Міжнародний експертний консенсус щодо ролі гіперсимпатикотонії та місця моксонідину в лікуванні артеріальної гіпертензії (2024)

Чому контроль артеріального тиску залишається проблемою?

Артеріальна гіпертензія (АГ) уражує близько третини дорослого населення світу, що відповідає більш ніж 1 млрд осіб, і, за наявними прогнозами, кількість таких пацієнтів продовжує збільшуватися [1]. Незважаючи на широкий вибір ефективних класів антигіпертензивних препаратів, оптимальний контроль артеріального тиску (АТ) досягається далеко не в усіх. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, цільових значень АТ досягає лише близько 21% дорослих із АГ, тому значна частина пацієнтів залишається під підвищеним серцево-судинним ризиком [1]. Сучасні рекомендації, зокрема Американської асоціації серця (American Heart Association — AHA) / Американського коледжу кардіології (American College of Cardiology — ACC), Міжнародного товариства артеріальної гіпертензії (International Society of Hypertension — ISH) 2020 та Європейського товариства артеріальної гіпертензії (European Society of Hypertension — ESH) 2023, пропонують розпочинати лікування з низько- або помірнодозової комбінації двох препаратів, оскільки поєднання двох засобів у помірних дозах знижує АТ ефективніше, ніж високодозова монотерапія [1].

Причин недостатнього контролю АТ багато: неусвідомлення пацієнтом факту підвищення АТ, терапевтична інерція, низька прихильність до лікування. Ще одне пояснення полягає в тому, що деякі патофізіологічні механізми, які підтримують підвищення АТ, у стандартних схемах лікування враховуються недостатньо. До таких механізмів належить надмірна активність симпатичної нервової системи (СНС) [1].

Важливо й те, що АГ рідко існує ізольовано. Менш ніж у 20% випадків вона виникає без супутніх метаболічних порушень, значно частіше поєднуючись з ожирінням, порушенням толерантності до глюкози та дисліпідемією. За співіснування 3 і більше таких чинників імовірність метаболічного синдрому суттєво зростає [1]. Саме в цій популяції роль симпатичної активації як спільного патофізіологічного знаменника проявляється найпомітніше.

Гіперсимпатикотонія як механізм АГ та коморбідних станів

Підвищена активність СНС бере участь як в ініціації, так і в підтриманні підвищеного АТ. Історично симпатична система була однією з найперших терапевтичних мішеней у лікуванні АГ. Проте з появою препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), кальцієві канали та об’єм циркулюючої крові, безпосереднє таргетування центрального симпатичного відтоку відійшло на другий план (рис. 1) [1].

Рисунок 1. Гіперсимпатикотонія як спільний механізм АГ та коморбідних станів

Надмірна симпатична активація особливо характерна для клінічних станів, що часто поєднуються з АГ: ожиріння та метаболічний синдром, цукровий діабет 2-го типу, хронічна хвороба нирок (ХХН), синдром обструктивного апное сну (СОАС), а також постменопаузальний період і резистентний перебіг АГ [1]. Спільною рисою цих станів є нейрогуморальні механізми, здатні підтримувати підвищений симпатичний тонус. Його наслідками стають вазоконстрикція та підвищення периферичного судинного опору, зміни частоти серцевих скорочень (ЧСС), активація ниркових механізмів затримки натрію і води, взаємодія з РААС та прогресування ураження органів-мішеней (див. рис. 1).

Механізми симпатичної активації в цих станах відрізняються. При ожирінні та метаболічному синдромі її пов’язують з інсулінорезистентністю, гіперінсулінемією та впливом лептину, а вісцеральна жирова тканина додатково спричиняє механічну компресію нирок та активацію РААС. У жінок із синдромом полікістозних яєчників підвищений ризик АГ асоціюється з інсулінорезистентністю, тоді як у постменопаузальний період, окрім втрати естрогенів, значення мають оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція та зростання чутливості до солі [1].

