Нейроонкологія тривалий час залишалася однією з найбільш консервативних та драматичних галузей клінічної медицини, де кожен крок уперед вимірювався місяцями, а не роками життя пацієнтів. Проте сучасний розвиток нейронаук наочно демонструє: ера виключно «анатомічного» сприйняття пухлини як об’ємного утворення відходить у минуле. Сучасний онконевролог має дивитися на пухлину крізь призму її молекулярного ландшафту, ліквородинамічних патернів та агресивного метаболічного мікрооточення.
Цими принципами була просочена робота профільної секції «Нейроонкологія» на 12-му Конгресі Європейської академії неврології (European Academy of Neurology — EAN), Женева, Швейцарія. Засідання, яке очолили визнані лідери європейської нейроонкологічної спільноти — професор Ріккардо Соффієтті (Riccardo Soffietti), Університет Турина, та докторка Анна Луїза Ді Стефано (Anna Luisa Di Stefano), лікарня Ліворно, Італія, — стало ареною для презентації фундаментальних досліджень, що змінюють усталені клінічні догми. Справжнім викликом для практикуючих лікарів є інтерпретація та інтеграція цих передових молекулярно-візуалізаційних стратегій у щоденну медичну практику.
Лептоменінгеальні метастази при первинних пухлинах головного мозку: руйнування прогностичних кліше
Доповідач — лікар-невролог, дослідник відділення нейроонкології Департаменту неврології імені Ріти Леві-Монтальчіні Університету Турина доктор Едоардо Пронелло (Edoardo Pronello).
Анатомічна пастка та метаболічна реальність
Лептоменінгеальний канцероматоз (ЛМ) — дисемінація пухлинних клітин у лікворні шляхи та м’які мозкові оболонки — у свідомості більшості клініцистів асоціюється з фінальною стадією системних солідних пухлин (раку легені, молочної залози чи меланоми) [1]. Натомість лікворне поширення первинних пухлин головного мозку (високозлоякісних гліом, медулобластом, епендимом) тривалий час залишалося в тіні наукового інтересу, сприймаючись як казуїстична рідкість. У рутинній практиці ЛМ часто стає діагностичною пасткою: мультифокальну неврологічну симптоматику (одночасний корінцевий біль, краніальні нейропатії та ознаки гідроцефалії) лікарі помилково трактують як прояви інсульту, інфекційного менінгіту або прогресування основного вогнища [2, 3].
Доктор Е. Пронелло представив результати унікального ретроспективного моноцентрового дослідження, яке охопило значний 32-річний часовий проміжок (1994–2026 рр.) та включило 126 пацієнтів із верифікованими ЛМ на тлі первинних новоутворень центральної нервової системи (ЦНС). Це одна з найбільших світових когорт, покликана усунути дефіцит даних про реальний перебіг цієї патології. Медіана віку пацієнтів на момент встановлення діагнозу становила 41,1 року (міжквартильний розмах (IQR): 30,1–55,4 року) за 3-разового превалювання чоловіків (75% / 94 особи), що підкреслює соціальну значущість проблеми — ураження осіб молодого працездатного віку [2].
В українській клінічній практиці статистика таких хворих є практично невидимою через відсутність спеціалізованих національних онконеврологічних реєстрів та обмежений доступ до молекулярного верифікування пухлин у регіонах. Пацієнти з первинними гліомами часто помирають від дифузного лікворного поширення, яке посмертно розцінюється як «набряк головного мозку».
Гістологічна палітра та молекулярний портрет дисемінації
Дослідження продемонструвало, що здатність пухлини проривати епендимарний бар’єр та мігрувати лікворними шляхами жорстко детермінована її гістологічною та молекулярно-генетичною природою. Накопичений клінічний досвід свідчить про чітку гетерогенність первинного пухлинного субстрату, де за частотою розвитку лептоменінгеальної дисемінації лідерами залишаються високоагресивні гліобластоми, а також ембріональні пухлини задньої черепної ямки (рис. 1) [2].
Генетичний аудит когорти продемонстрував чітку відповідність критеріям класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2021 р. [4]. У структурі дифузних гліом (n=72) метилювання промотора гена MGMT (маркер чутливості до темозоломіду) виявлено у 21 із 52 хворих на гліобластому (GBM) IDH-дикого типу. Усі астроцитоми мали класичну комбінацію мутації гена IDH1 R132H та втрати експресії ATRX, а олігодендрогліоми — мутацію IDH1 та коделецію хромосомних плечей 1p/19q. У підгрупі медулобластом (n=18) у 27,8% випадків (5 пацієнтів) підтверджено активацію проліферативного сигнального шляху SHH (Sonic Hedgehog).
