Когнітивні порушення у пацієнтів, що перенесли COVID-19, залежно від рівня нейрофіламенту | Український Медичний Часопис

Когнітивний дефіцит і розвиток психічних розладів є одними з важливих ускладнень після перенесеного коронавірусного захворювання, що, своєю чергою, проявляється депресією, тривогою та панічними атаками. Постковідний синдром (Post-COVID-19 syndrome) — наслідки коронавірусної інфекції, за якої до 20% людей, які перенесли коронавірусну інфекцію, страждають від довгострокових симптомів, які тривають до 12 тиж або більше. Неврологічні ускладнення після перенесеного COVID-19, а саме когнітивні порушення, потребують подальшого вивчення, тому є потреба в розробленні прогностичної моделі розвитку когнітивних порушень у хворих, що перенесли COVID-19.

Вступ

COVID-19 — всесвітня пандемія, яка залишила у спадок різноманітні порушення з боку багатьох систем організму та потребує часу для детального подальшого вивчення. Однак попри різноманітні проведені дослідження, на сьогодні залишаються недостатньо вивченими ураження нервової системи та психічні порушення, зокрема когнітивні зміни, у пацієнтів після перенесеного коронавірусного захворювання [1, 2]. Нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона та аміотрофічний бічний склероз, характеризуються прогресуючою дегенерацією структури та функції нервової системи, що суттєво впливають на якість життя людини, а саме призводять до когнітивної, рухової дисфункції та емоційних порушень. Тому рання діагностика когнітивного дефіциту залишається основним інструментом для швидкого та своєчасного діагностування, який у подальшому дасть можливість відкоригувати якість життя у цих пацієнтів.

Одним із основних методів діагностики нейродегенеративних захворювань є визначення маркера фосфорильованого нейрофіламенту (Nf). Нейрофіламенти є важливою частиною нейроцитоскелетних структур, наявних у тілах і в проєкціях нейронів центральної та периферичної нервової систем [3]. При ушкодженні нейронів концентрація нейрофіламенту підвищується в лікворі та сироватці крові, що закономірно дозволяє вивчати цей показник як потенційний біомаркер розвитку різноманітних неврологічних захворювань. Тому для покращення своєчасної та ранньої діагностики, якісної прогностичної оцінки нейродегенеративних захворювань після перенесеної коронавірусної хвороби використовується дослідження фосфорильованого нейрофіламенту як одного з основних маркерів ушкодження аксонів [4].

Підвищення рівня концентрації нейрофіламенту в спинномозковій рідині та/або крові взаємозалежно від ступеня ушкодження аксонів при різноманітних неврологічних розладах, це насамперед запальні, нейродегенеративні, травматичні та цереброваскулярні захворювання [5]. Для ранньої діагностики та прогнозування розвитку активної нейродегенерації рівень нейрофіламенту в плазмі крові може розглядатися як вірогідний маркер у майбутньому [6, 7].

Неврологічні ускладнення після перенесеного COVID-19, а саме когнітивні порушення, потребують подальшого вивчення лікарями всіх спеціалізацій та удосконалення ранньої діагностики нейродегенеративних захворювань. Це дозволить детально прогнозувати когнітивні порушення.

Для подальшого вивчення неврологічних ускладнень після перенесеного захворювання COVID-19 та прогнозування розвитку нейродегенеративних захворювань може слугувати визначення вмісту нейрофіламентів у сироватці крові та спинномозковій рідині як біомаркера ураження нервової системи.

Нейрофіламенти є важливою частиною нейроцитоскелетних структур, наявних у тілах і проєкціях нейронів центральної та периферичної нервової системи. Гетерополімерна структура нейрофіламентів складається з трьох основних субодиниць, якими є легкий (NFL), середній (NFM) і важкий (NFH) ланцюги, що називаються триплетом нейрофіламентів. Важкий (NFL) є найпоширенішим компонентом нейрофіламентів, які містяться в кожному нейрофіламенті разом з NFH або NFM і в основному зосереджені в ділянці аксонів [8].