При СОАС симпатична активність підвищена не лише під час сну, а й у стані неспання, і терапія постійним позитивним тиском у дихальних шляхах знижує симпатичний тонус та АТ [1]. При ХХН погіршення функції нирок супроводжується зростанням симпатичного тонусу через аферентну сигналізацію та активацію РААС із затримкою натрію і води [1]. Симпатична активація має значення й за інших коморбідностей. АГ є найчастішою супутньою патологією при серцевій недостатності зі збереженою фракцією викиду і бере участь як у розвитку, так і в перебігу цього стану, зокрема через затримку натрію та води; при хронічному обструктивному захворюванні легень системне запалення й оксидативний стрес супроводжуються ендотеліальною дисфункцією, що додатково пов’язує респіраторну та серцево-судинну патологію [1].

Особливо переконливі дані отримані при резистентній АГ. У метааналізі, що об’єднав 12 досліджень із прямим вимірюванням м’язової симпатичної нервової активності (muscle sympathetic nerve activity — MSNA), її рівень у пацієнтів із резистентною АГ був суттєво вищим, ніж при нерезистентній АГ та у нормотензивних осіб [2]. Отже, симпатична гіперактивація при складному для контролю гіпертензивному фенотипі є не лише теоретичним припущенням, а вимірюваною характеристикою.

Показово й те, що зниження АТ не обов’язково супроводжується нормалізацією симпатичної регуляції. За наявними даними, після антигіпертензивної терапії MSNA знижується, однак у частини пацієнтів залишається підвищеною порівняно з нормотензивними особами навіть за досягнення цільових значень АТ [3]. Це підкріплює аргумент на користь цілеспрямованого впливу на симпатичний компонент у відповідно відібраних пацієнтів. Водночас наявність ожиріння, цукрового діабету, ХХН чи СОАС сама по собі не є показанням до призначення симпатолітика: йдеться про сукупну клінічну оцінку пацієнта та ймовірний внесок симпатичної активації в недостатній контроль АТ.

Чому саме моксонідин: механізм дії та селективність

Препарати центральної дії неоднакові за профілем ефектів. Селективні агоністи імідазолінових I₁-рецепторів забезпечують периферичне симпатогальмування, подіб­не до ефекту клонідину, проте зі значно меншою кількістю небажаних явищ, опосередкованих центральними α₂-адренорецепторами [1].

Моксонідин активує I₁-імідазолінові рецептори в ростральній вентролатеральній ділянці довгастого мозку, що зменшує центральний симпатичний відтік і знижує периферичний судинний опір. При цьому препарат суттєво не впливає на плазмові концентрації ангіо­тензину II, адреналіну, альдостерону чи передсердного натрій­уретичного пептиду [1]. Порівняно з клонідином моксонідин має значно нижчу спорідненість із центральними α₂-адренорецепторами, тому переноситься краще: рідше спричиняє сонливість і сухість у роті та не супроводжується синдромом відміни. На відміну від клонідину, він не знижує ЧСС такою мірою [1].

Ці фармакологічні особливості визначають нішу препарату. Моксонідин дає змогу впливати на симпатичний компонент у тих пацієнтів, у яких він залишається недостатньо охопленим стандартною терапією, зберігаючи прийнятну переносимість.

Антигіпертензивна ефективність

Антигіпертензивну ефективність моксонідину вивчали в численних клінічних дослідженнях, систематизованих міжнародною групою експертів [1]. У пацієнтів із м’якою та помірною есенціальною АГ препарат забезпечував задовільне зниження АТ у діапазоні доз 0,2–0,6 мг. За даними великого постмаркетингового спостереження за участю понад 4000 пацієнтів з ожирінням і АГ та/або метаболічним синдромом, середній АТ знизився зі 168/97 до 141/83 мм рт. ст. [1]. Ефект зберігався і при тривалішому застосуванні: у пацієнтів з ожирінням систолічний та діастолічний АТ через 24 тиж лікування знизилися відповідно із 160,4 до 142,1 та із 102,4 до 89,7 мм рт. ст. (p<0,005) [1]. У багатонаціональній програмі за участю пацієнтів із неконтрольованою АГ та метаболічним синдромом частка тих, хто відповів на лікування, зросла з 24,2 до 41,3% за 6 міс, причому найвираженіший ефект відзначали при застосуванні моксонідину в режимі монотерапії [1].