Аналіз радикальності первинних хірургічних втручань на етапі маніфестації основного захворювання показав, що ⅔ пацієнтів (67%) свого часу перенесли лише субтотальне видалення вихідного пухлинного вузла, і лише 33% — тотальне макроскопічне видалення (GTR). В ад’ювантному післяопераційному режимі первинну променеву терапію (RT) отримали 55% хворих, а хімієтерапію — 45% [2]. Наявність резидуальної пухлинної тканини після субтотальних операцій, що є частою проблемою і в Україні через брак інтраопераційного контролю за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) чи нейронавігації у багатьох лікарнях, виступає постійним джерелом пухлинних емболів у лікворну систему та головним фактором ризику подальшої генералізації процесу.
Хронологічні траєкторії та діагностичні парадокси
Загальна медіана часу від моменту встановлення первинного діагнозу до маніфестації ЛМ становила 13,9 місяця (95% довірчий інтервал (ДІ) 8,6–25,3), причому у 61,1% випадків лікворна дисемінація відбувалася синхронно з локальним рецидивом пухлини в її ложі. Часові патерни розвитку ускладнення виявилися жорстко нозологічно специфічними (p<0,001): найкоротший інтервал від дебюту захворювання до розвитку ЛМ зафіксовано у підгрупі мультиформної гліобластоми із медіаною лише 8,6 міс [2].
Головний діагностичний парадокс дослідження доктора Пронелло полягає в оцінці міжнародних критеріїв European Association of Neuro-Oncology (EANO)-European Society for Medical Oncology (ESMO) (2023) [1]. Ця класифікація розділяє пацієнтів на клас I (позитивна цитологія ліквору) та клас II (негативна цитологія, коли діагноз базується лише на основі клініко-радіологічних даних). В аналізованій когорті (n=126) встановлення діагнозу базувалося суто на клініко-радіологічних ознаках при негативній цитології ліквору (клас II) у переважної більшості хворих — 80,1% (101 пацієнт), тоді як клас I становив лише 19,9% (25 пацієнтів).
При верифікованому за даними МРТ ураженні оболонок цитологічний аналіз ліквору у 84,6% хворих на гліобластоми (44 із 52 пацієнтів) та у 61,1% хворих на медулобластоми (11 із 18 пацієнтів) залишався суворо негативним. Натомість при епендимомах виявлено феномен безсимптомного перебігу, коли у 20% пацієнтів лептоменінгеальні метастази ставали випадковою знахідкою під час планового нейровізуалізаційного контролю.
У структурі первинних онкологічних джерел лептоменінгеального канцероматозу в досліджуваній когорті (n=126) превалювали гліобластоми (41,3%), медулобластоми (14,3%) та епендимоми (15,9%). Аналіз терапевтичних стратегій, призначених уже безпосередньо для лікування виниклих лептоменінгеальних метастазів, показав, що більшості хворих проводили системне цитостатичне лікування, тоді як значна частина пацієнтів через термінальну тяжкість стану підлягала виключно симптоматичній корекції (рис. 2) [2].
Для української медичної спільноти це серйозний ментальний зсув. У вітчизняних стаціонарах досі панує переконання: якщо в лікворі не виявлено атипових клітин, діагноз лептоменінгеального метастазування вважається неправомірним. Дослідження доказово руйнує це стереотипне уявлення — «чистий» ліквор не виключає ЛМ.
Прогностичний вирок та обмеженість класифікаційних шкал
Багатофакторний регресійний аналіз Кокса показав, що незалежними чинниками, які достовірно прискорюють розвиток ЛМ, є тип пухлини (епендимома проти GBM, p<0,001) та факт проведення променевої терапії (відношення ризиків (HR)=1,857; p=0,012). Останній показник відображає негативну селекцію: на опромінення спочатку направляли пацієнтів із дифузними, інфільтративними формами, схильними до метастазування. При цьому залучення шлуночків головного мозку не чинило незалежного впливу (p=0,893), що спростовує хірургічне кліше, ніби лише близькість пухлини до шлуночка провокує лікворний відсів [2].
