Чи існує продромальна фаза розсіяного склерозу?

Концепція продромального періоду давно усталена щодо нейродегенеративних хвороб та низки ревматологічних захворювань, проте стосовно розсіяного склерозу (РС) вона донедавна залишалася предметом скепсису. За останнє десятиліття накопичився значний масив даних, які описують багаторічний період неспецифічного нездужання перед класичним клінічним дебютом РС. Цьому питанню була присвячена дебатна сесія «Does prodromal Multiple Sclerosis exist» на конгресі Європейської академії неврології (European Academy of Neurology — EAN) 2026, огляд якої представлено в цій статті. Позиція на підтримку існування продромального РС спиралася на 4 групи доказів. Епідеміологічні дані канадських і шведських популяційних когорт демонструють зростання кількості госпіталізацій, звернень до лікарів і призначених класів препаратів за 14–28 років до першої демієлінізуючої події, причому нечітко окреслені соматичні скарги та звернення з приводу психічного здоров’я випереджають неврологічні консультації на 7–11 років. Клінічні дані свідчать про переважання тривоги, депресії, зниженої когнітивної функції, мігрені, втоми, порушень сну, шлунково-кишкових та урогенітальних симптомів; когнітивне зниження реєструється за 2 роки до першої демієлінізуючої події та за 20 років до дебюту первинно-прогресуючого РС. Біологічні дані охоплюють підвищення рівня сироваткового нейрофіламенту легкого ланцюга за 6 років (медіана) до першого нападу та зростання цього показника після сероконверсії до вірусу Епштейна — Барр. Радіологічний блок аргументації спирається на концепцію радіологічно ізольованого синдрому та еволюцію діагностичних критеріїв від критеріїв Poser до перегляду McDonald 2024 р. Опонентна позиція не заперечувала наведених фактів, а пропонувала іншу їх інтерпретацію: описані відхилення є не провісником хвороби, а її раннім, субклінічним і погано розпізнаваним проявом. На користь цього наведено топографічну прив’язку неспецифічних симптомів до конкретних вогнищ у центральній нервовій системі, обмежену чутливість магнітно-резонансної томографії (МРТ), а також дані інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур’є, які виявляють метаболічні ознаки запалення в білій речовині з нормальною МРТ-картиною. Окремо розглянуто питання специфічності описаних проявів, триетапний алгоритм скринінгу продромального РС, обмеження наявної доказової бази та практичні наслідки дискусії для клінічної практики й дизайну майбутніх досліджень. Зроблено висновок, що розбіжність між сторонами є переважно термінологічною, тоді як фактологічна основа концепції не заперечується жодною з них.

Огляд дебатної сесії «Does prodromal Multiple Sclerosis exist», EAN 2026

У контексті хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера чи ревматоїдного артриту поняття продрому давно стало звичним. Щодо розсіяного склерозу (РС) ще років 10 тому воно викликало б у більшості неврологів скептичну посмішку. Сьогодні ситуація змінилася. Накопичився значний масив епідеміологічних, клінічних, біологічних і радіологічних даних, які описують багаторічний період неспецифічного нездужання перед звичним дебютом РС (першим невритом зорового нерва, першим мієлітом, першим нападом слабкості). Питання, чи варто називати цей період продромом, перетворилося з академічної цікавості на предмет практичної суперечки.

Саме цій дискусії і була присвячена дебатна сесія «Does prodromal Multiple Sclerosis exist» на конгресі Європейської академії неврології (European Academy of Neurology — EAN) 2026. Формат сесії — класичні структуровані дебати з голосуванням аудиторії до і після виступів. Позицію «продромальний РС існує» обстоювала докторка Antonia Lefter (Антверпенський університет / Оксфордський університет), опонувала їй докторка Alicia Kalinowska (Познанський університет медичних наук / клініка Мейо). Вихідне голосування вже дало явну перевагу прихильникам існування продромального РС: за оцінкою модератора, близько 30 голосів проти 5–6. Тож інтрига полягала не так у самому факті, як у його інтерпретації.