При ушкодженні аксонів окремі ланцюги нейрофіламентів можуть вивільнятися в позаклітинний простір. Досліджуються рівні нейрофіламентних ланцюгів у біологічних рідинах як біомаркерів порушення аксональних структур, які супроводжують різноманітні неврологічні захворювання. Низка досліджень показала, що рівні окремих ланцюгів нейрофіламентів можуть мати клінічне значення при розсіяному склерозі, деменції, інсульті та інших неврологічних захворюваннях [9].

Мета роботи: вивчення взаємозв’язків когнітивної дисфункції у пацієнтів, що перенесли COVID-19, залежно від рівня нейрофіламентів.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження проводили в період з грудня 2021 до січня 2023 р. на базі Комунального підприємства «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова Дніпропетровської обласної ради», Комунального некомерційного підприємства «Міська клінічна лікарня № 16», Дніпровської міської ради, Дніпропетровської міської клінічної лікарні № 21 ім. проф. Є.Г. Попкової Дніпропетровської обласної ради, м. Дніпро.

У дослідженні взяли участь 100 пацієнтів віком 19–60 років, яких розділили на 2 групи: основну та контрольну, чоловіків — 60, жінок — 40 осіб. Основна група — пацієнти з підтвердженим діагнозом COVID-19, які отримували стаціонарне або амбулаторне лікування. Контрольна група включала пацієнтів без цього захворювання в анамнезі.

Усім учасникам дослідження проведено клініко-неврологічне обстеження, оцінку когнітивних функцій за допомогою Монреальської шкали оцінювання когнітивних функцій (Montreal Cognitive Assessment — MoCA); дослідження процесів пам’яті за допомогою тесту Лурія «10 слів»; також використовували таблиці Шульте для вивчення переключення уваги.

Результати та їх обговорення

У дослідження включено 100 пацієнтів віком 47 (37–56) років (мінімальний вік — 19, максимальний — 60 років). За гендерним складом переважали чоловіки — 60 осіб.

Визначали вплив рівня нейрофіламенту на показники когнітивної продуктивності за шкалою МоСА на початку та через 6 міс спостереження.

Виявляли вміст нейрофіламенту легкого ланцюга (NfL) у сироватці крові — біомаркера, що є високочутливим індикатором ушкодження аксонів у центральній нервовій системі. Продемонстровано, що на початку дослідження пацієнти підгрупи з патологічним рівнем цього біомаркера (NfL-P) мали достовірно нижчі результати оцінки когнітивних функцій за шкалою МоСА порівняно з підгрупою пацієнтів із нормальним рівнем нейрофіламенту (NfL-N) (р<0,001). У групі NfL-P частка пацієнтів з помірними когнітивними порушеннями та деменцією становила 53% (95% довірчий інтервал (ДІ) 32–73%), що було статистично значуще вищим, ніж у підгрупі NfL-N — 18% (95% ДІ 10–31%) (р<0,001) (табл. 1).

Таблиця 1. Показники когнітивних функцій за шкалою МоСА залежно від рівня нейрофіламенту в основній групі на початку дослідження

Показник	Основна група		р
Показник	Підгрупа NfL-N (n=50)	Підгрупа NfL-P (n=19)	р
МоСА	25 (23; 27)	21 (17; 24)	<0,001*
Розподіл за рівнем когнітивних порушень:
відсутні (26 балів і вище)	21 (42)	0 (0)	<0,001#
легке когнітивне зниження (22–25 балів)	20 (40)	9 (47)
помірне когнітивне зниження (19–21 бал)	8 (16)	2 (11)
деменція (до 19 балів)	1 (2)	8 (42)

Примітки: дані наведено у вигляді Ме (25; 75) та n (%). Розбіжності між групами за показниками: *Манна — Уїтні, ^#χ² Пірсона.

