Вступ
Фібриляція передсердь (ФП) на сьогодні залишається найпоширенішою формою серцевої аритмії, причому артеріальна гіпертензія (АГ) виступає її найчастішою супутньою патологією, що виявляється у ~70–89% таких хворих у всьому світі [1–4]. Оскільки підвищений артеріальний тиск суттєво підвищує ймовірність як тромбоемболічних ускладнень, так і геморагічних подій, досягнення цільових рівнів артеріального тиску (АТ) є фундаментальним завданням при веденні пацієнтів із ФП [5, 6]. Блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА) належать до найбільш популярних антигіпертензивних препаратів завдяки тривалому ефекту, високій терапевтичній ефективності та хорошому профілю безпеки й переносимості [7–9]. З метою профілактики інсульту у пацієнтів із ФП пріоритет надається прямим пероральним антикоагулянтам (ПОАК), які мають переваги у вигляді зручності використання, фіксованого режиму дозування та нижчої частоти кровотеч порівняно з антагоністами вітаміну К [10]. Водночас через наявність численних супутніх захворювань та вимушену поліпрагмазію пацієнти з ФП, які приймають ПОАК, мають вищий ризик розвитку геморагічних ускладнень.
З огляду на те що всі ПОАК виводяться за участю P-глікопротеїну (P-gp), їхнє супутнє застосування з інгібіторами цього транспортера може призводити до клінічно значущих міжлікарських взаємодій та змінювати антикоагулянтний ефект [12]. У практичній настанові Європейської асоціації серцевого ритму (European Heart Rhythm Association — EHRA) щодо застосування ПОАК у пацієнтів із ФП окрему увагу приділено саме взаємодіям за участю інгібіторів P-gp та надано чіткі рекомендації щодо ведення таких хворих [10]. Накопичений з моменту виходу рекомендацій EHRA клінічний досвід підтверджує, що одночасне призначення ПОАК із певними інгібіторами P-gp супроводжується високим ризиком та призводить до вірогідного зростання частоти кровотеч [13, 14]. Слід зазначити, що представники класу БРА суттєво відрізняються за своєю здатністю пригнічувати P-gp. Застосування БРА з вираженою інгібувальною активністю щодо P-gp може сповільнювати виведення ПОАК, тим самим підвищуючи ризик кровотеч порівняно з БРА, які чинять мінімальний вплив на цей білок-переносник [15–17]. Попередні експериментальні роботи продемонстрували, що телмісартан здатен пригнічувати кишковий P-gp-опосередкований транспорт дигоксину, тоді як олмесартан практично не взаємодіє з P-gp, не гальмує перенесення дигоксину та не активує аденозинтрифосфат (АТФ)азу в мембранах, що експресують hMDR1 [16–18]. Попри широке призначення БРА пацієнтам із ФП, наразі бракує клінічних даних стосовно того, як саме відмінності в інгібуванні P-gp різними антигіпертензивними засобами впливають на безпеку терапії ПОАК. З огляду на це, метою цього дослідження було порівняти частоту виникнення комбінованих кровотеч у пацієнтів, які одночасно отримували ПОАК та телмісартан (який характеризується потужним пригніченням P-gp серед БРА) або олмесартан (який чинить мінімальний вплив на P-gp у своєму класі).
Точка зору
Клінічне значення
У пацієнтів із ФП, які приймають ПОАК, супутня терапія телмісартаном (активним інгібітором P-глікопротеїну) асоціюється з вірогідно вищою частотою розвитку великих кровотеч та шлунково-кишкових геморагій порівняно з прийомом олмесартану, який виявляє низьку інгібувальну активність щодо P-gp.
Майбутній напрямок
Для остаточного підтвердження причинно-наслідкового зв’язку та детальнішої оцінки ризику кровотеч при поєднаному застосуванні ПОАК та БРА необхідне проведення проспективних і механістичних досліджень, зокрема із вивченням ролі генетичного поліморфізму P-глікопротеїну.