У цьому огляді послідовно розглянуто аргументацію обох сторін і доказову базу, на яку вони спиралися, а також окреслено, де проходить лінія справжньої розбіжності і де дебати виявилися суперечкою про поняття, а не про факти.

Термінологічна пастка: продром чи вже хвороба?

Класичне визначення продрому: ранній неспецифічний набір ознак і симптомів, що вказує на початок хвороби до появи типових проявів, достатніх для встановлення діагнозу. Це принципово інше поняття, ніж доклінічна фаза, під час якої вже наявні патофізіологічні зміни й виявлені біомаркери, що дають змогу діагностувати хворобу до клінічної маніфестації.

Саме на цьому розмежуванні побудувала свою аргументацію докторка А. Kalinowska. Вона окреслила позицію не як заперечення самих феноменів, а як заперечення терміну щодо них. Для прикладу, при запальних захворюваннях кишечнику неспецифічні втому й тривогу справді не можна прямо пов’язати з основною хворобою, тому там термін «продром» доречний.

При РС, навпаки, симптоми тривоги, депресії чи головного болю в багатьох випадках можна топографічно прив’язати до конкретного вогнища в центральній нервовій системі (ЦНС).

Якщо симптом має чітку анатомічну адресу, чи можна далі вважати його провісником хвороби, а не її першим, просто непоміченим проявом?

Аргументація на підтримку існування продромального РС

Позиція докторки А. Lefter спиралася на 4 блоки доказів: епідеміологічний (сплеск звернень по медичну допомогу), клінічний (систематизовані скарги), біологічний (сироваткові біомаркери) і радіологічний (еволюція діагностичних критеріїв та концепція радіологічно ізольованого синдрому (РІС)).

Епідеміологія: звернення по медичну допомогу до дебюту

Відправною точкою стало велике канадське популяційне когортне дослідження з парним підбором (14 428 випадків РС та 72 059 — контролю), яке простежило використання медичної допомоги з будь-якої причини за 5 років до першої демієлінізуючої події [1]. Частота госпіталізацій, звернень до лікарів і кількість призначених класів препаратів неухильно зростали впродовж усіх 5 років, а за рік до події відмічено різке підвищення: на 78% більше госпіталізацій, на 88% більше звернень до лікарів і на 49% більше призначених класів препаратів порівняно з контрольною групою (рис. 1).

Рисунок 1. Зростання використання медичної допомоги за рік до першої демієлінізуючої події порівняно з контролем (адаптовано за даними популяційної когорти) [1]

Ці результати не залишилися одиничним спостереженням. Об’єднане канадсько-шведське дослідження показало підвищене використання медичної допомоги за 28 років до індексної події в Канаді та за 15 років у Швеції, з підвищенням за 6–7 років і піком за рік до неї [2]. Ще одне канадське дослідження на понад 2000 випадків РС і понад 10 100 контролю простежило 25-річний період і зафіксувало зростання звернень до лікарів із будь-якого приводу вже за 14 років до першої демієлінізуючої події [3]. Прикметно, що нечітко окреслені соматичні скарги та звернення з приводу психічного здоров’я випередили неврологічні консультації на 7–11 років. Найраніші прояви фіксує не невролог, а сімейний лікар або психіатр.

Клінічна картина до першого демієлінізуючого епізоду

Систематичний огляд 29 досліджень клінічної картини до першого демієлінізуючого епізоду й до встановлення діагнозу РС показав, що найчастіше в цей період реєструють тривогу, депресію, знижену когнітивну функцію та мігрень [4]. До переліку долучаються втома, різні типи болю, порушення сну, шлунково-кишкові та урогенітальні симптоми. Окреме 14-річне когортне дослідження свідчить, що кишкові симптоми також випереджають офіційний діагноз РС на роки [5].

Когнітивний компонент продрому виявився особливо показовим. Дослідження на когорті норвезьких чоловіків, обстежених під час призовної медичної комісії у віці 18–19 років, продемонструвало, що ті, у кого демієлінізуюча подія сталася протягом наступних 2 років, мали статистично значуще нижчі результати когнітивних тестів; різниця була еквівалентна приблизно 6 пунктам IQ [6]. А в осіб, у яких згодом розвинувся первинно-прогресуючий РС, відзначали знижену когнітивну функцію вже за 20 років до перших фізичних прогресуючих симптомів [6].

