Еволюція парадигми лікування гліом: від гістологічної морфології до молекулярної прецизійності та контролю якості життя | Український Медичний Часопис

Сучасна нейроонкологія переживає епоху глобальної трансформації. Тривалий час вибір терапевтичної тактики при гліомах базувався виключно на гістологічній картині пухлини під мікроскопом. Проте сьогодні на зміну традиційному підходу прийшла прецизійна (точна) медицина, заснована на глибинному молекулярно-генетичному профілюванні.

У своїй програмній доповіді «Прогрес у лікуванні гліом: від гістології до молекулярної біології та від хірургії до прецизійної терапії» (Progress in gliomas: From histology to molecular biology and from surgery to precision therapies) провідний світовий експерт, професор нейроонкології Туринського університету Ріккардо Софф’єтті (Riccardo Soffietti), Турин, Італія, представив ретроспективу ключових клінічних досліджень, проаналізував новітні генетичні маркери та детально зупинився на критично важливих аспектах якості життя пацієнтів, зокрема на контролі симптоматичної епілепсії (рис. 1). Спеціальна сесія проходила за президії провідних європейських неврологів — професора Кайлаша П. Бгатії (Kailash P. Bhatia), професора Пола А.Й.М. Буна (Paul A.J.M. Boon) та професорки Єлени Моро (Elena Moro).

Рисунок 1. Професор Ріккардо Софф’єтті (Riccardo Soffietti), доктор медичних наук, професор нейроонкології Туринського університету (Турин, Італія), завідувач кафедри та відділення нейроонкології Університетської клінічної лікарні міста Турин (Città della Salute e della Scienza), ексголова Європейської асоціації нейроонкологів (EANO) та член комітету з розробки класифікацій пухлин центральної нервової системи (ЦНС) Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ)

Баланс між виживаністю та нейротоксичністю

Професор Ріккардо Софф’єтті розпочав виступ із аналізу історичних засад ад’ювантного лікування гліом низького ступеня злоякісності (ГНСЗ). Спікер звернувся до результатів класичного рандомізованого клінічного дослідження EORTC 22845 / MRC BR04, у якому вивчалася доцільність проведення ранньої променевої терапії (ПТ) порівняно зі стратегією динамічного спостереження після хірургічного втручання [1].

За наведеними даними, рання радіотерапія продемонструвала чітку перевагу у збільшенні часу до прогресування захворювання (ЧДП, Logrank p=0,02). Проте вона не чинила жодного статистично значущого впливу на показник загальної виживаності (ЗВ, Logrank p=0,49).

Професор Р. Софф’єтті закликав клініцистів до особливої обережності при призначенні раннього опромінення. Доповідач підкреслив, що в нейроонкологічній спільноті стрімко зростає розуміння ризиків відтермінованого зниження когнітивних функцій у пацієнтів із тривалим анамнезом виживаності. Фундаментальне дослідження голландської групи (Dutch group) наочно продемонструвало розвиток стійких дефіцитів пам’яті та когнітивного зниження через 8–10 (і навіть 12) років після перенесеної променевої терапії. Саме тому сучасні міжнародні рекомендації закріпили тактику активного очікування під контролем магнітно-резонансної томографії (МРТ) («wait and see» policy) як стандарт для пацієнтів після тотальної макроскопічної резекції пухлини [1].

Ера комбінованого лікування та біологічні обмеження монохімієтерапії

Наступним революційним етапом, що подвоїв тривалість життя хворих, стало дослідження RTOG 9802. У ньому оцінювали ефективність додавання хімієтерапевтичної схеми PCV (прокарбазин, ломустин / CCNU та вінкристин) до стандартної ПТ у пацієнтів із гліомами низького ступеня злоякісності високого ризику [2]. Генетичний аналіз цієї когорти згодом детально розширив розуміння молекулярної відповіді [3].

Довгострокові результати цього дослідження, опубліковані в журналі «The New England Journal of Medicine» (NEJM), продемонстрували колосальний успіх [2]:

10-річна виживаність без прогресування (ВБП) зросла з 21% (тільки ПТ) до 51% (ПТ + PCV), при p<0,001;
медіана загальної виживаності (Median OS) практично подвоїлася, сягнувши 13,3 року у групі комбінованого лікування проти 7,8 року в групі ізольованої променевої терапії (p=0,003).