У 5 із включених досліджень використовували 24-годинне амбулаторне моніторування АТ (АМАТ), що підтвердило стабільність антигіпертензивного ефекту протягом доби [1]. У прямих порівняннях моксонідин за ступенем зниження АТ не поступався представникам основних класів: атенололу, еналаприлу, ніфедипіну, клонідину, гідрохлоротіазиду, амлодипіну та метопрололу (таблиця) [1]. Наприклад, порівняно з клонідином моксонідин знижував систолічний і діастолічний АТ приблизно однаково (на 25,4 та 12,4 мм рт. ст. відповідно проти 25,3 та 10,0 мм рт. ст. для клонідину), проте не впливав на ЧСС і рідше спричиняв синдром відміни [1]. У плацебо-контрольованому порівнянні з еналаприлом моксонідин демонстрував подібне зниження АТ у положенні сидячи та значуще переважав плацебо [1].

Таблиця. Ефективність моксонідину порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами (систолічний (САТ) та діастолічний (ДАТ) АТ після лікування або зміна від початкового рівня, мм рт. ст.) (адаптовано за даними [1])

Ці дані підкріплені незалежним мережевим метааналізом, до якого увійшли 27 подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень [4]. Через 8 тиж лікування моксонідин порівняно з плацебо забезпечував статистично значуще зниження систолічного АТ у середньому на 23,8 мм рт. ст. (95% довірчий інтервал (ДІ) 17,45–30,15) і діастолічного на 10,9 мм рт. ст. (95% ДІ 8,45–13,35) (рис. 2). У мережевому порівнянні з еналаприлом статистично значущої різниці не виявлено [4]. Автори метааналізу дійшли висновку, що за ефективністю агоністи імідазолінових рецепторів наближаються до препаратів 1-ї лінії, причому моксонідин має найсприятливіший профіль у своєму класі [4].

Рисунок 2. Зниження систолічного та діастолічного АТ на тлі моксонідину порівняно з плацебочерез 8 тиж лікування [4]

Слід враховувати, що ці дослідження оцінювали переважно монотерапію з відносно короткими періодами спостереження. У реальній практиці більшість пацієнтів потребують комбінованого лікування: за даними дослідження Hypertension Optimal Treatment, воно необхідне майже ¾ пацієнтів для досягнення контролю АТ [1].

Моксонідин ефективно поєднується з діуретиками, антагоністами кальцію та блокаторами РААС, а його комбінація з гідрохлоротіазидом демонструє синергічний антигіпертензивний ефект без додаткових проблем із безпекою [1].

Метаболічні та органопротекторні ефекти

Одна з причин інтересу до моксонідину полягає в тому, що симпатична гіперактивація тісно пов’язана з метаболічними порушеннями. Тому вплив на СНС теоретично може супроводжуватися сприятливими метаболічними змінами, особливо у пацієнтів з ожирінням та метаболічним синдромом [1].

У низці досліджень моксонідин демонстрував тенденцію до покращення чутливості до інсуліну. У пацієнтів з інсулінорезистентністю тривале лікування супроводжувалося зниженням індексу HOMA, тоді як у порівняльних групах цей ефект був відсутній або протилежний [1]. У жінок з есенціальною АГ застосування моксонідину асоціювалося зі сприятливими метаболічними зрушеннями, зокрема підвищенням рівня адипонектину [1].