Доповідачка навела й аргумент від зворотного. Усі описані скарги (когнітивне порушення, тривога й депресія, порушення сну, втома, шлунково-кишкові симптоми, порушення функції тазових органів) добре задокументовані й у людей з уже встановленим діагнозом РС [7–12]. Отже, продромальний період не має власного відмінного набору ознак: ідеться про ті самі симптоми, що супроводжують хворобу й у подальшому, лише з ранішим початком.

Біологія: сироватковий NfL і слід вірусу Епштейна — Барр

Найпереконливішим біологічним доказом стало дослідження випадок-контроль на військовослужбовцях США з використанням архівних зразків сироватки з біобанку Міністерства оборони (60 випадків РС і підібрані випадки контролю) [13]. Рівні нейрофіламенту легкого ланцюга (NfL), маркера ушкодження аксонів, виявилися значуще підвищеними в майбутніх пацієнтів з РС порівняно з контролем не лише за рік до першого нападу, а й у середньому (за медіаною) за 6 років до нього (рис. 2). Отже, аксональне ушкодження триває задовго до появи будь-яких клінічних підозр.

Рисунок 2. Динаміка рівнів сироваткового NfL до й після клінічного дебюту РС порівняно з контролем (схематична реконструкція за даними дослідження випадок-контроль) [13]

На окрему увагу заслуговує роль вірусу Епштейна — Барр (ВЕБ). Масштабне лонгітюдинальне дослідження на військовослужбовцях (801 випадок РС і 1566 контролю, з яких 35 випадків і 107 контролю були ВЕБ-негативними на початку спостереження) переконливо вказало на причинно-наслідковий зв’язок між сероконверсією до ВЕБ і подальшим розвитком РС [14]. Для теми продрому принципово, що рівні NfL зростали саме після сероконверсії до ВЕБ у тих, хто згодом захворів на РС, тоді як у контрольній групі такої динаміки не виявлено. Вибудовується послідовність: інфекція, підвищення рівня NfL, а через роки — клінічний дебют.

Радіологія та еволюція діагностичних критеріїв

Свою частку аргументів додала концепція РІС: у близько половини осіб із РІС протягом 10 років від індексної магнітно-резонансної томографії (МРТ) розвивається перша демієлінізуюча подія [15–18]. Часто саме скарги, характерні для продромальної фази (мігрень, когнітивне порушення), і стають приводом для МРТ, яка виявляє РІС.

Історія перегляду діагностичних критеріїв РС (від дослідницько-орієнтованих критеріїв Poser 1983 р. через послідовні редакції критеріїв McDonald 2001, 2010 і 2017 р. до перегляду 2024 р., який прирівняв РІС до РС і додав неврит зорового нерва до критеріїв дисемінації в просторі) є історією поступового зсування межі діагнозу дедалі раніше (рис. 3). Логічним продовженням цієї тенденції доповідачка вважає діагностику РС уже на продромальній стадії з орієнтовним часовим горизонтом 2030–2035 рр.

Рисунок 3. Еволюція діагностичних критеріїв РС від критеріїв Poser (1983) до перегляду McDonald 2024 р. [19–23]

Аргумент «вікна профілактики»

Останній і найбільш орієнтований на практику аргумент полягає в тому, що продромальна фаза дає можливість втрутитися до того, як хвороба завдасть незворотної шкоди. Доповідачка навела приклади нейропротекторних досліджень у групах ризику при інших автоімунних і нейродегенеративних хворобах: ревматоїдному артриті, хворобі Паркінсона, хворобі Альцгеймера. При самому РС подібних досліджень на продромальній стадії поки що немає, проте вже відомо, що диметилфумарат і терифлуномід знижують ризик прогресування до класичних демієлінізуючих симптомів у пацієнтів із РІС.