Професор Р. Софф’єтті звернув увагу на важливий біологічний нюанс графіків Каплана — Мейєра: протягом перших 3 років спостереження криві виживаності практично не розходяться. Це зумовлено повільним темпом природного росту гліом низького ступеня злоякісності порівняно із високозлоякісними формами. Натомість при гліобластомах, як показало класичне дослідження зі схеми Stupp, ефект агресивного комбінованого лікування з темозоломідом (TMZ) помітний значно раніше [4].

Прагнучи уникнути променевої нейротоксичності, дослідники вивчали можливість застосування монохімієтерапії TMZ у 1-й лінії лікування ГНСЗ. Професор Р. Софф’єтті порівняв результати досліджень Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (UCSF) [5] та італійської групи (AINO) [6]. Попри те що монотерапія TMZ дозволила відтермінувати променеву терапію у понад 50% пацієнтів на строк від 5,8 до 8,2 року, за онкологічною ефективністю вона значно поступилася комбінованому стандарту ПТ + PCV (медіана ВБП: 4,2 та 3,4 року проти 10,4 року відповідно).

Окрім нижчої клінічної ефективності, тривале застосування TMZ зумовлює серйозні генетичні ризики. Згідно з публікацією в журналі «Neuro-Oncology», у пацієнтів з IDH-мутантними гліомами низького ступеня злоякісності тривала монохімієтерапія TMZ здатна виступити тригером індукованої гіпермутації (Temozolomide-induced hypermutation) [7]. Під час неминучої злоякісної трансформації пухлини цей генетичний хаос провокує виникнення агресивних віддалених рецидивів та достовірно погіршує ЗВ.

Епілепсія як ключова кінцева точка

Епілептичні напади є найбільш поширеним і деструктивним симптомом у пацієнтів із гліомами. Професор Р. Софф’єтті наголосив, що сьогодні оцінка судомних нападів як кінцевих точок (seizure endpoints) є обов’язковою вимогою при проєктуванні будь-яких нейроонкологічних клінічних досліджень.

Доповідач представив комплексний аналіз ефективності різних етапів лікування щодо досягнення повної свободи від нападів (seizure freedom):

1. Хірургічний етап. Згідно з даними настанови Handbook of Clinical Neurology [8], радикальне видалення пухлини (gross total resection) дозволяє досягти припинення судом у 70–90% пацієнтів із гліонейрональними пухлинами та у 65–80% пацієнтів із ГНСЗ. Раннє проведення операції є ключовим прогностичним фактором успіху.

2. Променева терапія. За даними ретроспективного дослідження R. Rudà та співавторів (Neuro-Oncology, 2013), ПТ демонструє потужний супутній антиконвульсивний ефект. Зниження частоти судом на ≥50% фіксується у 76% пацієнтів через 12 міс після лікування, причому 32% пацієнтів повністю позбуваються нападів (Engel Class I) [9].

3. Хімієтерапевтичний ефект. Великий хронологічний огляд R. Rudà та співавторів (Neuro-Oncology, 2012) підтвердив наявність вираженого протиепілептичного потенціалу як у схеми PCV (відповідь у межах 46–53% у великих когортах), так і у стандартного TMZ (стабільне покращення у 44–59% хворих) [10].

Абсолютним клінічним підтвердженням важливості контролю судом стала новітня робота, опублікована в журналі «Neurology» соратницею професора, докторкою Робертою Руда (Roberta Rudà) за співавторства самого професора Р. Софф’єтті [11]. Дослідження показало, що досягнення повної свободи від нападів протягом перших 6 міс ад’ювантної терапії є незалежним позитивним прогностичним фактором. Пацієнти зі стійкою ремісією епілепсії продемонстрували статистично значуще довшу виживаність без прогресування пухлини (ВБП, p=0,034). Успішний контроль судом є прямим біологічним відображенням чутливості пухлини до лікування.