Показники загального виживання (Overall Survival — OS) після маніфестації ЛМ виявилися драматичними — загальна медіана становила лише 4,8–5,5 міс. Проте стратифікація за гістологією виявила колосальну полярність (p<0,001):
- гліобластома та астроцитома: ультракороткий прогноз — медіана OS становить 2,7 та 2,9 міс відповідно;
- медулобластома: демонструє високу чутливість до терапії порятунку — медіана OS досягає 21,2 міс;
- епендимома: медіани виживання не досягнуто (n.r.), що підтверджує індолентний перебіг.
Головне наукове відкриття доповіді полягає в тому, що порівняння загального виживання пацієнтів класу I (позитивна цитологія, медіана 9,0 міс) та класу II (негативна цитологія, медіана 4,7 міс) не виявило статистично достовірної різниці (p=0,164). Після стратифікації за гістологічним типом всередині кожної підгрупи (зокрема при GBM, де 84,6% належали до класу II) показники виживання виявилися абсолютно ідентичними (усі p≥0,33) (рис. 3) [2].
Це є переконливим доказом того, що поширена міжнародна класифікація EANO-ESMO (2023), розроблена для метастазів системного солідного раку, абсолютно неспроможна прогнозувати виживання при ЛМ із первинних пухлин головного мозку (HR 0,98, p=0,964). Домінантними прогностичними детермінантами є виключно гістологічний тип пухлини, індекс стану за шкалою Карновського (KPS) на момент маніфестації ЛМ, супутнє локальне прогресування та брак системного лікування.
Пухлиноасоційована епілепсія при IDH-мутантних гліомах: від симптоматичного купірування до таргетного метаболічного контролю
Доповідач: —лікар-невролог, нейроонколог Департаменту неврології та нейроонкології Університету Турина доктор Франческо Бруно (Francesco Bruno).
Молекулярний каскад епілептогенезу: коли пухлина говорить мовою судом
Якщо лептоменінгеальні метастази гліобластом є фінальним акордом хвороби, то епілептичні напади при дифузних гліомах низького ступеня злоякісності (ГНСЗ) — це її перша, гучна та виснажлива увертюра. Пухлиноасоційована епілепсія (ПАЕ) розвивається у 80–90% пацієнтів із гліомами з мутацією в генах IDH1/2. Доктор Ф. Бруно деталізував молекулярну архітектуру цього процесу [5, 6]. Патологічна функція мутантного ферменту IDH1/2 призводить до масивного синтезу та накопичення онкометаболіту D-2-гідроксиглутарату (D-2HG). За своєю просторовою конфігурацією D-2HG є структурним аналогом глутамату — головного збуджувального нейромедіатора головного мозку. Секретуючись пухлинними клітинами у міжклітинне середовище, онкометаболіт безпосередньо активує NMDA-рецептори на мембранах навколишніх здорових нейронів кори, викликаючи масивний притік кальцію, стійку нейротоксичність та синхронні високовольтні епілептиформні розряди. Експериментально доведено, що під впливом пухлинної глії та патологічних концентрацій D-2HG частота спалахів нейронів (firing rate) та тривалість епілептиформних розрядів достовірно зростають (p<0,001) [7, 8].
У вітчизняній неврологічній практиці лікування ПАЕ традиційно є суворо симптоматичним: пацієнтам роками призначають високі дози антиконвульсантів (леветирацетаму, вальпроатів, лакосаміду) [9]. Проте така стратегія часто розбивається об стіну фармакорезистентності, адже стандартні протиепілептичні препарати (ПЕП) не здатні зупинити метаболічний пресинг D-2HG [8]. Натомість сучасна концепція вимагає зміни парадигми: лікування епілептичного нападу має відбуватися через безпосереднє пригнічення життєдіяльності самої пухлини [7, 10].
Патогенетичний контроль судом безпосередньо корелює з онкологічним прогнозом захворювання. За даними клінічних кривих Каплана — Маєра, досягнення повної свободи від нападів після хірургічного втручання та ад’ювантної терапії асоціюється зі статистично значущим подовженням медіани виживання без прогресування пухлини (PFS) до 65 міс проти 48 міс у пацієнтів із персистуючим судомним синдромом (p=0,037). Таким чином, стійке припинення судом виступає надійним клінічним сурогатним маркером інактивації онкопроцесу [11].