Застереження для населення азійського походження
Оскільки пацієнти азійського походження з ФП мають вищий базовий ризик виникнення кровотеч на тлі антикоагулянтної терапії, а БРА дуже часто призначаються їм разом із ПОАК, ретельний вибір антигіпертензивного засобу з мінімальним потенціалом міжлікарської взаємодії має вирішальне значення для реальної клінічної практики.
Об’єкт і методи дослідження
Джерела даних та етика
Дані отримано з національного реєстру Корейської служби огляду та оцінки медичного страхування (Health Insurance Review and Assessment Service — HIRA), який охоплює ~99% населення країни (понад 50 млн осіб) [19]. База містить інформацію про демографію, призначення ліків та діагнози (кодовані за МКХ-10). Дослідження відповідало стандартам STROBE та схвалено етичною радою лікарні Северанс (IRB № 4-2024-0016); інформована згода не потрібна через ретроспективний характер роботи. Протокол зареєстровано на сайті cris.nih.go.kr (KCT 0010330) (рис. 1).
Дизайн дослідження та когорта
У загальнонаціональне ретроспективне когортне дослідження (січень 2016–вересень 2023 р.) включили пацієнтів віком ≥19 років із ФП, які одночасно з початком прийому ПОАК (апіксабан, дабігатран, едоксабан або ривароксабан) починали терапію телмісартаном (активна група з високим пригніченням P-gp) або олмесартаном (група порівняння з мінімальним пригніченням P-gp).
ФП визначали за наявності ≥2 амбулаторних або ≥1 стаціонарного візиту (позитивна прогностична цінність (ППЦ) — 94,1%) [20, 21]. Період попереднього спостереження становив від 1 року.
Критерії виключення
Попередня терапія антикоагулянтами або БРА (протягом 60 днів до індексної дати); термінальна стадія хронічної хвороби нирок (ХХН); тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен або ендопротезування кульшового суглоба в анамнезі; шлунково-кишкові чи внутрішньочерепні кровотечі або інсульт до початку спостереження (рис. 2).
Результати та коваріати
Первинна кінцева точка: комбінація внутрішньочерепних та шлунково-кишкових кровотеч.
Вторинні точки: окремі складові первинного результату та ішемічний інсульт (точність кодування цих подій у Кореї валідована раніше: ППЦ 81,4; 92,0 та 92,2% відповідно) [4, 21, 22].
Для усунення відмінностей між групами використовували такі коваріати: демографію, календарний рік, вид і дозу препаратів (розрахована за методикою Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) ATC-група / встановлена добова доза (Defined Daily Dose — DDD)) [23], супутні хвороби та терапію за 3 або 12 міс до індексної дати, а також оцінки за шкалами CHA2DS2-VASc, HAS-BLED та Чарлсона. Спостереження цензурували у разі смерті, припинення лікування або зміни БРА.
Статистичний аналіз
Для балансування коваріатів застосували метод зважування за оберненою ймовірністю лікування (Inverse Probability of Treatment Weighting — IPTW) зі стабілізацією та усіченням ваг у 1-му і 99-му процентилях. Стандартизовану середню різницю (SMD) <0,1 вважали ознакою адекватного зіставлення груп.
Аналіз чутливості включав оцінку 4 часових вікон (аналіз у процесі лікування (on-treatment) та аналіз за наміром лікувати (ITT) у терміни 1; 1,5 та 2 роки), а також 4 статистичних підходів на основі показника схильності (PS): метод IPTW, відповідність 1:1, стратифікація та метод IPCW. Додатково оцінювали типові побічні ефекти БРА (ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, гіпотензія, синкопе) та показники негативного контролю (інфекції сечовивідних шляхів, рак, неінфекційний пневмоніт).
Проведено аналіз у підгрупах із розподілом за віком, статтю, балами за шкалами CHA2DS2-VASc та HAS-BLED, наявністю серцевої недостатності чи хвороб нирок, супутньою терапією (інгібітори P2Y12, інші антиагреганти, кількість гіпотензивних засобів), прихильністю до лікування (частка охоплених днів ≥0,8 проти <0,8) [24] та типом ПОАК.