Контраргументація: «продромальний РС» — це вже розсіяний склероз

Дебати мали формат «за / проти», однак позиція докторки А. Kalinowska полягала не в запереченні фактів, а в їх переосмисленні. За її тезою, описані клінічні, біологічні й радіологічні відхилення відображають не провісник хвороби, а вже наявний, хоч і субклінічний, патологічний процес, тобто саму хворобу в ранній і погано розпізнаваній формі.

Локалізаційний аргумент і межі можливостей МРТ

Ключовий емпіричний доказ полягає в тому, що навіть ті симптоми, які прийнято вважати неспецифічними (головний біль, розлади настрою, нетримання сечі), у багатьох випадках можна прив’язати до конкретних вогнищ у ЦНС: у шийному відділі спинного мозку при головному болю, ядрах лімбічної системи при розладах настрою, у ділянках грудного відділу при порушенні функції тазових органів. Прозвучав і аргумент проти надто буквальної довіри до МРТ. Навіть під час явних клінічних рецидивів РС у близько 30% пацієнтів не відмічають нових або контрастованих вогнищ. Відсутність видимих змін на знімку свідчить радше про обмежену чутливість методу, ніж про відсутність хвороби.

Континуум замість передвісника

Центральна концептуальна модель, на яку спиралася доповідачка, описує таку послідовність: генетична й середовищна схильність → біологічна ініціація хвороби → субклінічна стадія (без клінічно спостережуваних ознак) → так звана продромальна стадія (неспецифічні ознаки й симптоми) → клінічно ізольований синдром чи клінічний початок прогресуючої хвороби → встановлений діагноз РС (рис. 4) [24]. У цій моделі продромальна стадія розташована вже після біологічної ініціації хвороби. Якщо хвороба почалася біологічно, то стадія, що йде за цим стартом, за визначенням не може передувати їй, а є її частиною.

Рисунок 4. Продромальна стадія в межах патогенетичного континууму РС; місце РІС залишається предметом дискусії (адаптовано за концептуальною моделлю) [24]

Патоморфологічні зміни при нормальній МРТ-картині

Патоморфологічна частина аргументації спиралася на спільну роботу з командою професорки Lucchinetti в клініці Мейо. Розвиток вогнищ демієлінізації є динамічним і надзвичайно гетерогенним процесом, що по-різному виглядає в різних пацієнтів [25, 26]. Стандартні гістологічні забарвлення, специфічні щодо конкретної мішені, часто не вловлюють усього спектра змін, пов’язаних із хворобою, особливо ранніх біохімічних зрушень, які, судячи з усього, передують видимим змінам і на патоморфологічному рівні, і на МРТ.

Щоб зазирнути глибше, дослідницька група використала інфрачервону спектроскопію з перетворенням Фур’є до тканини головного мозку пацієнтів з РС [27] — неруйнівну методику, яка дає цілісний біомолекулярний профіль тканини (ліпіди, білки, фосфати тощо), недоступний для класичного забарвлення. У ділянках з очікуваною демієлінізацією виявили втрату ліпідів і порушену організацію мембран. Значно важливішим виявилося те, що навіть у білій речовині, яка виглядає незміненою і не має жодних відхилень на МРТ, виявили аномальний пік глікогену й ознаки зсуву мітохондріального метаболізму від окисного фосфорилювання до гліколізу, тобто ознаки запалення, яке вже триває. Якщо в тканині є запалення, то пов’язані з ним симптоми є проявами хвороби, а не її провісниками.

РІС і критерії McDonald 2024 р.

Значну увагу приділено РІС як найранішій об’єктивно ідентифікованій доклінічній фазі, доступній для виявлення наявними, хоч і недосконалими, інструментами візуалізації. Згідно з переглянутими критеріями РІС і McDonald 2024 р., пацієнти, які відповідають радіологічним і лабораторним критеріям дисемінації в просторі та часі, вже можуть бути класифіковані як такі, що мають РС, незалежно від наявності продромальних симптомів [15–23]. Звідси запитання доповідачки: чому пацієнтів із ознаками пов’язаного з РС запалення слід вважати такими, що ще не мають хвороби, якщо пацієнт із суто радіологічним РІС уже підлягає діагностиці й навіть потенційному лікуванню за наявності активності на МРТ?