У пацієнтів з інсулінорезистентністю на тлі лікування відзначали помірне зменшення маси тіла, тоді як застосування амлодипіну в аналогічній популяції супроводжувалося її збільшенням [1]. У великому постмаркетинговому спостереженні застосування моксонідину супроводжувалося помірним зменшенням маси тіла в середньому на 1,4 кг, найвираженішим у пацієнтів з ожирінням, а щодо рівня глюкози у плазмі крові натще в частині досліджень відзначено його зниження порівняно з амлодипіном, метопрололом і комбінацією з ірбесартаном [1].

Щодо ліпідного профілю та показників глікемії дані більш неоднорідні. У більшості робіт моксонідин суттєво не змінював рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності, а щодо глюкози в плазмі крові натще в частині досліджень відзначено її зниження порівняно з окремими препаратами порівняння [1]. Ці результати доцільно інтерпретувати з обережністю, оскільки вони переважно стосуються проміжних показників, і сприятлива динаміка окремого метаболічного параметра не рівнозначна доведеній кардіо- чи нефропротекції. Водночас сукупність даних свідчить, що моксонідин, на відміну від деяких інших антигіпертензивних засобів, принаймні метаболічно нейтральний, а в певних ситуаціях може чинити сприятливий вплив на метаболічний фон.

Переносимість і безпека

Профіль переносимості моксонідину загалом сприятливий. За даними міжнародної експертної позиції, інформація про небажані реакції була доступна в 14 із 27 проаналізованих досліджень із загальною кількістю 10 908 учасників [1]. Найчастішою небажаною реакцією була сухість у роті (1,51%), рідше реєстрували сонливість (0,42%), головний біль (0,40%), нудоту (0,39%), запаморочення та втому (рис. 3) [1]. Загальна частота небажаних явищ була низькою, що відповідає уявленню про кращу переносимість селективних агоністів I₁-рецепторів порівняно з клонідином і метилдопою. Незалежний мережевий метааналіз також підтвердив, що основним небажаним явищем є сухість у роті [4].

Рисунок 3. Частота найпоширеніших небажаних реакцій на моксонідин за даними 14 досліджень (n=10 908) [1]

Принциповою межею застосування моксонідину є серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду. У дослідженні MOXCON (MOXonidine CONgestive Heart Failure) пролонговану форму препарату вивчали у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю II–IV функціонального класу за класифікацією New York Heart Association. Моксонідин титрували у форсованому режимі до 1,5 мг двічі на добу, тобто до 3 мг/добу, що в кілька разів перевищує рекомендовані для лікування АГ дози. Дослідження було достроково припинене через несприятливий сигнал безпеки: у групі моксонідину частіше реєстрували летальні наслідки, госпіталізації з приводу серцевої недостатності та інфаркт міокарда [5].

Результати MOXCON не слід переносити на стандартне застосування моксонідину при АГ. У дослідженні брали участь пацієнти із симптомною серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду, застосовували пролонговану форму та дози, значно вищі за звичайні антигіпертензивні, а титрація була форсованою [1, 5]. З урахуванням цих даних моксонідин протипоказаний при помірній та тяжкій серцевій недостатності, проте немає підстав вважати, що у стандартних дозах при неускладненій АГ він чинить подібний вплив [1]. Це визначає й профіль ідеального кандидата: пацієнт із неконтрольованою АГ без тяжкого серцево-судинного захворювання та серцевої недостатності.

Місце моксонідину в сучасних алгоритмах лікування

Можливе місце моксонідину доцільно оцінювати в контексті чинних рекомендацій. Рекомендації Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) 2024 р. зберігають пріоритет за блокаторами РААС, дигідропіридиновими антагоністами кальцію та тіазидними або тіазидоподібними діуретиками, і для більшості пацієнтів передбачено комбіновану терапію з подальшою інтенсифікацією за потреби [6]. При резистентній АГ, якщо оптимізована трикомпонентна комбінація не забезпечує контролю, насамперед розглядають додавання спіронолактону, а препарати центральної дії належать до наступних терапевтичних можливостей [6].