Виживання оцінювали за методом Каплана — Мейєра (логарифмічний ранговий тест). Відношення ризиків (ВР) та 95% довірчі інтервали (ДІ) обчислювали за допомогою регресії Кокса на 1000 людино-років при двосторонньому рівні значущості p<0,05. Розрахунки виконано у SAS 7.1 та R 3.5.1.
Результати
Базові характеристики
Із 345 181 пацієнта з неклапанною ФП, які розпочали прийом ПОАК, критеріям відбору відповідали 47 861 особа (13,87%). Їм було вперше призначено телмісартан (n=27946) або олмесартан (n=19915) без попереднього застосування інших БРА протягом попередніх 60 днів. До проведення процедури зважування (IPTW) розрахована в DDD доза БРА була вищою у групі телмісартану порівняно з групою олмесартану (1,06 проти 0,96 відповідно; SMD=0,33).
Після застосування IPTW когорти налічували 27 851 та 20 010 пацієнтів відповідно. При цьому для всіх вихідних показників було досягнуто SMD<0,1, що свідчить про їх повне вирівнювання між групами телмісартану та олмесартану (табл. 1).
Таблиця 1. Базові характеристики пацієнтів до та після зважування за методом оберненої ймовірності лікування (IPTW)
| До IPTW | Після IPTW | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Група телмісартану (n=27 946) | Група олмесартану (n=19 915) | SMD | Група телмісартану (n=27 851) | Група олмесартану (n=20 010) | SMD | |
| Вік, роки | 71,98±10,41 | 72,05±10,46 | 0,01 | 72,04±10,45 | 72,05±10,47 | 0,00 |
| Жіноча стать, n (%) | 11 729 (42,00) | 8667 (43,50) | 0,03 | 11 890 (42,69) | 8568 (42,80) | 0,00 |
| Застосування ПОАК, n (%) | ||||||
| Дабігатран | 1595 (5,70) | 1024 (5,10) | 0,12 | 1522 (5,46) | 1086 (5,43) | 0,01 |
| Ривароксабан | 8461 (30,30) | 5333 (26,80) | 0,08 | 8026 (28,82) | 5713 (28,55) | 0,01 |
| Апіксабан | 8268 (29,60) | 5731 (28,80) | 0,02 | 8182 (29,38) | 5898 (29,48) | 0,00 |
| Едоксабан | 9622 (34,40) | 7827 (39,30) | 0,10 | 10 121 (36,34) | 7313 (36,55) | 0,00 |
| Дозування ПОАК | 0,76±0,26 | 0,75±0,26 | 0,04 | 0,75±0,26 | 0,75±0,26 | 0,01 |
| Дозування БРА (олмесартану або телмісартану) | 1,06±0,32 | 0,96±0,30 | 0,33 | 1,03±0,29 | 1,03±0,36 | 0,02 |
| Супутні захворювання, n (%) | ||||||
| Бронхіальна астма | 5557 (19,90) | 4057 (20,40) | 0,01 | 5616 (20,16) | 4057 (20,28) | 0,00 |
| Серцево-судинні захворювання | 19 546 (69,90) | 14 024 (70,40) | 0,01 | 19 568 (70,26) | 14 089 (70,41) | 0,00 |
| Злоякісні новоутворення (рак) | 1992 (7,10) | 1361 (6,80) | 0,01 | 1952 (7,01) | 1404 (7,02) | 0,00 |
| Хронічне обструктивне захворювання легень | 1385 (5,00) | 909 (4,60) | 0,02 | 1346 (4,83) | 976 (4,88) | 0,00 |
| Деменція | 610 (2,20) | 422 (2,10) | 0,00 | 604 (2,17) | 433 (2,16) | 0,00 |