Когорта із 564 пацієнтів: чи всі продроми однакові?

Власне дослідження групи доповідачки — ретроспективний аналіз когорти з 564 пацієнтів із рецидивно-ремітуючим РС, які заповнили оригінальний опитувальник PRODROMUS щодо симптомів за 5 років до першого рецидиву [28]. Щонайменше про один продромальний симптом повідомили 465 із 564 пацієнтів (82,5%); найпоширенішими виявилися втома (42%), головний біль (35,5%), запаморочення (30,7%), порушення сну (29,3%) та шлунково-кишкові розлади (25,9%). Клінічно найважливіше те, що більша кількість продромальних симптомів асоціювалася з гіршим довгостроковим прогнозом, а розлади урогенітальної сфери і когнітивна дисфункція, які помітно впливали на повсякденне функціонування, виявилися пов’язаними з найгіршим прогнозом з-поміж усіх. Отже, продромальні симптоми мають самостійну прогностичну вагу.

Представлено й порівняльну таблицю потенційних і прихованих біомаркерів на осі продром РС → РІС → клінічно ізольований синдром → встановлений РС (рис. 5). Вона показала поступове накопичення тих самих категорій клінічних ознак і тих самих потенційних біомаркерів «тихої» хвороби (олігоклональних смуг, NfL, GFAP, атрофії головного мозку) на кожному з цих етапів [29, 30]. Ключова відмінність між стадіями, за словами доповідачки, полягає не в якісно іншій біологічній природі, а лише в обмеженій кількості наявних біомаркерів, здатних виявити хворобу на найранішій стадії. Це обмеження поступово долається; специфічну імунну сигнатуру CD4+ Т-клітин при продромальному РС уже виявлено в дослідженні монозиготних близнюків [29].

Рисунок 5. Приховані клінічні індикатори (когнітивне порушення, втома, тривога, депресія, мігрень / головний біль, порушення сну) та потенційні біомаркери «тихої» хвороби (олігоклональні смуги, NfL, GFAP, атрофія головного мозку) на осі продром РС → РІС → КІС → встановлений РС [29, 30]

Найдокладніше доповідачка розглянула два клінічні випадки пацієнток, уперше оглянутих у 2021 р.: одна — з 2-річним анамнезом головного болю, друга — з 11-річним анамнезом безсоння. Обом згодом діагностовано первинно-прогресуючий РС: у першому випадку приблизно через 2–5 років після появи перших симптомів, у другому через 4–16 років. В обох випадках раніше розпізнавання цих симптомів як проявів хвороби означало б і раніший початок лікування.

Алгоритм скринінгу: практична згода попри термінологічну незгоду

Попри концептуальні заперечення щодо самого терміна, доповідачка визнала практичну цінність структурованого підходу до раннього виявлення таких пацієнтів. У літературі вже запропоновано триетапний алгоритм скринінгу (рис. 6): 1) на рівні первинної медичної допомоги — виявлення характерних симптомів (втома, незрозумілий біль, проблеми з сечовим міхуром, когнітивна дисфункція) у поєднанні з факторами ризику (жіноча стать, вік до 50 років, куріння в теперішньому або минулому); 2) за їх наявності — оцінка додаткових факторів ризику (сімейний анамнез РС, ожиріння в дитячому віці, носійство HLA-DRB1*1501, позитивна серологія IgG до ВЕБ); 3) за наявності 2 і більше факторів ризику другого етапу — МРТ головного мозку та шийного відділу спинного мозку з розглядом діагнозу продромального РС за наявності 3 і більше запальних вогнищ у 2 і більше регіонах ЦНС [31]. Існування такого алгоритму є непрямим визнанням клінічної значущості феномену незалежно від його назви.

