Фокальна епілепсія: персоналізований вибір протинападової терапії відповідно до клінічного профілю пацієнта

Вступ

Фокальна епілепсія є однією з найпоширеніших форм епілепсії, особливо серед дорослих пацієнтів. Її клінічні прояви залежать від локалізації епілептогенної зони та можуть охоплювати моторні, сенсорні, вегетативні, когнітивні або поведінкові симптоми, напади з порушенням свідомості, а також фокальні напади з переходом у двобічні тоніко-клонічні судоми. Така клінічна різноманітність потребує точного опису нападів, аналізу анамнезу, даних електроенцефалографії та нейровізуалізації [1].

Клінічне значення фокальної епілепсії визначається її впливом на якість життя, професійну та соціальну активність пацієнта, а також ризиком травматизації. Крім того, вона часто асоціюється зі структурними ураженнями головного мозку, зокрема наслідками інсульту, черепно-мозкової травми, пухлин, інфекційних або імунозапальних процесів, що впливає на прогноз і вибір терапевтичної тактики [2].

Сучасне лікування фокальної епілепсії ґрунтується на персоналізованому підході. Вибір протинападового препарату має враховувати тип нападів, етіологію, вік пацієнта, коморбідність, когнітивний і психоемоційний статус, функцію печінки та нирок, супутню терапію, репродуктивні плани й ризик лікарських взаємодій [3].

У цьому контексті особливе практичне значення мають препарати з доведеною ефективністю при фокальних нападах і сприятливим профілем безпеки, зокрема леветирацетам, ламотриджин і лакосамід. Раціональний вибір між цими молекулами відповідно до клінічного профілю пацієнта є важливою умовою досягнення контролю нападів, зниження ризику небажаних явищ і підвищення прихильності до лікування.

Класифікація фокальної епілепсії

Згідно з класифікацією Міжнародної протиепілептичної ліги (International League Against Epilepsy — ILAE), фокальні напади визначають як напади, що виникають у межах нейрональних мереж однієї півкулі головного мозку. Їх клінічні прояви можуть бути дуже різноманітними та залежать від локалізації епілептогенної зони, шляхів поширення патологічної активності та залучення функціонально значущих ділянок кори [4]. Загальні принципи класифікації епілепсії за ILAE 2017 р., що враховують типи нападів, типи епілепсії, епілептичні синдроми, супутні захворювання та етіологічні чинники, наведено на рис. 1.

Рисунок 1. Класифікація епілепсії за ILAE [5]

В оновленій класифікації нападів (2025) важливе значення мають не лише сам факт фокального початку нападу, а й рівень збереження свідомості під час події (рис. 2) [5]. За цим критерієм виділяють фокальні напади зі збереженою свідомістю та фокальні напади з порушенням свідомості. У першому випадку пацієнт усвідомлює себе та навколишнє середовище, може описати перебіг нападу, навіть якщо має моторні, сенсорні або вегетативні симптоми. У другому випадку під час нападу порушується здатність адекватно реагувати на зовнішні стимули, підтримувати контакт або згадати подію після її завершення.

Рисунок 2. Оновлена класифікація епілептичних нападів за ILAE, 2025 [5].

Оскільки скасовано поділ як вогнищевих, так і генералізованих нападів на моторні і немоторні, необхідно вказувати наявність або відсутність видимих проявів нападу, а в розширеному варіанті — надавати опис семіології нападів у хронологічній послідовності (наприклад відчуття неприємного запаху, зупинка діяльності, мануальні та ороаліментарні автоматизми) [5].

Окремо виділяють фокальні напади з переходом у двобічні тоніко-клонічні напади. У цих випадках патологічна електрична активність починається фокально, однак надалі поширюється на обидві півкулі головного мозку, що клінічно проявляється двобічними тоніко-клонічними судомами. Визначення фокального початку таких нападів має принципове значення, оскільки воно впливає на класифікацію епілепсії, вибір протинападової терапії та подальший прогноз. Термін «генералізований» залишається лише для первинно генералізованих нападів, які виникають здебільшого при 4 типах ідіопатичної епілепсії (дитяча і юнацька абсансна, юнацька міоклонічна та епілепсія з ізольованими генералізованими нападами) [5].

Таким чином, практичний опис фокального нападу має відображати його характер, стан свідомості під час події, наявність або відсутність спостережуваних проявів та хронологічну послідовність семіологічних ознак. Такий підхід допомагає точніше сформулювати діагноз, обрати діагностичну стратегію та підібрати найбільш доцільну протинападову терапію.