Подібний підхід представлено в позиційному документі Британсько-ірландського товариства гіпертензії (British and Irish Hypertension Society) 2025 р. щодо резистентної АГ: серед додаткових засобів названі метилдопа, клонідин і моксонідин, вибір яких має враховувати клінічну ситуацію, переносимість та вже проведене лікування [7]. Своєю чергою, у консенсусі зазначено, що рекомендації ESH 2023 р. допускають застосування моксонідину як додаткової терапії у випадках резистентної АГ, коли інші підходи виявилися неефективними, а також як заміну метилдопи в окремих клінічних ситуаціях, зокрема в період вагітності [1].

Отже, моксонідин не протиставляється стандартній терапії 1-ї лінії та не замінює її. Його раціонально розглядати як один із варіантів додаткової терапії після реалізації базових терапевтичних кроків, якщо у конкретного пацієнта є підстави припускати суттєвий внесок симпатичної активації.

Практичний алгоритм: спершу верифікувати, потім інтенсифікувати

Підвищений АТ на амбулаторному прийомі ще не є підставою для автоматичного додавання нового препарату. Перед інтенсифікацією лікування доцільно підтвердити стійке підвищення АТ за допомогою домашнього вимірювання або АМАТ, оцінити прихильність до терапії, адекватність доз і раціональність комбінацій, а також виключити вторинні форми АГ та чинники, що підтримують підвищення АТ [6].

Це особливо важливо для підходу з урахуванням клінічного фенотипу. Ознаки, що дозволяють припускати підвищену симпатичну активність, можуть поєднуватися з ефектом «білого халата», нерегулярним прийомом препаратів, неоптимальною схемою лікування або вторинною АГ. У такій ситуації додавання симпатолітика не усуне справжньої причини недостатнього контролю АТ.

Слід враховувати й обмеження в оцінці симпатичної активності. Надійного методу її вимірювання, придатного для рутинної практики, наразі немає. Прямі методики, як-от мікронейрографія та оцінка вивільнення норадреналіну, технічно складні й застосовуються лише в наукових дослідженнях. Найдоступнішим непрямим орієнтиром є ЧСС, проте підвищений пульс не можна ототожнювати із симпатичною гіперактивацією: за наявними даними, безпосередньо виміряна MSNA не корелювала ані з ЧСС, ані з рівнем норадреналіну в плазмі крові [2, 3]. Тому тахікардія може посилювати клінічне припущення про симпатичну активацію, але не підтверджує її, а нормальна ЧСС не дозволяє її виключити.

З огляду на це практична послідовність виглядає так: спершу підтвердити справжню неконтрольовану або резистентну АГ та оптимізувати стандартне лікування, і лише після цього враховувати клінічний фенотип при виборі наступного препарату [6]. У пацієнтів із неконтрольованою АГ на тлі ймовірної гіперсимпатикотонії, особливо за наявності тахікардії, раціональним є поєднання моксонідину з блокатором β-адренорецепторів: така комбінація забезпечує ефективніше зниження АТ, контроль ЧСС і пригнічення надмірної симпатичної активності (рис. 4).

Рисунок 4. Алгоритм інтенсифікації антигіпертензивної терапії з місцем моксонідину

Рекомендації міжнародної групи експертів

На підставі проаналізованих даних експерти сформулювали 4 практичні положення [1].
Перше стосується СНС як терапевтичної мішені. Цілеспрямований вплив на надмірну симпатичну активність може мати особливе значення у пацієнтів з АГ, ожирінням і метаболічним синдромом, водночас необхідне підвищення обізнаності лікарів щодо модуляції симпатичної активності.

Друге визначає моксонідин насамперед як додатковий препарат. Його доцільно розглядати як компонент уже призначеної комбінованої терапії у пацієнтів із неконтрольованою АГ, коли є ознаки надмірної симпатичної активації.