Рисунок 6. Пропонований триетапний алгоритм скринінгу продромального РС [31]

Де сходяться і де розходяться позиції сторін

Модератор дебатів після обох виступів відкрито зауважив про відсутність суттєвої змістовної суперечки між доповідачками, і докторка А. Kalinowska одразу з цим погодилася, зазначивши, що поділяє практично всі тези опонентки, лише формулює їх іншими словами. Обидві сторони визнають наявність добре задокументованого, відтвореного в незалежних когортах комплексу клінічних, біологічних і радіологічних відхилень, що передують клінічно очевидному дебюту РС і за часовими рамками сягають від кількох років (когнітивні порушення, NfL) до 2 десятиліть і більше (первинно-прогресуючий РС, окремі показники звернення по медичну допомогу).

Розбіжність є концептуальною й номенклатурною: чи вважати ці явища класичним неспецифічним продромом, причинний зв’язок якого з майбутньою хворобою потребує додаткового підтвердження (позиція «за»), чи вже наявними, лише недостатньо специфічно розпізнаними проявами біологічно розпочатого патологічного процесу в межах єдиного континууму РС (позиція «проти»). Друга позиція спирається на дедалі чутливіші критерії діагностики, включно з визнанням РІС повноцінним проявом РС у критеріях McDonald 2024 р., і на патоморфологічні дані про доклінічне запалення в тканині з нормальною МРТ-картиною.

Незалежно від того, яку термінологію зрештою визнає спільнота, дебати мають конкретні практичні наслідки. По-перше, доведене існування тривалого періоду підвищеного, хоч і неспецифічного, звернення по медичну допомогу за 14–28 років до дебюту РС дає підстави для розробки інструментів раннього виявлення груп ризику, включно із запропонованим триетапним алгоритмом скринінгу. По-друге, визнання психіатричних симптомів найранішим і найпослідовнішим проявом продромальної фази має значення для взаємодії між неврологами, психіатрами й лікарями первинної ланки: саме нехтування цими симптомами або їх хибна атрибуція іншим причинам найімовірніше й призводить до затримки діагностики. По-третє, тенденція до розширення діагностичних критеріїв у бік дедалі ранішого встановлення діагнозу робить питання про діагностику на продромальній стадії практично актуальним для найближчого десятиліття.

Аргумент «вікна профілактики» має пряме значення для дизайну майбутніх клінічних досліджень. Якщо продромальна (чи, за альтернативною термінологією, найраніша субклінічна) фаза РС є періодом активного, але потенційно зворотного запалення, то втручання на цій стадії, за аналогією з дослідженнями нейропротекції при ревматоїдному артриті, хворобі Паркінсона та доклінічній хворобі Альцгеймера [32–34], теоретично може змінити подальшу траєкторію хвороби ефективніше, ніж лікування, розпочате після встановлення клінічного діагнозу.

Наскільки продром специфічний саме для РС?

Питання, яке в дебатах прозвучало побіжно, але має ключове значення для будь-якого практичного використання концепції, — специфічність. Жоден із перелічених вище проявів не є унікальним для РС: усі вони поширені в загальній популяції й супроводжують десятки інших станів. Подібне збільшення кількості звернень по медичну допомогу за роки до клінічного дебюту описано й при інших імуноопосередкованих захворюваннях, тож саме по собі воно відображає радше загальний патерн повільного розгортання автоімунного процесу, ніж щось притаманне саме РС [24, 31].

Практичний наслідок цього відчутний. За низької дотестової ймовірності навіть чутливий набір ознак неминуче дає велику частку хибнопозитивних результатів, а отже, надмірні МРТ, зайві інвазивні обстеження та ятрогенну тривогу в людей, які ніколи не захворіють на РС. Саме тому запропоновані алгоритми поєднують симптоми не з одним, а з кількома незалежними факторами ризику й допускають нейровізуалізацію лише на третьому етапі [31]. Вихід із цієї пастки, найімовірніше, лежить у розробці комбінованих панелей біомаркерів, здатних додати неспецифічній клінічній картині специфічності.