Кореляційний аналіз продемонстрував сильний зворотний зв’язок між рівнем когнітивного функціонування за шкалою МоСА (у балах) та концентрацією фосфорильованого нейрофіламенту в крові (нг/мл): коефіцієнт Спірмена становив rs=–0,72 (95% ДІ –0,82…–0,58), р<0,05. Ці показники свідчать, що підвищення концентрації нейрофіламенту супроводжується зниженням когнітивної продуктивності, тобто чим вищий рівень нейродегенеративного маркера, тим нижчі когнітивні показники.

При повторному обстеженні через 6 міс пацієнти підгрупи NfL-P продовжували демонструвати достовірно гірші результати за шкалою МоСА порівняно з підгрупою NfL-N. Крім того, у цій підгрупі зберігалася більша частка пацієнтів із помірним і вираженим ступенем когнітивного дефіциту (табл. 2). Отже, наявність високого рівня нейрофіламенту асоціюється з більш тяжкими й стійкими когнітивними порушеннями навіть у динаміці спостереження.

Таблиця 2. Показники когнітивної продуктивності за шкалою МоСА основної групи залежно від рівня нейрофіламенту через 6 міс спостереження

Показник	Основна група		р
Показник	Підгрупа NfL-N (n=50)	Підгрупа NfL-P (n=19)	р
МоСА	24,5 (23; 26)	19 (17; 22)	<0,001
Розподіл за рівнем когнітивних порушень:
відсутні (26 балів і вище)	15 (40,5)	3 (9)	<0,01#
легке когнітивне зниження (22–25 балів)	15 (40,5)	16 (50)
помірне когнітивне зниження (19–21 бал)	6 (16)	7 (22)
деменція (до 19 балів)	1 (3)	6 (19)

Повторний кореляційний аналіз на етапі 6-місячного спостереження також підтвердив наявність зворотного зв’язку між рівнем нейрофіламенту та балами за шкалою МоСА, однак сила асоціації дещо знизилася до середнього рівня — rs=–0,69 (95% ДІ –0,80…–0,54), р<0,05.

Порівняльний аналіз середніх тенденцій змін когнітивного стану за шкалою МоСА між підгрупами основної групи, розділеними за концентрацією нейрофіламенту, підтвердив стабільну статистично достовірну перевагу пацієнтів із нормальним рівнем NfL у когнітивній сфері як під час первинного, так і при повторному обстеженні через пів року (рисунок), що дозволяє розглядати нейрофіламенти як потенційний прогностичний біомаркер когнітивного зниження у відповідній популяції пацієнтів.

Рисунок. Порівняння показників когнітивної продуктивності за шкалою МоСА пацієнтів основної групи залежно від рівня нейрофіламенту в сироватці крові в динаміці (бали за шкалою із 95% ДІ)

Примітки: *р<0,001 при порівнянні зі значенням підгрупи NfL-N за критерієм Манна — Уїтні; ^#р<0,05 при порівнянні показника в цій самій групі через 6 міс спостереження за критерієм Вілкоксона.

У процесі статистичного аналізу виявлено виражений зворотний кореляційний зв’язок між результатами оцінки когнітивного стану за шкалою МоСА (у балах) та концентрацією фосфорильованого нейрофіламенту легкого ланцюга (NfL) у сироватці крові — rs=–0,72 (95% довірчий інтервал: –0,82…–0,58), р<0,05. Це свідчить про те, що із підвищенням рівня NfL відзначали поступове зниження когнітивних функцій, що відображалось у зменшенні балів за шкалою МоСА.

У подальшому аналізі підтверджено, що пацієнти, які входили до підгрупи з патологічним рівнем нейрофіламенту (NfL-P), демонстрували стабільно гірші когнітивні показники не лише під час первинного обстеження, але й при повторній оцінці через 6 міс. У цій підгрупі відзначали значно більшу частку пацієнтів з помірним і тяжким ступенем когнітивного зниження, що суттєво відрізнялося від підгрупи пацієнтів з нормальним рівнем нейрофіламенту (NfL-N), яка характеризувалася переважанням осіб із відсутністю або лише легким когнітивним дефіцитом (див. табл. 2).