| Цукровий діабет | 9318 (33,30) | 6833 (34,30) | 0,02 | 9419 (33,82) | 6792 (33,94) | 0,00 |
| Дисліпідемія | 22 904 (82,00) | 16 364 (82,20) | 0,01 | 22 851 (82,05) | 16 410 (82,01) | 0,00 |
| Виразка шлунка | 5542 (19,80) | 3996 (20,10) | 0,01 | 5564 (19,98) | 3987 (19,93) | 0,00 |
| АГ | 27 738 (99,30) | 19 799 (99,40) | 0,02 | 27 662 (99,32) | 19 877 (99,34) | 0,00 |
| Дні з АГ за 1 рік до індексної дати | 295,68±96,47 | 294,00±96,73 | 0,02 | 295,02±97,08 | 294,98±95,72 | 0,00 |
| Гіпотензія | 444 (1,60) | 291 (1,50) | 0,01 | 426 (1,53) | 303 (1,52) | 0,00 |
| Захворювання печінки | 11 902 (42,60) | 7999 (40,20) | 0,05 | 11 611 (41,69) | 8328 (41,62) | 0,00 |
| Хвороба Паркінсона | 401 (1,40) | 282 (1,40) | 0,02 | 402 (1,44) | 290 (1,45) | 0,00 |
| Хвороби нирок (крім термінальної стадії) | 3560 (12,70) | 2693 (13,50) | 0,02 | 3669 (13,17) | 2653 (13,26) | 0,00 |
| Клінічні оцінки ризику | ||||||
| Оцінка CHA 2 DS 2 -VASc | 3,71±1,46 | 3,74±1,46 | 0,02 | 3,73±1,46 | 3,73±1,46 | 0,00 |
| Індекс коморбідності Чарлсона | 2,79±2,17 | 2,76±2,15 | 0,02 | 2,79±2,17 | 2,79±2,16 | 0,00 |
| Оцінка HAS-BLED | 2,61±1,02 | 2,58±1,03 | 0,02 | 2,60±1,03 | 2,60±1,03 | 0,00 |
| Супутні препарати, n (%) | ||||||
| Антиаритмічні препарати | 10 807 (38,70) | 7702 (38,70) | 0,00 | 10 799 (38,77) | 7766 (38,81) | 0,00 |
| Антигіпертензивні препарати | ||||||
| Інші БРА / іАПФ (крім досліджуваних) | 1,07±0,66 | 1,03±0,64 | 0,06 | 1,07±0,67 | 1,03±0,62 | 0,06 |
| Блокатори β-адренорецепторів | 0,36±0,26 | 0,37±0,28 | 0,04 | 0,37±0,27 | 0,37±0,27 | 0,00 |
| Блокатори кальцієвих каналів | 0,96±0,45 | 1,01±0,45 | 0,11 | 0,97±0,47 | 1,00±0,46 | 0,06 |
| Діуретичні засоби | 0,69±0,65 | 0,77±0,83 | 0,11 | 0,74±0,87 | 0,73±0,73 | 0,01 |
| Кількість класів раніше застосованих антигіпертензивних засобів | 1,35±0,65 | 1,44±0,73 | 0,02 | 1,38±0,67 | 1,39±0,70 | 0,00 |
| Кортикостероїди протягом останніх 90 днів | 3,31±19,50 | 3,12±7,05 | 0,01 | 3,26±17,00 | 3,18±7,71 | 0,01 |
| Препарати, що взаємодіють з P-gp / CYP 3A4 | 16 719 (59,80) | 11 776 (59,10) | 0,01 | 16 598 (59,60) | 11 935 (59,65) | 0,00 |
| Гіполіпідемічна терапія | 18 695 (66,90) | 13 419 (67,40) | 0,01 | 18 704 (67,16) | 13 448 (67,21) | 0,00 |
| Нестероїдні протизапальні препарати | 22 554 (80,70) | 15 923 (80,00) | 0,02 | 22 397 (80,42) | 16 090 (80,41) | 0,00 |
| Інгібітори P2Y12 та інші антитромбоцитарні препарати | 17 704 (63,40) | 13 146 (66,00) | 0,06 | 17 979 (64,45) | 12 929 (64,61) | 0,00 |
| Інгібітори протонної помпи | 14 538 (52,00) | 10 430 (52,40) | 0,01 | 14 554 (52,25) | 10 481 (52,38) | 0,00 |