Нова класифікація ВООЗ та молекулярний грейдинг

Центральну частину доповіді професор Р. Софф’єтті присвятив молекулярній ері, початок якій поклала історична праця Хай Яна (Hai Yan) та співавторів, опублікована в NEJM у 2009 р. [12]. Дослідники виявили, що понад 70% гліом II–III ступеня та вторинних гліобластом мають мутації в генах ізоцитратдегідрогенази 1 та 2 (IDH1/2). Пацієнти з мутантним статусом гена мають принципово кращий прогноз виживаності порівняно з пацієнтами з так званим диким типом гена (IDH-wildtype).

Подальша робота D.J. Brat та співавторів (NEJM, 2015) на основі проєкту The Cancer Genome Atlas (TCGA) остаточно довела, що молекулярний підтип пухлини має абсолютний пріоритет над класичною гістологією (рис. 2) [13]. Наприклад, ГНСЗ з диким типом IDH за своєю агресивною поведінкою та кривими виживаності практично ідентичні первинним гліобластомам.

Рисунок 2. Порівняння загальної виживаності пацієнтів за гістологічною та молекулярною класифікаціями

Примітки: ГБМ — гліобластома; IDH (Isocitrate Dehydrogenase) — ізоцитратдегідрогеназа; IDHwt (IDH wild-type) — ген IDH дикого типу (без мутації); IDHmut (IDH mutation) — мутація гена IDH; 1p/19q codeletion — одночасна делеція короткого плеча хромосоми 1 (1p) та довгого плеча хромосоми 19 (19q); N (Number of Cases/Patients) — кількість пацієнтів (обсяг вибірки); p (p-value) — рівень статистичної значущості.

Криві Каплана — Мейєра демонструють кардинальну зміну прогностичної точності. На панелі А пухлини розділено за класичними гістологічними класами та ступенями (астроцитоми, олігоастроцитоми, олігодендрогліоми II/III ступеня та гліобластоми). На панелі В ті самі пацієнти перегруповані виключно за молекулярним статусом (наявність мутації гена IDH та кодвелеції 1p/19q). Молекулярна стратифікація забезпечує чітке та статистично значуще розходження кривих (р<0,001), виявляючи, що ГНСЗ з диким типом IDH (LGG wild-type IDH, червона лінія на панелі В) мають такий самий несприятливий перебіг, як і первинні гліобластоми (адаптовано з Brat et al., N. Engl. J. Med., 2015)

Ці відкриття зумовили стрімку еволюцію офіційних класифікацій пухлин ЦНС ВООЗ, у розробці яких професор Р. Софф’єтті брав безпосередню участь як співавтор глобального консенсусного резюме в журналі «Neuro-Oncology» [14]. За допомогою метафори швидкісного потяга спікер продемонстрував масштаб змін: якщо у 2007 р. гістологічний підхід виділяв лише 11 видів гліальних пухлин, то інтегрована класифікація WHO 2021 (5-те видання) розрізняє вже 37 нозологічних одиниць.

Головними нововведеннями класифікації ВООЗ 2021 р. стали наступні:

1. Концептуальний поділ за віком. Дифузні гліоми розділені на пухлини дорослого (Adult-type) та дитячого типу (Pediatric-type).

2. Спрощення дорослої панелі. Спектр дифузних гліом у дорослих зведений до трьох чітких категорій:

Astrocytoma, IDH-mutant (астроцитома, IDH-мутантна);
Oligodendroglioma, IDH-mutant, and 1p/19q-codeleted (олігодендрогліома з мутацією IDH та коделецією 1p/19q);
Glioblastoma, IDH-wildtype (гліобластома, IDH-дикий тип).

3. Молекулярний грейдинг (Molecular Grading). Впроваджено принцип, за яким генетичні маркери мають перевагу перед мікроскопією. Так, виявлення гомозиготної делеції гена CDKN2A/B в IDH-мутантній астроцитомі автоматично встановлює пацієнту фінальний діагноз найвищого ступеня злоякісності — Astrocytoma grade 4, навіть якщо гістологічно пухлина виглядала як grade 2 або 3. Це потребує негайної відмови від вичікувальної тактики на користь максимально агресивного лікування.

Мутація IDH як терапевтична мішень

На завершення доповіді професор Р. Софф’єтті детально зупинився на патобіохімічних драйверах гліомагенезу. У здорових клітинах фермент IDH1/2 перетворює ізоцитрат на альфа-кетоглутарат (α-KG). Проте мутантна форма ферменту (mIDH) набуває аномальної функції: вона різко знижує рівень нормального метаболіту та викликає масивне накопичення патологічного онкометаболіту 2-гідроксиглутарату (2-HG).