Рекомендації NICE щодо лікування фокальних нападів

Сучасні підходи до лікування фокальних нападів передбачають поетапний вибір протинападової терапії з урахуванням ефективності, переносимості, потенційних лікарських взаємодій, віку пацієнта, коморбідності та індивідуальних клінічних обставин. У рекомендаціях Національного інституту здоров’я і досконалості допомоги Великої Британії (National Institute for Health and Care Excellence — NICE) фокальні напади розглядають як напади, перебіг яких може характеризуватися переходом у двобічні тоніко-клонічні напади або без нього [5].

Для стартової терапії NICE рекомендує розглядати ламотриджин або леветирацетам як препарати 1-ї лінії монотерапії при фокальних нападах. Якщо перший обраний препарат не забезпечує належного контролю нападів або погано переноситься, доцільно розглянути інший препарат із цієї ж групи 1-ї лінії. Такий підхід дає змогу зберегти переваги сучасної монотерапії та мінімізувати ризик поліпрагмазії на початковому етапі лікування.

Якщо монотерапія препаратами 1-ї лінії є неефективною, NICE пропонує перейти до препаратів 2-ї лінії монотерапії, серед яких зазначені карбамазепін, окскарбазепін або зонісамід. У разі неефективності цих варіантів наступним етапом може бути застосування лакосаміду як препарату 3-ї лінії монотерапії. Таким чином, лакосамід у рекомендаціях NICE посідає важливе місце як опція для пацієнтів із недостатнім контролем нападів на попередніх етапах лікування (табл. 1) [6].

Таблиця 1. Рекомендації NICE щодо лікування фокальних нападів [6]

Отже, рекомендації NICE підкреслюють поетапний підхід до лікування фокальних нападів: старт із монотерапії препаратами 1-ї лінії, перехід до альтернативної монотерапії за недостатньої ефективності або переносимості та використання додаткової терапії при збереженні нападів. Подальший вибір молекули має бути персоналізованим з урахуванням клінічного профілю пацієнта, супутньої терапії та ризику лікарських взаємодій.

Механізми дії та практичні особливості вибору протинападових препаратів

Під час вибору стартової терапії механізм дії протинападового препарату слід розглядати разом із клінічною доказовістю, спектром активності, швидкістю титрування, ризиком небажаних реакцій та лікарських взаємодій. Сам по собі механізм дії не визначає переваги певної молекули, однак допомагає уникати невдалих рішень, особливо якщо тип епілепсії остаточно не уточнений або пацієнт отримує супутню терапію [3, 17]. Узагальнені механізми дії протинападових препаратів наведено на рис. 3 [7, 8].

Рисунок 3. Механізми дії протинападових препаратів [7, 8]

Позначення відображають відносну силу та клінічну значущість фармакологічного впливу відповідного механізму дії: + — слабкий або додатковий вплив; ++ — помірний вплив; +++ — основний механізм дії.

Скорочення: NMDA — N-метил-D-аспартатний рецептор; AMPA — рецептор α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти; KA — каїнатний рецептор; QA — квисквалатний рецептор; GABA — γ-аміномасляна кислота; SV₂A — білок синаптичних везикул 2A; Na^f — швидка інактивація натрієвих каналів; Na^s — повільна інактивація натрієвих каналів; Ca²⁺ — кальцієві канали; K⁺ — калієві канали; CA — карбоангідраза.

Вибір стартової терапії при фокальній епілепсії має ґрунтуватися не лише на протинападовій ефективності препарату, а й на його профілі безпеки, швидкості титрування, потенціалі лікарських взаємодій та супутніх захворюваннях пацієнта. Важливе значення мають також вік, спосіб життя, характер професійної діяльності та потреба в збереженні когнітивної продуктивності. З огляду на це переваги й обмеження основних протинападових препаратів доцільно оцінювати індивідуально. Основні переваги та обмеження протинападових препаратів, які можуть враховуватися при виборі стартової або подальшої терапії фокальної епілепсії, узагальнено в табл. 2.

Таблиця 2. Переваги та недоліки основних протинападових препаратів

Завдяки поєднанню ефективності та довготривалої переносимості ламотриджин є одним із базових варіантів стартової монотерапії фокальних нападів. Його перевагою є сприятливий когнітивний профіль. Водночас потреба в поступовому титруванні обмежує застосування в ситуаціях, коли необхідний швидкий контроль нападів. Поява висипу потребує негайної клінічної оцінки.