| Інсулін | 2794 (10,00) | 2224 (11,20) | 0,04 | 2964 (10,64) | 2173 (10,86) | 0,01 |
| Пероральні антигіперглікемічні препарати | 9224 (33,00) | 6732 (33,80) | 0,02 | 9305 (33,41) | 6701 (33,49) | 0,00 |
| СІЗЗС / ІЗЗСН | 2139 (7,70) | 1567 (7,90) | 0,01 | 2163 (7,76) | 1561 (7,80) | 0,00 |
| Антагоністи вітаміну К | 1 (0,00) | 1 (0,00) | 0,00 | 1 (0,00) | 1 (0,00) | 0,00 |
| Аміодарон | 3402 (12,17) | 2515 (12,63) | 0,01 | 3408 (12,24) | 2569 (12,84) | 0,02 |
| Дилтіазем | 3717 (13,30) | 2790 (14,01) | 0,02 | 3695 (13,27) | 2876 (14,37) | 0,03 |
| Верапаміл | 1104 (3,95) | 751 (3,77) | 0,01 | 1082 (3,89) | 767 (3,84) | 0,00 |
Найчастіше пацієнти обох груп отримували такі ПОАК, як едоксабан (36,34% у групі телмісартану та 36,55% у групі олмесартану) і апіксабан (29,38 та 29,48% відповідно). Середні бали за клінічними шкалами були повністю ідентичними в обох когортах: за шкалою CHA₂DS₂-VASc — 3,73, за індексом коморбідності Чарлсона — 2,79, за шкалою HAS-BLED — 2,60. Середня кількість раніше призначених класів гіпотензивних препаратів становила 1,38 у групі телмісартану та 1,39 у групі олмесартану.
Зв’язок між супутнім застосуванням ПОАК та БРА
Після вирівнювання груп за методом IPTW частота первинної кінцевої точки (великих кровотеч) становила 9,13 події на 1000 людино-років у пацієнтів на ПОАК + телмісартан проти 6,69 події на 1000 людино-років у пацієнтів на ПОАК + олмесартан (ВР 1,35; 95% ДІ 1,11–1,65; табл. 2).
Таблиця 2. Коефіцієнти ризику для первинних та вторинних результатів
Показник |
Група телмісартану |
Група олмесартану |
Коефіцієнт ризику(95% ДІ) |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Людино-роки |
Кількість подій |
Частота подій / 1000 років |
Людино-роки |
Кількість подій |
Частота подій /1000 років |
||
| Поєднання внутрішньочерепної кровотечі або шлунково-кишкової кровотечі | 29 430,06 | 269 | 9,13 | 22 017,98 | 147 | 6,69 | 1,35 (1,11–1,65) |
| Вторинні результати | |||||||
| Внутрішньочерепний крововилив | 29 573,61 | 69 | 2,33 | 22 117,56 | 48 | 2,18 | 1,06 (0,74–1,54) |
| Шлунково-кишкова кровотеча | 29 441,39 | 200 | 6,80 | 22 032,57 | 100 | 4,54 | 1,49 (1,17–1,89) |
| Ішемічний інсульт | 29 430,96 | 251 | 8,54 | 22 013,06 | 197 | 8,94 | 0,94 (0,78–1,14) |
Супутнє призначення телмісартану асоціювалося з вірогідно вищим ризиком розвитку шлунково-кишкових кровотеч (ВР 1,49; 95% ДІ 1,17–1,89). Водночас не виявлено статистично значущого підвищення частоти внутрішньочерепних крововиливів (ВР 1,06; 95% ДІ 0,74–1,54) чи виникнення ішемічного інсульту (ВР 0,94; 95% ДІ 0,78–1,14) на тлі прийому телмісартану. Графіки кумулятивної частоти виникнення цих 4 клінічних наслідків наведені на рис. 3.