Обмеження доказової бази

Обидві доповідачки визнали суттєві методологічні застереження. Переважна більшість досліджень клінічних проявів продромальної фази має ретроспективний характер, що не дає змоги встановити причинно-наслідковий зв’язок і потенційно вносить систематичну похибку згадування: пацієнти, яким уже встановили діагноз РС, можуть ретельніше пригадувати ранні симптоми, ніж контрольна група. Дослідження використання медичної допомоги хоч і демонструють відтворювану закономірність у кількох незалежних когортах, за своєю природою не можуть розрізнити, чи відображає підвищене звернення до лікарів ранній біологічний процес, чи є наслідком посиленої настороженості пацієнтів або лікарів після появи перших неспецифічних симптомів.

Біологічні маркери, зокрема сироватковий NfL, попри доведену статистичну значущість, мають відносно низьку специфічність щодо РС і можуть підвищуватися за інших неврологічних станів. Специфічніші імунологічні сигнатури, наприклад профіль CD4+ Т-клітин, поки що досліджені на невеликих вибірках, включно з дослідженням монозиготних близнюків. Нарешті, той факт, що до 30% клінічних рецидивів РС не супроводжуються новими або контрастованими вогнищами на стандартній МРТ, ставить під питання не лише специфічність поточних радіологічних критеріїв активності хвороби на продромальній стадії, а й саму можливість надійно верифікувати статус хвороби в осіб без клінічних симптомів наявними технологіями візуалізації.

Висновки

Дебатна сесія EAN 2026 «Does prodromal Multiple Sclerosis exist» показала, що доказова основа для визнання багаторічного періоду, який передує класичному дебюту РС, є міцною й підтвердженою незалежними джерелами: епідеміологічними, клінічними, біологічними та радіологічними. Дискусія в спільноті стосується не факту існування цього періоду, а його концептуальної природи й коректної назви: чи вважати описані явища класичним неспецифічним продромом за аналогією з іншими нейродегенеративними й автоімунними хворобами, чи розглядати їх як ранній погано розпізнаваний прояв уже розпочатого біологічного процесу в межах єдиного континууму РС.

Подальший прогрес залежатиме насамперед від переходу від ретроспективних досліджень до проспективних, а також від появи специфічніших біологічних і радіологічних маркерів, здатних надійно відрізнити біологічну ініціацію РС від неспецифічних симптомів іншої етіології. До того часу вибір термінології залишатиметься питанням наукової угоди, тоді як практичні наслідки, а саме потреба в міждисциплінарній настороженості та у проспективній перевірці алгоритмів раннього виявлення, уже не залежать від того, яке слово буде обрано.