Отримані результати свідчать про стійку асоціацію між високим рівнем NfL та когнітивною дисфункцією, що зберігається в динаміці спостереження, і підкреслюють важливість включення нейробіохімічних маркерів до комплексної оцінки ризику когнітивного зниження в клінічній практиці.

Вплив рівня нейрофіламенту на показники когнітивної продуктивності за тестом Лурії на початку дослідження та через 6 міс спостереження

Результатами наших досліджень встановлено, що пацієнти, які належали до підгрупи з патологічно підвищеним рівнем нейрофіламенту (NfL-P), продемонстрували гірші результати тестування пам’яті за методикою Лурії як під час первинного обстеження, так і через 6 міс спостереження. Зокрема, середня кількість слів, які ці пацієнти могли відтворити, була достовірно меншою порівняно з аналогічним показником у підгрупі з нормальним рівнем нейрофіламенту (NfL-N), що відображає вищий ступінь порушення короткочасної пам’яті в групі NfL-P. При цьому аналіз динаміки когнітивної функції показав, що середні значення кількості відтворених слів у тесті Лурії не зазнали статистично значущих змін між першим та повторним візитом ані в підгрупі NfL-N, ані в підгрупі NfL-P (р>0,05 для обох випадків), що свідчить про відносну стабільність параметра впродовж періоду спостереження (табл. 3).

Таблиця 3. Показники когнітивної продуктивності за тестом Лурії основної групи пацієнтів залежно від рівня нейрофіламенту в сироватці крові в динаміці

Показник	Основна група				р*
Показник	Підгрупа NfL-N (n=50)	р#	Підгрупа NfL-P (n=19)	р^#	р*
Тест Лурії	4 (3; 7)	0,52	3 (2; 4)	0,38	0,007
Тест Лурії (6 міс)	4 (3; 6)	0,52	3 (2; 4)	0,38	<0,001

Примітки: дані наведено у вигляді Ме (25; 75) та n (%); *розбіжності між групами за показником Манна — Уїтні; ^#розбіжності в одній групі за критерієм Вілкоксона в динаміці.

У процесі кореляційного аналізу виявлено зворотні зв’язки між рівнем нейрофіламенту в крові та результатами тесту Лурії. На момент включення в дослідження цей зв’язок мав середню силу (rs=–0,59; 95% ДІ –0,73…–0,42; р<0,05), тоді як через 6 міс став вираженішим, досягаючи рівня сильної кореляції (rs=–0,72; 95% ДІ –0,82…–0,58; р<0,05). Отримані дані підтверджують, що підвищення концентрації NfL асоціюється з погіршенням здатності до запам’ятовування, що є характерним для прогресування когнітивних порушень.

Показники когнітивної продуктивності за таблицями Шульте залежно від рівня нейрофіламенту

За результатами тесту переключення уваги із таблицями Шульте не виявлено достовірної різниці між підгрупами NfL-N та NfL-P ані на початку дослідження, ані при повторному візиті (р>0,05). Однак в обох підгрупах пацієнти продемонстрували покращення результатів тесту під час повторного оцінювання — час виконання завдання зменшився, що було статистично достовірним (р<0,01 за критерієм Вілкоксона), ймовірно, внаслідок адаптації до методики або інших чинників (табл. 4).