Аналіз чутливості
Дози ПОАК та всі інші коваріати вдалося успішно збалансувати за допомогою методів відповідності та стратифікації за показником схильності (PS). Застосування різних часових вікон оцінки ризику та статистичних моделей на основі PS послідовно підтверджувало, що комбінація ПОАК + телмісартан підвищує ймовірність великих кровотеч (рис. 4):
- при зіставленні PS 1:1 — ВР 1,27; 95% ДІ 1,02–1,59;
- при стратифікації PS — ВР 1,33; 95% ДІ 1,09–1,63;
- при IPCW-зважуванні — ВР 1,38; 95% ДІ 1,15–1,65;
- при ITT-аналізі до 1 року — ВР 1,43; 95% ДІ 1,10–1,87;
- при ITT-аналізі до 1,5 року — ВР 1,32; 95% ДІ 1,04–1,69;
- при ITT-аналізі до 2 років — ВР 1,30; 95% ДІ 1,03–1,64.
Жодних суттєвих розбіжностей у ризиках ішемічного інсульту за різних часових параметрів не виявлено, за винятком моделі IPCW.
У випадках побічних реакцій, пов’язаних з антигіпертензивними препаратами, не виявлено статистично значуще вищих ризиків ангіоневротичного набряку (ВР 1,17 [95% ДІ 0,59–2,32]), гіперкаліємії (0,99 [0,88–1,10]), гіпотензії (0,93 [0,79–1,09]) або синкопе (1,01 [0,90–1,14]) при супутньому застосуванні ПОАК і телмісартану порівняно з ПОАК та олмесартаном. Тестування негативних контрольних точок також не виявило взаємозв’язку з неінфекційним пневмонітом (ВР 0,96; 95% ДІ 0,74–1,24), онкологічними захворюваннями (ВР 1,05; 95% ДІ 0,97–1,12) або інфекціями сечовивідних шляхів (ВР 0,98; 95% ДІ 0,91–1,06).
Аналіз у підгрупах
Результати підгрупового аналізу щодо великих кровотеч представлено на рис. 5. Статистично значущих підгрупових взаємодій не зафіксовано (для всіх показників р>0,05).
В окремих підгрупах (пацієнти з нирковою патологією в анамнезі, низьким ризиком за шкалою CHA₂DS₂-VASc, або ті, хто приймав лише один клас гіпотензивних засобів) точкові значення ВР були <1, проте їхні 95% ДІ залишалися широкими та статистично незначущими.
Результати оцінки ризику ішемічного інсульту в підгрупах також не показали статистично значущих відмінностей. Крім того, аналіз за окремими видами ПОАК продемонстрував, що ризик великих кровотеч був загалом зіставним для всіх препаратів цієї групи; більшість індивідуальних порівнянь не досягли порогу статистичної значущості, а значущі взаємодії між підгрупами були відсутні (р>0,05).
Обговорення
Це масштабне національне ретроспективне когортне дослідження присвячене оцінці клінічного значення міжмедикаментозної взаємодії між ПОАК та телмісартаном у пацієнтів із ФП на основі загальнодержавного реєстру медичних заяв Південної Кореї. Отримані результати продемонстрували, що супутній прийом телмісартану асоціюється із вірогідно вищим ризиком виникнення великих кровотеч (ВР 1,35; 95% ДІ 1,11–1,65) та шлунково-кишкових кровотеч (ВР 1,49; 95% ДІ 1,17–1,89) порівняно з групою олмесартану. Водночас частота внутрішньочерепних крововиливів (ВР 1,06; 95% ДІ 0,74–1,54) та ішемічних інсультів (ВР 0,94; 95% ДІ 0,78–1,14) між двома когортами суттєво не відрізнялася. Стабільність та достовірність виявлених закономірностей повністю підтверджені серією аналізів чутливості та тестуванням негативних контрольних точок.