Леветирацетам доцільно розглядати як стартову опцію, коли важливі швидке розгортання терапії та мінімізація лікарських взаємодій, зокрема в пацієнтів із поліпрагмазією. Перед призначенням і під час лікування слід оцінювати психоемоційний статус, оскільки у частини пацієнтів можливі дратівливість, агресивність або інші поведінкові зміни.

Карбамазепін та окскарбазепін можуть бути ефективними при фокальних нападах, проте їх вибір потребує оцінки коморбідної патології пацієнта з огляду на виражену міжлікарську взаємодію та можливість зниження ефективності супутньої терапії (карбамазепін має високий потенціал фермент-індукованих взаємодій). Блокатори натрієвих каналів небажані, якщо існує ймовірність абсансів або міоклонічних нападів, оскільки вони можуть погіршувати перебіг таких нападів [7].

Зонісамід є одним із варіантів 2-ї лінії монотерапії при фокальних нападах. Під час вибору слід враховувати можливий вплив на когнітивні функції, масу тіла, кислотно-лужний баланс і ризик нефролітіазу.

Лакосамід має важливе значення при недостатньому контролі нападів на попередніх етапах або за потреби додаткової терапії. Через можливе подовження інтервалу P–R доцільно враховувати серцево-судинний анамнез і супутні препарати, що впливають на провідність серця.

За потреби додаткової терапії доцільно враховувати не лише окремі властивості молекули, а й поєднання механізмів дії. В огляді Ю.І. Горанського та співавторів окремо розглянуто комбіновану терапію леветирацетамом і лакосамідом при рефрактерній епілепсії. Такий підхід може бути практично значущим після недостатньої ефективності монотерапії, оскільки поєднує модулювальний вплив леветирацетаму на білок синаптичних везикул 2A із посиленням повільної інактивації натрієвих каналів під впливом лакосаміду [8].

Отже, при стартовому виборі препарату важливо поєднувати рекомендації щодо лінії терапії з індивідуальним профілем пацієнта.

Етіологічні варіанти фокальної епілепсії та вибір молекули

Етіологічна оцінка є важливою складовою ведення пацієнта з фокальною епілепсією, оскільки причина захворювання впливає на прогноз, ризик рецидиву нападів, імовірність фармакорезистентності та вибір протинападової терапії. Відповідно до класифікації ILAE, виділяють 6 основних етіологічних груп епілепсії: структурну, генетичну, інфекційну, метаболічну, імунну та невідому; при цьому в одного пацієнта може поєднуватися кілька етіологічних чинників [5].

Найчастіше фокальна епілепсія пов’язана зі структурними ураженнями головного мозку: наслідками інсульту, черепно-мозкової травми, пухлинами, мальформаціями головного мозку та судин, гіпокампальним склерозом або рубцево-гліозними змінами. У таких випадках важливе значення мають нейровізуалізація, оцінка епілептогенного вогнища та визначення ризику фармакорезистентності. Водночас практичний вибір препарату має ґрунтуватися не лише на етіології, а й на віці пацієнта, коморбідності, когнітивному й психоемоційному статусі, супутній терапії, функції печінки та нирок, а також ризику лікарських взаємодій.

Особливого значення набувають клінічні ситуації, у яких фокальна епілепсія поєднується з поліпрагмазією, протипухлинною, антибактеріальною, противірусною, протигрибковою або імуномодулювальною терапією. У таких випадках доцільно уникати препаратів із високим потенціалом CYP-опосередкованих взаємодій і надавати перевагу молекулам із більш сприятливим фармакокінетичним профілем, зокрема леветирацетаму або лакосаміду. Ламотриджин залишається важливою стартовою оп­цією при фокальних нападах, особливо коли пріоритетом є довготривала переносимість і збереження когнітивного функціонування, однак потреба в повільній титрації обмежує його застосування в ситуаціях, коли необхідний швидкий контроль нападів [9].