Доказовий тріумф ворасиденібу: результати досліджень INDIGO та ASCO 2026
Головним проривом у розв’язанні цієї проблеми стало впровадження першого у своєму класі перорального, що проникає через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), селективного інгібітора мутантних ферментів IDH1 та IDH2 — ворасиденібу (Vorasidenib). Доповідач представив результати пошукового аналізу міжнародного рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження 3-ї фази INDIGO. У загальній популяції ворасиденіб продемонстрував блискучий результат, знизивши частоту епілептичних нападів на людино-рік з 51,2 (у групі плацебо) до 18,2, що еквівалентно зниженню ризику судом на 64% (Rate ratio 0,36; p=0,026). Драматичний успіх зафіксовано у підгрупі олігодендрогліоми (n=172): частота нападів знизилася з 71,1 до 9,9, продемонструвавши зниження інтенсивності судомного синдрому на 86% (Rate ratio 0,14; p=0,0005). У підгрупі астроцитом у цьому зрізі даних різниця не досягла статистичної значущості (p=0,83) (рис. 4) [12].
Новітні дані, оприлюднені на щорічній зустрічі Американського товариства клінічної онкології (American Society of Clinical Oncology — ASCO Annual Meeting 2026), які базувалися на жорсткому математичному методі порівняльних пар (56 пацієнтів на ворасиденібі проти 56 на плацебо), підтвердили: з поправкою на вихідний розмір пухлини ворасиденіб знижує частоту нападів на 80% порівняно з плацебо (13,2 проти 64,9 нападу на людино-рік; p=0,0008), кардинально покращує якість життя пацієнтів та нівелює потребу у токсичних дозах супутніх антиконвульсантів [13].
В Україні ворасиденіб наразі залишається малодоступним інноваційним препаратом через тривалі процедури реєстрації та високу вартість, що змушує вітчизняних неврологів продовжувати екзистенційну та малоефективну боротьбу з ПАЕ виключно симптоматичними засобами.
Італійський досвід реальної практики: когорта VORA-MAP-01-ITA
Доктор Ф. Бруно презентував результати італійського проспективного мультицентрового дослідження реальної клінічної практики, проведеного великим мультидисциплінарним консорціумом Університетів Турина та Мілана в межах Програми розширеного доступу ворасиденібу за протоколом VORA-MAP-01-ITA [14]. До цільової групи аналізу протисудомного ефекту увійшло 12 пацієнтів із гліомами Grade 2 із підтвердженими мутаціями гена IDH1/2, які мали активні персистуючі напади (≥1 на місяць) безпосередньо на момент старту терапії, попри прийом сучасних антиконвульсантів (леветирацетаму чи лакосаміду в моно- чи дуотерапії), що свідчило про вихідну фармакорезистентність.
Медіана частоти нападів становила 4 на місяць (максимум — 28), медіана вихідного об’єму пухлини за МРТ — 14,65 см³ (максимум — 160 см³), а вихідна медіана онкометаболіту D-2HG у плазмі крові становила 39,66 нг/мл/ ~45,0 мкмоль/л. У структурі переважали астроцитоми Grade 2 (58%, з яких 33% мали фокальні зони анаплазії Grade 3) та олігодендрогліоми Grade 2 (42%).
Дизайн моніторингу передбачав унікальний комплексний аудит кожні 3 цикли: рутинна та 3D МРТ-волюметрія, метаболічна позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) з міченою фтородопою ((¹⁸F)-DOPA), лабораторне вимірювання рівня D-2HG у плазмі крові (методом рідинної біопсії) та щоденний цифровий облік судом через мобільний додаток.
Тріада результатів: клінічні, радіологічні та лабораторні паралелі
Оцінка результатів лікування продемонструвала узгоджену динаміку лабораторних біомаркерів, клінічного статусу та радіологічних показників.
Лабораторний моніторинг (рідинна біопсія). Вихідний рівень D-2HG у плазмі крові, медіана якого становила близько 45,0 мкмоль/л, уже на 3-му циклі лікування (C3) знизився до <18,0 мкмоль/л (p<0,002). Найнижчого рівня показник досяг на 6-му циклі (C6) — близько 14,0 мкмоль/л (p<0,008), що узгоджується зі стійким пригніченням пухлинного метаболізму.