Акумуляція 2-HG запускає каскад онкогенних процесів:

глобальну епігенетичну дисрегуляцію (гіперметилювання ДНК та гістонів);
стійкий блок диференціації (дозрівання) клітин головного мозку;
патологічне самовідновлення пухлинних стовбурових клітин;
гіперактивацію проонкогенного сигнального шляху PI3K/mTOR;
формування імуносупресивного мікрооточення пухлини.

Розуміння цього біохімічного ланцюжка дозволило перетворити мутантний білок IDH1/2 з суто прогностичного маркера на фундаментальну мішень для прецизійної терапії нового покоління (зокрема, застосування специфічних інгібіторів mIDH).

Тріумф таргетної терапії. Дослідження INDIGO та ворасиденіб

Еволюція інгібіторів mIDH у нейроонкології тривала майже 15 років. Важливою віхою стало періопераційне дослідження 0–І фази, яке оцінювало проникність ліків через гематоенцефалічний бар’єр [15]. Ворасиденіб продемонстрував найкраще проникнення в тканину пухлини та знизив рівень онкометаболіту 2-HG на 91–93%.

Це обґрунтувало запуск глобального клінічного дослідження III фази INDIGO [16]. У цьому подвійному сліпому дослідженні порівнювали ворасиденіб та плацебо у 340 пацієнтів із IDH-мутантними гліомами ІІ ступеня високого ризику без ознак накопичення контрасту, у яких єдиним попереднім етапом лікування була хірургія.

Первинні результати дослідження показали, що ворасиденіб збільшував медіану ВБП з 11,1 до 27,7 міс [16]. Довгостроковий аналіз зафіксував зниження ризику прогресування на 65% (HR=0,35, p<0,0001) та відтермінував необхідність призначення токсичного променевого лікування або хімієтерапії на 75% (HR=0,25) [17]. Волюметричний МРТ-моніторинг підтвердив, що ворасиденіб викликає істинне тривале зменшення об’єму пухлинної маси [17].

Кульмінацією доповіді стали найсвіжіші результати розширеного спостереження (Extended Follow-Up), представлені на конгресі ASCO у Чикаго. Медіану виживаності без прогресування у групі ворасиденібу було чітко досягнуто — вона становила безпрецедентні 44,1 міс (майже 4 роки ремісії), при цьому через 48 міс лікування близько 48,2% хворих продовжували демонструвати повну стабільність процесу [18].

Патогенетична індукція протиепілептичної відповіді

Додатковий підгруповий аналіз дослідження INDIGO підтвердив, що ворасиденіб радикально знижує частоту епілептичних нападів на 64% (Ratio of rates = 0,36, p=0,0263) [17]. Зафіксовано суттєве зниження інтенсивності судомного синдрому — з 51,2 подій на людино-рік у групі плацебо до 18,2 у таргетній групі. Глибоке біологічне обґрунтування цього феномену довело, що IDH-мутантна гліома секретує в міжклітинний простір надлишок онкометаболіту D-2-гідроксиглутарату (D2HG), який діє на нейрони як сильний хімічний подразник і запускає судоми [19]. Блокада синтезу D2HG за допомогою ворасиденібу усуває першопричину електричної нестабільності кори.

Клінічним підтвердженням важливості контролю епілептичних нападів став описаний випадок пацієнта з гліомою, у якого повна свобода від нападів (seizure freedom) досягнута вже протягом першого місяця лікування. Метаболічний моніторинг за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) відповідно до критеріїв RANO PET 1.0 продемонстрував виражену протипухлинну відповідь: метаболічно активний об’єм пухлини зменшився з 16,2 до 4,1 см³, тоді як показник SUV_max знизився з 3,2 до 2,5. Отримані результати відповідали критеріям об’єктивної часткової регресії новоутворення [20].

Інноваційні технології моніторингу та рідка біопсія

Для неінвазивного вимірювання біохімічного ефекту ліків in vivo професор Р. Софф’єтті запропонував впроваджувати магнітно-резонансну спектроскопію (МР-спектроскопію), адаптовану для прецизійної детекції 2-HG [21–23]. Динамічне зникнення патологічного піку 2-HG (що сягає 9 mM в епіцентрі гліоми) слугує раннім маркером успішного інгібування білкової мішені.