Третє стосується супутніх станів, асоційованих із підвищеною активністю СНС. Пригнічення симпатичної активності моксонідином можна розглядати в поєднанні з терапією 1-ї лінії у пацієнтів із такими коморбідностями, як ХХН, СОАС і цукровий діабет.

Четверте окреслює профіль ідеального кандидата: неконтрольована АГ без тяжкого серцево-судинного захворювання або серцевої недостатності, зокрема у молодих пацієнтів із раннім початком м’якої чи помірної АГ, де роль симпатичної активації особливо помітна.

Висновок

Моксонідин зберігає своє місце серед антигіпертензивних препаратів, здатних цілеспрямовано знижувати центральну симпатичну активність. Наявні клінічні дані переконливо підтверджують його здатність знижувати АТ порівняно з основними класами антигіпертензивних засобів, а сприятливий профіль переносимості та потенційні метаболічні переваги роблять його зручним компонентом комбінованої терапії.

Найбільший практичний інтерес становлять клінічні ситуації, у яких надмірна активація СНС може мати особ­ливе значення: ожиріння та метаболічний синдром, цук­ровий діабет, ХХН, СОАС і резистентна АГ. Саме в цих пацієнтів пригнічення симпатичної активності моксонідином як компонент комбінованої терапії виглядає патофізіо­логічно обґрунтованим.

Головний практичний внесок міжнародної експертної позиції полягає в поєднанні механізму недостатнього контролю АТ із вибором додаткового лікування. Поряд зі звичним запитанням «який препарат додати далі?» вона ставить інше: «який механізм може підтримувати підвищений АТ у цього пацієнта?». Такий патофізіологічно орієнтований підхід дозволяє індивідуалізувати лікування та привертає увагу до моксонідину як раціонального вибору у пацієнтів із гіперсимпатикотонією. Доцільним є включення препарату до стандартних алгоритмів інтенсифікації терапії неконтрольованої АГ як додаткового засобу поряд з антигіпертензивними препаратами 1-ї лінії.

Список використаної літератури

• 1. Schlaich M.P., Tsioufis K., Taddei S. et al. (2024) Targeting the sympathetic nervous system with the selective imidazoline receptor agonist moxonidine for the management of hypertension: an international position statement. J. Hypertens., 42(12): 2025–2040. DOI: 10.1097/HJH.0000000000003769.
• 2. Grassi G., Quarti-Trevano F., Cuspidi C. et al. (2025) Sympathetic overactivation in the resistant hypertensive phenotype: a meta-analysis of published studies. Hypertension, 82(8): 1346–1354. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.24749.
• 3. Quarti-Trevano F., Seravalle G., Facchetti R. et al. (2025) Failure of antihypertensive treatment to restore normal sympathetic activity. Hypertension, 82(6): 1024–1034. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.24429.
• 4. Érszegi A., Viola R., Bahar M.A. et al. (2024) Not first-line antihypertensive agents, but still effective — the efficacy and safety of imidazoline receptor agonists: a network meta-analysis. Pharmacology Research & Perspectives, 12(3): e1215. DOI: 10.1002/prp2.1215.
• 5. Cohn J.N., Pfeffer M.A., Rouleau J. et al. (2003) Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON). Eur. J. Heart Failure, 5(5): 659–667. DOI: 10.1016/S1388-9842(03)00163-6.
• 6. McEvoy J.W., McCarthy C.P., Bruno R.M. et al. (2024) 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. European Heart Journal, 45(38): 3912–4018. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae178.
• 7. Faconti L., George J., Partridge S. et al. (2025) Investigation and management of resistant hypertension: British and Irish Hypertension Society position statement. J. Human Hypertens., 39: 1–14. DOI: 10.1038/s41371-024-00983-6.

Надійшла до редакції/Received: 24.08.2026
Прийнято до друку/Accepted: 26.08.2026