Клінічний ефект (контроль судомних нападів). У 100% пацієнтів зафіксовано первинну відповідь на лікування, визначену як зниження частоти нападів ≥50%. Медіана часу до досягнення контролю нападів становила 28 днів (IQR: 28–84 дні). Медіана тривалості ефекту на момент цензурування становила 14 міс. За результатами довгострокового аналізу траєкторій відповіді когорту було розподілено на дві групи: стійкі респондери (durable responders) — 75% (9 пацієнтів), у яких сформувався стабільний контроль нападів із досягненням 0 нападів, та нестійкі респондери (non-durable responders) — 25% (3 пацієнти), у яких після первинного клінічного покращення стану протягом C1–C2 виник рецидив нападів із подальшим різким підвищенням їх частоти — до 28 нападів на місяць після 6-го місяця лікування (рис. 5) [14].
Радіологічний контроль (3D RANO та ПЕТ). Об’ємна оцінка за критеріями 3D RANO продемонструвала вищу чутливість порівняно з рутинними лінійними 2D-вимірюваннями. На 3-му циклі лікування у всіх пацієнтів реєстрували стабілізацію захворювання (SD). Водночас на 12-му циклі часткову відповідь (PR) виявлено у 3 із 9 пацієнтів. Медіана часу до досягнення найкращої радіологічної відповіді становила 6 міс, а в окремих пацієнтів зменшення об’єму пухлини досягало 60–75% (рис. 6) [14].
Важливим внеском ядерної медицини став аналіз матриці контингентності відповідей за даними (¹⁸F)-DOPA ПЕТ (рис. 7) [14]. Точний критерій Фішера не продемонстрував статистично значущої асоціації між метаболічною та клінічною відповіддю (p=0,17). У 4 пацієнтів відзначали повний метаболічно-клінічний збіг: позитивна метаболічна відповідь за даними ПЕТ асоціювалася зі 100% свободою від судомних нападів. Ще у 3 пацієнтів зафіксована відсутність відповіді за обома критеріями. Водночас жоден пацієнт із позитивною метаболічною відповіддю за даними (¹⁸F)-DOPA ПЕТ не залишався у групі з активними судомними нападами.
Порівняльний аналіз потенційних предикторів між групами durable responders та non-durable responders показав, що вихідний об’єм пухлини та наявність ділянок анаплазії Grade 3 не чинили статистично значущого прогностичного впливу (p>0,05). Натомість статистично значущими виявилися два чинники (p=0,045): гістологічний тип і молекулярний статус пухлини.
У групі пацієнтів зі стійким контролем судом протягом більш ніж 1 року переважали астроцитоми — 7 пацієнтів проти 2 з олігодендрогліомами. Натомість до групи з нестійким ефектом увійшли виключно пацієнти з олігодендрогліомами. За молекулярним профілем 100% стійких респондентів мали канонічну мутацію гена IDH1 R132H, тоді як у групі з рецидивом судом переважали рідкісні неканонічні мутації гена IDH.
Фінальні висновки доповіді доктора Бруно підкреслюють потенційно важливу послідовність змін під час лікування: зниження частоти судомних нападів і метаболічна відповідь за даними (¹⁸F)-DOPA ПЕТ можуть випереджати радіологічну відповідь пухлини за даними МРТ. Таким чином, стійкий контроль судомних нападів може розглядатися як ранній клінічний маркер подальшого зменшення об’єму пухлини, хоча для підтвердження його прогностичної цінності необхідні дослідження на більших когортах.
Висновок
Результати конгресу EAN 2026 вимагають від практикуючих лікарів зміни діагностичної та терапевтичної парадигми в нейроонкології: по-перше, негативна цитологія ліквору («чиста» спинномозкова рідина) не виключає наявності лептоменінгеальних метастазів, оскільки при верифікованому на МРТ ураженні оболонок атипові клітини відсутні у 84,6% хворих на гліобластоми та 61,1% — на медулобластоми, що робить нейровізуалізацію детермінантним методом діагностики; по-друге, лікування пухлиноасоційованої епілепсії при IDH-мутантних гліомах має базуватися не на токсичному нарощуванні антиконвульсантів, а на таргетному пригніченні онкометаболіту D-2HG ворасиденібом, який знижує частоту нападів на 64–86% (дослідження INDIGO); по-третє, стійке купірування судом та падіння рівня плазмового D-2HG є надійними випереджальними маркерами успішності лікування, які з’являються раніше за анатомічне зменшення пухлини на МРТ.
Список використаної літератури
|
Підготувала Л.І. Гавриш