Наступним кроком є впровадження методів рідкої біопсії (liquid biopsy) [24–26]. Наразі визначення рівня 2-HG у спинномозковій рідині (лікворі) вже інтегровано у протоколи досліджень. Проте пряма детекція мутацій IDH1 за допомогою аналізу циркулюючої пухлинної ДНК (цпДНК) у плазмі крові все ще залишається технічним викликом через низьку концентрацію пухлинного матеріалу в кровотоці при низькозлоякісних процесах.

Виклики майбутнього та висновок

Резюмуючи виступ, професор Р. Софф’єтті окреслив 5 головних викликів для нейроонкології:

1. Пошук нових інгібіторів IDH, ефективних при анапластичних високозлоякісних IDH-мутантних астроцитомах (high grade).

2. Поглиблення знань про молекулярні механізми первинної та набутої резистентності пухлин до лікування.

3. Широке впровадження у практику неінвазивних методів моніторингу — МР-спектроскопії та рідкої біопсії ліквору.

4. Створення нових експериментальних моделей для вивчення взаємодії між онкогенезом та виникненням судом (tumorigenesis and epileptogenesis).

5. Розробка алгоритмів штучного інтелекту для прогнозування індивідуальної чутливості або стійкості пухлини до молекулярних сполук.

Індивідуалізація терапії неможлива без інтегрованого діагнозу, що поєднує точну хірургію, обов’язкове молекулярне профілювання та ретельний моніторинг якості життя пацієнта. Подолання окреслених викликів дозволить остаточно перетворити гліоми на хронічні керовані процеси з рекордною тривалістю життя пацієнтів.