При посттравматичних фокальних нападах і посттравматичній епілепсії вибір терапії має враховувати тяжкість черепно-мозкової травми, час появи нападів і ризик подальшої епілептизації. Важливо розмежовувати гострі симптоматичні напади, що виникають упродовж перших 7 діб після черепно-мозкової травми, і пізні неспровоковані напади, які з’являються після 1-го тижня та можуть свідчити про формування посттравматичної епілепсії. Відповідно до клінічних практичних рекомендацій Об’єднаної травматологічної системи США (Joint Trauma System Clinical Practice Guideline — JTS CPG), у разі підозри на тяжку черепно-мозкову травму профілактику нападів рекомендовано розпочинати під час первинної оцінки. Леветирацетам визначено препаратом вибору для лікування судомних нападів у пацієнтів із травматичним ураженням головного мозку; тільки при тяжкій черепно-мозковій травмі профілактику нападів рекомендовано розпочинати під час первинної оцінки та продовжувати 7 днів, а іноді й до 6 міс [9, 11], тоді як лакосамід розглядають як препарат 2-ї лінії терапії [8, 9].

При інфекційній та імунній / аутоімунній етіології вибір протинападового препарату має враховувати супутню етіотропну або імуномодулювальну терапію. Небажаними можуть бути препарати з вираженим впливом на систему печінкового цитохрому P450, зокрема фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або вальпроат, оскільки вони здатні змінювати метаболізм кортикостероїдів, імуносупресивних, антибактеріальних, противірусних чи інших супутніх препаратів. Натомість леветирацетам або лакосамід є практично зручнішими завдяки нижчому потенціалу фармакокінетичних взаємодій. При аутоімунному енцефаліті та аутоімуноасоційованій епілепсії протинападова терапія має поєднуватися з лікуванням основного імунного процесу [14].

Узагальнені підходи до практичного вибору протинападового препарату залежно від етіології фокальної епілепсії та клінічної ситуації наведено в табл. 3.

Таблиця 3. Практичний вибір протинападового препарату залежно від етіології та клінічної ситуації

Отже, етіологія фокальної епілепсії має терапевтичне значення, однак остаточний вибір препарату повинен ґрунтуватися на поєднанні причини захворювання та індивідуальних особливостей пацієнта.

Леветирацетам при фокальних нападах: доказова база клінічної ефективності

Клінічна ефективність леветирацетаму при фокальних нападах підтверджена низкою рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, у яких препарат переважно оцінювали як додаткову терапію у пацієнтів із рефрактерними фокальними нападами. У цих дослідженнях основ­ними критеріями ефективності були зниження частоти нападів щонайменше на 50% та досягнення свободи від нападів.

У дорослих пацієнтів із рефрактерними фокальними нападами леветирацетам продемонстрував дозозалежне зниження частоти нападів порівняно з плацебо. У дослідженні J.J. Cereghino та співавторів частка пацієнтів із ≥50% зниженням частоти нападів становила 33,0% при застосуванні леветирацетаму в дозі 1000 мг/добу та 39,8% у дозі 3000 мг/добу порівняно з 10,8% у групі плацебо [19]. Подібні результати отримано в європейському багатоцентровому дослідженні S.D. Shorvon та співавторів, де відповідь на терапію виявили у 22,8 і 31,6% пацієнтів, які отримували леветирацетам 1000 або 2000 мг/добу, порівняно з 10,4% у групі плацебо [20]. У дослідженні X.Y. Wu та співавторів ефективність леветирацетаму також була вищою за плацебо: ≥50% зниження частоти нападів досяг­ли 55,9% пацієнтів проти 26,0%, а повної свободи від нападів — 10,8 проти 2,0% відповідно [22].

Водночас необхідно враховувати дані великого прагматичного рандомізованого дослідження SANAD II [23], в якому порівнювали леветирацетам, зонісамід і ламотриджин в якості монотерапії у пацієнтів з новодіагностованою фокальною епілепсією (n=990). Первинним результатом був час до 12-місячної ремісії від нападів, розрахований як кількість днів від рандомізації до дати завершення 12-місячного періоду без жодних нападів у пацієнта. При цьому ймовірність досягнення 12-місячної ремісії протягом 1 року спостереження у пацієнтів, що приймали леветирацетам, була на 5% нижчою порівняно з ламотриджином (95% довірчий інтервал (ДІ) від –13 до 3), а при прийомі зонісаміду — на 1% нижчою порівняно з ламотриджином (95% ДІ від –9 до 7).

Автори дійшли висновку, що результати не підтримують застосування леветирацетаму або зонісаміду як 1-ї лінії монотерапії при фокальній епілепсії, на відміну від ламотриджину. Незважаючи на це, комітет NICE при оновленні настанови NG217 у 2025 р. зберіг обидва препарати — і леветирацетам, і ламотриджин, у 1-й лінії монотерапії, підкреслюючи важливість індивідуалізованого вибору з урахуванням переносимості, коморбідності та клінічного профілю пацієнта [6].

