Fuente Barrigon et al. (2021) Gene therapy restores dopamine transporter expression and ameliorates pathology in iPSC and mouse models of infantile parkinsonism. Sci. Translational Med., 13(594): eaaw1564. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw1564.
10. Kurian M.A. (2026) Navigating the translational arc for childhood movement disorders. EAN Geneva 2026 Congress Presidential Lecture, Slide Materials.
11. Wassenberg T., Molero-Luis M., Jeltsch K. et al. (2017). Consensus guideline for the diagnosis and management of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. Orphanet Journal of Rare Diseases, 12(1): 12. doi: 10.1186/s13023-016-0522-z.
12. Pearson T.S., Gupta N., San Sebastian W. et al. (2021) Gene therapy for aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency by MR-guided direct delivery of AAV2-AADC to midbrain dopaminergic neurons. Nat. Commun., 12(1): 4251. doi: 10.1038/s41467-021-24524-8.
13. Berg D., Postuma R.B., Bloem B. et al. (2014) Time to Redefine PD? Introductory Statement of the MDS Task Force on the Definition of Parkinson’s Disease. Movement Disorders, 29(4): 454–462 doi.org/10.1002/mds.25844.
14. Berg D., Siefker C., Becker G. (2001) Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease and its relation to clinical findings. J. Neurol., 248(8): 684–689. doi: 10.1007/s004150170114. PMID: 11569897.
15. Berg D., Roggendorf W., Schröder U. et al. (2002) Echogenicity of the substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury. Arch. Neurol., 59(6): 999–1005. doi: 10.1001/archneur.59.6.999.
16. Akbas N., Hochstrasser H., Deplazes J. et al. (2006) Screening for mutations of the HFE gene in Parkinson’s disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra. Neurosci. Lett., 407(1): 16–19. doi: 10.1016/j.neulet.2006.07.070.
17. Devos D., Labreuche J., FAIRPARK-II Study Group et al. (2022) Trial of Deferiprone in Parkinson’s Disease. The New Engl. J. Med., 387(22): 2045–2055. DOI: 10.1056/NEJMoa2209254.
18. Berg D., Supprian T., Hofmann E. et al.(1999) Depression in Parkinson’s disease: brainstem midline alteration on transcranial sonography and magnetic resonance imaging. Journal of Neurology, 246(12): 1186–1193. DOI: 10.1007/s004150050541.
19. Berg D., Krause M., Schaeffer E. et al. (2026) Understanding Lifestyle Dissonance: A Neurobiological Narrative to Strengthen Preventive Health Behavior. Eur. J. Neurol., 33(4): e70606. doi: 10.1111/ene.70606.
20. Tkaczynska Z., Becker S., Maetzler W. et al. (2020) Executive Function Is Related to the Urinary Urgency in Non-demented Patients With Parkinson’s Disease. Frontiers in Aging Neuroscience, 12: Article 55 (1–10). DOI: 10.3389/fnagi.2020.00055.
21. Lally P., van Jaarsveld C.H.M., Potts H.W.W. et al. (2010) How are habits formed: Modelling habit formation in the real world. Eur. J. Social Psychol., 40(6): 998–1009. doi.org/10.1002/ejsp.674Digital Object Identifier (DOI).
22. Rothwell J.C. (2026) Long-term changes in behaviour caused by short-term non-invasive neural stimulation. EAN Geneva 2026 Congress Charles Edouard Brown-Séquard Lecture, Slide Materials.
23. Lefaucheur J.P., Aleman A., Baeken C. et al. (2020) Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update (2014–2019) Clin. Neurophysiol., 131(2): 474–528. DOI: 10.1016/j.clinph.2019.11.002.
24. Blumberger D.M., Vila-Rodriguez F., Thorpe K.E. et al. (2018) Effectiveness of intermittent theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with treatment-resistant depression (THREE-D): a randomised non-inferiority trial. The Lancet, 391(10121): 1683–1692. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30295-2.
25. Rothwell J.C. et al. (2025) Multiscale brain atlas integrations and network interaction modeling in Digital Twin Brains (DTB). Manuscript presented at EAN 2026.
26. Schiffer D., Giordana M.T., Soffietti R. (1981) Radio- and chemotherapy of malignant gliomas: Pathological changes in the normal nervous tissue. Acta Neurochirurgica, 53(3-4): 205–216. doi: 10.1007/BF02074793.
27. Cancer Genome Atlas Research Network, Brat D.J., Verhaak R.G., Aldape K.D. et al. (2015) Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N. Engl. J. Med., 372(26): 2481–2498. doi: 10.1056/NEJMoa1402121.
28. Soffietti R., Chio A., Giordana M.T. et al. (1988) Prognostic value of histologic factors in adult cerebral astrocytoma. Cancer, 61(7): 1386–1393.
29. Soffietti R., Chiò A., Giordana M.T. et al. (1989) Prognostic factors in well-differentiated cerebral astrocytomas in the adult. Neurosurgery, 24(5): 686–692. doi: 10.1227/00006123-198905000-00005.
30. Cairncross J.G., Macdonald D.R., Ramsay D.A. (1992) Aggressive oligodendroglioma: a chemosensitive tumor. Neurosurgery, 31(1): 78–82. doi: 10.1227/00006123-199207000-00011.
31. van den Bent M.J., Kros J.M., Heimans J.J. et al. (1998) Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neuro-oncology Group. Neurology, 51(4): 1140–1145. doi: 10.1212/wnl.51.4.1140.
32. Soffietti R., Rudà R., Bradac G.B. et al. (1998) PCV chemotherapy for recurrent oligodendrogliomas and oligoastrocytomas. Neurosurgery, 43(5): 1066–1073. doi: 10.1097/00006123-199811000-00035.
33. Smith J.S., Perry A., Borell T.J. et al. (2000) Alterations of chromosome arms 1p and 19q as predictors of survival in oligodendrogliomas. J. Clin. Oncol., 18(3): 636–645. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.3.636.
34. Reifenberger G., Louis D.N. (2003) Oligodendroglioma: toward molecular definitions in diagnostic neuro-oncology. J. Neuropathol. Experimental Neurol., 62(2): 111–126. doi.org/10.1093/jnen/62.2.111.
35. Jenkins R.B., Blair H., Ballman K.V. et al. (2006) A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma. Cancer Res., 66(20): 9852–9861. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1796.
36. van den Bent M.J., Afra D., EORTC Radiotherapy and Brain Tumor Groups et al. (2005) Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade glioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. The Lancet, 366(9490): 985–990. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67070-5.
37. Buckner J.C., Shaw E.G., Pugh S.L. et al. (2016) Radiation plus procarbazine, lomustine, and vincristine in low-grade glioma. The New Engl. J. Med., 374(14): 1344–1355. DOI: 10.1056/NEJMoa1500925.

Підготувала Л.І. Гавриш