Список використаної літератури

1. van den Bent M.J., Afra D., de Witte O. et al. (2005) EORTC Radiotherapy and Brain Tumor Groups. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet, 366(9490): 985–990. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67070-5.
2. Buckner J.C., Shaw E.G., Pugh S.L. et al. (2016) Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. New Engl. J. Med., 374(14): 1344–1355. doi: 10.1056/NEJMoa1500925.
3. Bell E.H., Zhang P., Shaw E.G. et al. (2020) Comprehensive Genomic Analysis in NRG Oncology/RTOG 9802: A Phase III Trial of Radiation Versus Radiation Plus Procarbazine, Lomustine (CCNU), and Vincristine in High-Risk Low-Grade Glioma. J. Clin. Oncol., 38(29): 3407–3417. doi: 10.1200/JCO.19.02983.
4. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P. et al. (2009) Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol., 10(5): 459–466. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7.
5. Wahl M., Phillips J.J., Molinaro A.M. et al. (2017) Chemotherapy for adult low-grade gliomas: clinical outcomes by molecular subtype in a phase II study of adjuvant temozolomide. Neuro-Oncology, 19(2): 242–251. doi: 10.1093/neuonc/now176.
6. Rudà R., Bruno F., Iurato L. et al. (2019) Efficacy of initial temozolomide for high-risk low grade gliomas in a phase II AINO (Italian Association for Neuro-Oncology) study: a post-hoc analysis within molecular subgroups of WHO 2016. J. Neuro-Oncol., 145(2): 331–338. doi: 10.1007/s11060-019-03277-x.
7. Touat M., Li Y.Y., Boynton A.N. et al. (2020) Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas. Nature, 580(7804): 517–523. doi: 10.1038/s41586-020-2209-9.
8. Englot D.J., Chang E.F., Vecht C.J. (2016) Epilepsy and brain tumors. Handbook of Clinical Neurology, 134: 267–285. doi: 10.1016/B978-0-12-802997-8.00016-5.
9. Rudà R., Magliola U., Bertero L. et al. (2013) Seizure control following radiotherapy in patients with diffuse gliomas: a retrospective study. Neuro-Oncology, 15(12): 1739–1749. doi: 10.1093/neuonc/not109.
10. Rudà R., Bello L., Duffau H. et al. (2012) Seizures in low-grade gliomas: natural history, pathogenesis, and outcome after treatments. Neuro Oncol. Suppl. 4(Suppl. 4): iv55–iv64. doi: 10.1093/neuonc/nos199.
11. Bruno F., Pellerino A., Conti Nibali M. et al. (2024) Association of Clinical, Tumor, and Treatment Characteristics With Seizure Control in Patients With IDH1/2-Mutant Lower-Grade Glioma. Neurology, 102(10): e209352. doi: 10.1212/WNL.0000000000209352.
12. Yan H., Parsons D.W., Jin G. et al. (2009) IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. New Engl. J. Med., 360(8): 765–773. doi: 10.1056/NEJMoa0808710.
13. Cancer Genome Atlas Research Network; Brat D.J., Verhaak R.G. et al. (2015) Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. New Engl. J. Med., 372(26): 2481–2498. doi: 10.1056/NEJMoa1402121.
14. Louis D.N., Perry A., Wesseling P. et al. (2021) The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro-Oncology, 23(8): 1231–1251. doi: 10.1093/neuonc/noab106.
15. Mellinghoff I.K., Lu M., Wen P.Y. et al. (2023) Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. Nat. Med., 29(3): 615–622. doi: 10.1038/s41591-022-02141-2.
16. Mellinghoff I.K., van den Bent M.J., Blumenthal D.T. et al. (2023) Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N. Engl. J. Med., 389(7): 589–601. doi: 10.1056/NEJMoa2304194.
17. Cloughesy T.F., van den Bent M.J., Touat M. et al. (2025) Vorasidenib in IDH1-mutant or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO): secondary and exploratory endpoints from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol., 26(12): 1665–1675. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00472-3.
18. Cloughesy T.F., van den Bent M.J., Blumenthal D.T. et al. (2026) Extended follow-up of the INDIGO trial: Long-term progression-free survival with vorasidenib in IDH-mutant low-grade glioma. J. Clin. Oncol., 44(15_suppl.): http://www.asco.org/abstracts-presentations/260865.
19. Drumm M.R., Wang W., Sears T.K. et al. (2023) Postoperative risk of IDH-mutant glioma-associated seizures and their potential management with IDH-mutant inhibitors. J. Clin. Invest., 133(12): e168035. doi: 10.1172/JCI168035.
20. Rudà R., Bruno F., Pellerino A. et al. (2025) Early seizure freedom with [18F]fluorodopa positron emission tomography response after isocitrate dehydrogenase inhibition with vorasidenib: First case report. Epilepsia, 66(10): e242–e247. doi: 10.1111/epi.18593.
21. Choi C., Ganji S.K., DeBerardinis R.J. et al. (2012) 2-hydroxyglutarate detection by magnetic resonance spectroscopy in IDH-mutated patients with gliomas. Nat. Med., 18(4): 624–629. doi: 10.1038/nm.2682.
22. Andronesi O.C., Arrillaga-Romany I.C., Ly K.I. et al. (2018) Pharmacodynamics of mutant-IDH1 inhibitors in glioma patients probed by in vivo 3D MRS imaging of 2-hydroxyglutarate. Nat. Commun., 9(1): 1474. doi: 10.1038/s41467-018-03905-6.
23. Di Stefano A.L., Nichelli L., Berzero G. et al. (2023) In Vivo 2-Hydroxyglutarate Monitoring With Edited MR Spectroscopy for the Follow-up of IDH-Mutant Diffuse Gliomas: The IDASPE Prospective Study. Neurology, 100(1): e94–e106. doi: 10.1212/WNL.0000000000201137.
24. Martínez-Ricarte F., Mayor R., Martínez-Sáez E. et al. (2018) Molecular Diagnosis of Diffuse Gliomas through Sequencing of Cell-Free Circulating Tumor DNA from Cerebrospinal Fluid. Clin. Cancer Res., 24(12): 2812–2819. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3800.
25. Riviere-Cazaux C. et al. (2026) Liquid biopsy biomarkers in IDH-mutant diffuse gliomas: current state and future directions. Neuro Oncol. Adv., 8(1): vdaa021.
26. Bettegowda C., Soffietti R. et al. (2026) Circulating tumor DNA and metabolic monitoring in lower-grade gliomas treated with IDH inhibitors. Neuro Oncol. (In press).

Підготувала Л.І. Гавриш