Зважаючи на високу поширеність ФП у популяції, глибоке розуміння потенційних міжмедикаментозних взаємодій ПОАК, зокрема тих, що реалізуються через систему транспортерів P-gp, має фундаментальне значення для безпеки пацієнтів [13, 25]. Усі сучасні ПОАК є субстратами P-gp — білка-переносника, який локалізується переважно в епітелії шлунково-кишкового тракту, гепатоцитах та ниркових канальцях, регулюючи процеси кишкової екскреції та ниркового кліренсу антикоагулянтів [13, 25, 26]. Одночасне призначення потужних інгібіторів P-gp сповільнює виведення ПОАК, підвищуючи їхню плазмову концентрацію та геморагічний ризик. Чимало лікарських препаратів, які зазвичай призначають пацієнтам із ФП (зокрема деякі представники антигіпертензивних класів), мають властивості інгібіторів P-gp і здатні змінювати фармакокінетику ПОАК. Фармакологічні дослідження свідчать, що серед представників класу БРА телмісартан чинить виражену пригнічувальну дію на P-gp-опосередкований транспорт, тоді як олмесартан виявляє мінімальну активність щодо цього білка [15–17]. Відповідно, підвищення концентрації ПОАК у плазмі крові на тлі прийому телмісартану є ключовим патофізіологічним підґрунтям для зростання частоти кровотеч.
Результати цієї роботи доповнюють та розширюють раніше опубліковані дані щодо фармакокінетичних взаємодій ПОАК із супутніми препаратами. Кілька обсерваційних досліджень та метааналізів показали, що інгібітори P-gp пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч у пацієнтів із ФП, які отримують терапію ПОАК [13, 14, 26–28]. Зокрема, у гонконзькій когорті (22 568 пацієнтів, які приймають ПОАК) C.K. Wong та співавтори зафіксували підвищення частоти шлунково-кишкових кровотеч при супутньому прийомі дигоксину (ВР; 1,30; 95% ДІ 1,13–1,51), дилтіазему (ВР 1,18; 95% ДІ 1,01–1,39), кларитроміцину (ВР 4,98; 95% ДІ 3,87–6,42) та флуконазолу (ВР 2,38; 95% ДІ 1,23–4,59) [14]. У бельгійському національному дослідженні комбінація ПОАК із блокаторами P-gp / CYP 3A4 також асоціювалася з вищою частотою серйозних геморагічних ускладнень: для аміодарону ВР становило 1,27 (95% ДІ 1,21–1,34), дилтіазему — 1,28 (95% ДІ 1,13–1,46), тикагрелору — 1,50 (95% ДІ 1,20–1,87), верапамілу — 1,36 (95% ДІ 1,03–1,80) та кларитроміцину — 1,55 (95% ДІ 1,14–2,11) [13]. Крім того, метааналіз клінічних досліджень продемонстрував усереднене підвищення ризику великих кровотеч приблизно на 10% (95% ДІ 1,01–1,19) при поєднаному застосуванні ПОАК та інгібіторів P-gp / CYP 3A4 [26].
Проте в більшості попередніх робіт різні інгібітори P-gp аналізувалися узагальнено, а оцінка окремих молекул супроводжувалася дефіцитом статистичної потужності через малі вибірки [13, 26–28]. Наявність неоднорідності між різними класами засобів та відсутність дизайну активного порівняння суттєво обмежували можливість екстраполяції цих результатів на реальну практику [26]. У цьому дослідженні для подолання цих методологічних труднощів використано дизайн активного порівняння з олмесартаном (представником класу БРА з мінімальним інгібуванням P-gp). Отримані результати переконливо доводять, що поєднаний старт терапії ПОАК та телмісартаном супроводжується значно вищим ризиком великих геморагічних подій та шлунково-кишкових кровотеч порівняно з олмесартаном. Це вказує на те, що внутрішньокласові відмінності БРА щодо пригнічення P-gp мають безпосередні клінічні наслідки для хворих, які приймають ПОАК. На противагу цьому, відносно низька частота випадків внутрішньочерепних крововиливів у досліджуваній когорті могла обмежити статистичну чутливість для виявлення розбіжностей за цим показником. Доклінічні дослідження вказують, що інші БРА, зокрема кандесартану цилексетил та ірбесартан, також здатні гальмувати транспорт за участю P-gp, хоча інтенсивність цього процесу варіює, а телмісартан залишається найпотужнішим інгібітором у своєму класі [16, 29]. Оскільки ці дані переважно базуються на лабораторних моделях, а наше клінічне дослідження безпосередньо порівнювало лише 2 БРА, необхідні подальші дослідження для остаточного підтвердження причинно-наслідкових зв’язків.