У педіатричній популяції ефективність леветирацетаму підтверджена в багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні T.A. Glauser та спів­авторів, у якому препарат оцінювали як додаткову терапію у дітей віком 4–16 років із резистентними фокальними нападами. Леветирацетам титрували до 60 мг/кг/добу протягом 14-тижневого подвійного сліпого періоду. Частка пацієнтів із ≥50% зниженням частоти нападів була вищою у групі леветирацетаму порівняно з плацебо — 44,6 проти 19,6% відповідно; повної свободи від нападів досягли 6,9 проти 1,0% дітей у групі плацебо (рис. 4) [21].

Рисунок 4. Частка пацієнтів, які відповіли на терапію: ≥50% зниження частоти фокальних нападів та 100% зниження частоти нападів при застосуванні леветирацетаму і плацебо як додаткової терапії [21]

Примітка: *p≤0,0002 порівняно з плацебо.

Окрему клінічну нішу становлять пацієнти з фокальними нападами, асоційованими зі структурним ураженням головного мозку, зокрема пухлинами та наслідками інсульту. У ретроспективному обсерваційному дослідженні S. Fairclough та співавторів (2023) за участю 146 пацієнтів із гістологічно підтвердженою гліомою WHO grade 2 та пухлиноасоційованою епілепсією леветирацетам як препарат 1-ї лінії отримував 101 пацієнт. Його застосування асоціювалося зі статистично значущим підвищенням імовірності досягнення свободи від нападів протягом 2 років порівняно з альтернативними протинападовими засобами. Понад 2/3 пацієнтів, які отримували леветирацетам як 1-шу лінію, досягали 12-місячної ремісії нападів упродовж 2 років [24].

Дані щодо постінсультних нападів також підтримують доцільність застосування леветирацетаму у пацієнтів зі структурною епілепсією та супутньою коморбідністю. У популяційному ретроспективному когортному дослідженні H.-Y. Huang та співавторів порівнювали леветирацетам і вальпроєву кислоту як монотерапію у пацієнтів із постінсультними нападами. В аналіз включили 740 осіб, які приймали леветирацетам, та 786 — вальпроєву кислоту. Леветирацетам асоціювався з нижчим ризиком повторної госпіталізації з приводу нападів порівняно з вальпроєвою кислотою (відносний ризик 0,78; 95% ДІ 0,64–0,95) [11].

Таким чином, леветирацетам має переконливу доказову базу як додаткова терапія при рефрактерних фокальних нападах у дорослих і дітей. Додаткові клінічні дані підтримують його застосування у пацієнтів із пухлино­асоційованою епілепсією та постінсультними нападами. Практична цінність леветирацетаму особливо помітна в ситуаціях, коли важливими є мінімізація лікарських взаємодій, можливість відносно швидкої титрації та застосування в умовах поліпрагмазії.

Висновки

Фокальна епілепсія потребує персоналізованого вибору протинападової терапії з урахуванням типу нападів, етіології, віку пацієнта, коморбідності, когнітивного та психоемоційного статусу, супутньої терапії й ризику лікарських взаємодій.

Згідно з рекомендаціями NICE, леветирацетам і ламотриджин є препаратами 1-ї лінії монотерапії при фокальних нападах, тоді як лакосамід може застосовуватися як наступний варіант монотерапії або як компонент додаткової терапії при недостатньому контролі нападів.

Леветирацетам є раціональним вибором у ситуаціях, коли потрібні швидкий початок лікування, низький потенціал лікарських взаємодій і можливість застосування у пацієнтів із коморбідністю та поліпрагмазією. Ламотриджин доцільний у пацієнтів, для яких пріоритетними є сприятливий профіль довготривалої переносимості та збереження когнітивного функціонування. Лакосамід має важливе значення при недостатньому контролі фокальних нападів або потребі в додатковій терапії.

Дані клінічних досліджень підтверджують ефективність леветирацетаму при фокальних нападах у дорослих і дітей, зокрема як додаткової терапії при резистентних нападах. Додаткові дані підтримують його застосування при пухлиноасоційованій епілепсії та постінсультних нападах.

Отже, обґрунтований вибір леветирацетаму, ламотриджину або лакосаміду відповідно до клінічного профілю пацієнта може сприяти кращому контролю нападів, зниженню ризику небажаних явищ і підвищенню прихильності до тривалого лікування.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 24.05.2026
Прийнято до друку/Accepted: 29.05.2026