Список використаної літератури

1. Wijnands J.M.A., Kingwell E., Zhu F. et al. (2017) Health-care use before a first demyelinating event suggestive of a multiple sclerosis prodrome: a matched cohort study. Lancet Neurol., 16(6): 445–451.
2. Tremlett H., Zhu F., Ban M. et al. (2025) Healthcare use is elevated two decades before a first demyelinating event and differs by age and sex. Ann Clin Transl Neurol.
3. Ruiz-Alguero M., Zhu F., Chertcoff A. et al. Health Care Use Before Multiple Sclerosis Symptom Onset.
4. Yusuf F.L.A., Ng B.C., Wijnands J.M.A. et al. (2020) A systematic review of morbidities suggestive of the multiple sclerosis prodrome. Expert Rev Neurother., 21(7): 799–819.
5. Almeida M. (2019) Bowel symptoms predate the diagnosis among many patients with multiple sclerosis: A 14 year cohort study. Neurogastroenterol Motil.
6. Cortese M., Riise T., Bjørnevik K. et al. (2016) Preclinical disease activity in multiple sclerosis: A prospective study of cognitive performance prior to first symptom. Ann Neurol., 80(4): 616–624.
7. Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. (1991) Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology, 41(5): 685–691.
8. Hanna M., Strober L.B. (2020) Anxiety and depression in Multiple Sclerosis (MS): Antecedents, consequences, and differential impact on well-being and quality of life. Mult Scler Relat Disord., 44: 102261.
9. Kaminska M., Kimoff R.J., Schwartzman K., Trojan D.A. (2011) Sleep disorders and fatigue in multiple sclerosis: evidence for association and interaction. J. Neurol. Sci., 302(1–2): 7–13.
10. Young C.A., Rog D., Tanasescu R. et al.; TONiC study group (2026) Fatigue prevalence, interactions with associated symptoms and longitudinal changes in those with multiple sclerosis: Insights from the TONiC study. J Neurol Sci., 484: 125853.
11. Parodi B., Kerlero de Rosbo N. (2021) The Gut-Brain Axis in Multiple Sclerosis. Is Its Dysfunction a Pathological Trigger or a Consequence of the Disease? Front Immunol., 12: 718220.
12. Panicker J.N., Fowler C.J., Kessler T.M. (2015) Lower urinary tract dysfunction in the neurological patient: clinical assessment and management. Lancet Neurol., 14(7): 720–732.
13. Bjornevik K., Munger K.L., Cortese M. et al. (2020) Serum Neurofilament Light Chain Levels in Patients With Presymptomatic Multiple Sclerosis. JAMA Neurol., 77(1): 58–64.
14. Bjornevik K., Cortese M., Healy B.C. et al. (2022) Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science, 375(6578): 296–301.
15. Okuda D.T. et al. (2009) Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology, 72(9): 800–805.
16. Okuda D.T.; Radiologically Isolated Syndrome Consortium (RISC); Club Francophone de la Sclérose en Plaques (CFSEP) (2014) Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PLoS One, 9(3): e90509.
17. Lebrun-Frénay C., Kantarci O., Siva A. et al. (2020) Radiologically isolated syndrome: 10-year risk estimate of a clinical event. Ann Neurol., 88: 407–417.
18. Okuda D.T., Lebrun-Frénay C. (2024) Radiologically isolated syndrome in the spectrum of multiple sclerosis. Mult Scler., 30(6): 630–636.
19. Lebrun-Frénay C., Okuda D.T., Siva A. et al. (2023) The radiologically isolated syndrome: revised diagnostic criteria. Brain, 146(8): 3431–3443.
20. Montalban X. (2025) Revised McDonald criteria. ECTRIMS 2024 (conference presentation); Diagnosis of multiple sclerosis: 2024 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol.
21. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. (2001) Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol., 50(1): 121–7.
22. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B. et al. (2011) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol., 69(2): 292–302.
23. Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F. et al. (2018) Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol., 17(2): 162–173.
24. Marrie R.A., Allegretta M., Barcellos L.F. et al. (2022) From the prodromal stage of multiple sclerosis to disease prevention. Nat Rev Neurol., 18(9): 559–572.
25. Lucchinetti C.F. et al. (2008) [Heterogeneity of MS lesion pathology]. Brain.
26. Kalinowska-Lyszczarz A., Guo Y., Lucchinetti C.F. (2022) Update on the pathology of central nervous system inflammatory demyelinating diseases. Neurol Neurochir Pol.
27. Kalinowska-Lyszczarz A., Lucchinetti C.F. et al. (2024) Infrared spectral profiling of demyelinating activity in multiple sclerosis brain tissue. Acta Neuropathol Commun.
28. Kania K., Ambrosius W., Dyczkowska K. et al. (2023) Prevalence and prognostic value of prodromal symptoms in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurol Neurochir Pol., 57(3): 289–296.
29. Gerdes L.A., Janoschka C., Eveslage M. et al. (2020) Immune signatures of prodromal multiple sclerosis in monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A., 117(35): 21546–2156.
30. Ontaneda D. et al. (2024) Identification and management of subclinical disease activity in early multiple sclerosis: a review. J Neurol., 271: 1497–1514.
31. Harding K.E., Kreft K.L., Ben-Shlomo Y., Robertson N.P. (2024) Prodromal multiple sclerosis: considerations and future utility. J Neurol., 271(4): 2129–2140.
32. Emery P. et al. (2010) Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of abatacept (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis.
33. Simuni T. et al. (2026) How PPMI Enabled the First Interventional Platform Trial to Test Therapies in Participants With Early-Stage Neuronal Alpha-Synuclein Disease. Ann. Neurol.
34. Sperling R.A. et al. (2023) Trial of Solanezumab in Preclinical Alzheimer’s Disease. N. Engl. J., Med.

Підготувала М.І. Закревська