Сильні сторони дослідження
- На сьогодні це наймасштабніший аналіз міжмедикаментозної взаємодії між ПОАК та конкретними інгібіторами P-gp у щоденній медичній практиці.
- Використання дизайну активного порівняння дозволило нівелювати похибку змішування за показаннями та порівняти засоби з аналогічним терапевтичним профілем, але різною фармакокінетичною активністю щодо P-gp.
- Проведення детального аналізу чутливості з оцінкою різних часових вікон та залученням методу IPCW, а також аналіз побічних ефектів БРА та негативних контрольних показників підтверджують високу специфічність результатів.
Обмеження дослідження
- Використання адміністративних баз даних зумовлює потенційний ризик помилок при кодуванні діагнозів та наслідків терапії. Проте застосування комбінацій діагностичних та рецептурних кодів мінімізувало цей вплив, а попередні валідаційні дослідження для ФП та кровотеч у Кореї продемонстрували ППЦ >80% [4, 20–22].
- Записи про виписані рецепти можуть не повністю збігатися з реальним режимом прийому ліків пацієнтами.
- Попри коригування за майже 40 факторами, залишається ймовірність впливу неврахованих клінічних параметрів (рівень гемоглобіну, вихідна функція нирок, маса тіла, рівень контролю АТ). Оскільки ниркова функція (зокрема, кліренс креатиніну) є критичною для виведення ПОАК, її коливання під час спостереження могли вплинути на ризик геморагій.
- Різниця в частоті кровотеч може частково пояснюватися не лише взаємодією з P-gp, а й індивідуальними особливостями антигіпертензивного ефекту кожного з препаратів.
- Відсутність генетичної інформації в базі даних завадила оцінити роль поліморфізмів генів, що кодують P-глікопротеїн. Подальші дослідження із залученням фармакогеномних даних допоможуть детальніше розкрити це питання.
Перспектива Азії
АГ є ключовою супутньою патологією у пацієнтів із ФП, а БРА — одними з найпопулярніших антигіпертензивних засобів, тому одночасне призначення БРА та ПОАК є звичною клінічною практикою. Відомо, що пацієнти азійського походження генетично мають вищий базовий ризик розвитку кровотеч на тлі антикоагулянтної терапії порівняно з неазійською популяцією. [30]. У зв’язку з цим уникнення небажаних фармакокінетичних міжмедикаментозних взаємодій має вирішальне значення. Це дослідження надає переконливі докази реальної практики, які свідчать, що застосування телмісартану (сильного інгібітора P-gp) асоціюється зі значно вищим ризиком великих кровотеч порівняно з олмесартаном. Свідомий вибір антигіпертензивного препарату з мінімальним потенціалом міжмедикаментозної взаємодії є особливо актуальним для азійських країн, де поширеність ФП та частота пов’язаних з антикоагулянтами кровотеч неухильно зростають.
Висновки
У цьому загальнонаціональному ретроспективному когортному дослідженні встановлено, що у пацієнтів із ФП, які отримують ПОАК, супутнє застосування телмісартану (БРА з вираженою інгібувальною активністю щодо P-gp) пов’язане зі значно вищим ризиком розвитку великих кровотеч та шлунково-кишкових геморагій порівняно з олмесартаном, який чинить мінімальний вплив на цей транспортер. Отримані дані реальної клінічної практики підкреслюють, що відмінності в опосередкованих P-gp міжмедикаментозних взаємодіях антигіпертензивних засобів суттєво впливають на безпеку антикоагулянтної терапії. Для пацієнтів, які приймають ПОАК (особливо за наявності високого базового ризику кровотеч), доцільно розглядати призначення антигіпертензивних препаратів із низьким потенціалом міжлікарських взаємодій.
Список використаної літератури
|