Таблиця 4. Показники когнітивної продуктивності за таблицями Шульте залежно від рівня нейрофіламенту в основній групі пацієнтів у динаміці

Показник	Основна група				р*
Показник	Підгрупа NfL-N (n=50)	р#	Підгрупа NfL-P (n=19)	р^#	р*
Таблиці Шульте	150 (116; 171)	<0,001	157 (120; 172)	0,004	0,48
Таблиці Шульте (6 міс)	126 (106; 143)	<0,001	135 (119; 152)	0,004	0,50

Крім того, встановлено прямі кореляційні зв’язки середньої сили між рівнем NfL у крові та часом виконання тесту Шульте. На момент включення в дослідження коефіцієнт кореляції становив rs=0,46 (95% ДІ 0,29–0,60; р<0,05), а через 6 міс — rs=0,54 (95% ДІ 0,39–0,67; р<0,05). Це свідчить про те, що з підвищенням рівня нейрофіламентів зростає тривалість виконання завдання, що може вказувати на зниження ефективності нейрокогнітивних процесів, зокрема зосередженості й переключення уваги.

Висновки

У ході чинного етапу дослідження проаналізовано взаємозв’язок між когнітивними функціями та концентрацією нейрофіламенту в сироватці крові, що є одним із маркерів нейродегенерації.

Ці результати підтверджують, що підвищення рівня NfL корелює з гіршими показниками функції оперативної пам’яті, що, ймовірно, є наслідком прогресуючого нейродегенеративного процесу.

Список використаної літератури

1. Paterson R.W. et al. (2020) The emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings. Brain, 143(10): 3104–3120. doi.org/10.1093/brain/awaa240.
2. Arlen R.K. (2007) New Research on Neurofilament Proteins. New York: Nova Science, 173 p.
3. Rothan H.A., Natekar J.P., Stone S. et al. (2021) Neuroinvasion and encephalitis following intranasal inoculation of SARS-CoV-2 in K18-hACE2 mice. Viruses, 13(1): 132. dx.doi.org/10.3390/v13010132.
4. Park Y., Kc N., Paneque A., Cole P.D. (2024) Tau, glial fibrillary acidic protein, and neurofilament light chain as brain protein biomarkers in cerebrospinal fluid and blood for diagnosis of neurobiological diseases. Int. J. Mol. Sci, 25(12): 6295. dx.doi.org/10.3390/ijms25126295.
5. Olsson B., Portelius E., Cullen N.C. et al. (2019) Association of cerebrospinal fluidneurofilament light protein levels with cognition in patients with dementia, motor neuron disease, and movement disorders. JAMA Neurol., 76(3): 318–325. DOI: 10.1001/jamaneurol.2018.3746.
6. Park Y., Kc N., Paneque A., Cole P.D. (2024) Tau, glial fibrillary acidic protein, and neurofilament light chain as brain protein biomarkers in cerebrospinal fluid and blood for diagnosis of neurobiological diseases. Int. J. Mol. Sci., 25(12): 6295. DOI: 10.3390/ijms25126295.
7. Gaetani L., Blennow K., Calabresi P. et al. (2017) Cerebrospinal fluid in neurologic disorders. Amsterdam, Elsevier, 146 p.
8. Bechter K., Brown D., Najjar S. (2019) Editorial: Recent Advances in Psychiatry From Psycho-Neuro-Immunology Research: Autoimmune Encephalitis, Autoimmune Encephalopathy, and Mild Encephalitis. Front. Psychiatr., 10: 169. doi.org/10.3389/ fpsyt.2019.00169.
9. Rawson T., Iosa M., Ricci F. et al. (2023) Coronavirus Disease (COVID-19): Pathophysiology, Epidemiology, Clinical Management and Public Health Response. Vol. II. Lausanne, Frontiers Media SA, 815 p.
10. Skripuletz T., Torkildsen O., Pul R., Sühs K.W. (2020) New Cerebrospinal Fluid Research to Uncover Mechanisms Driving Neurological and Psychiatric Diseases. Lausanne: Frontiers Media SA, 169 p.

Інформація про авторів:

Філюк Ірина Олексіївна — асистентка кафедри неврології, нейрохірургії та офтальмології Дніпровського державного медичного університету, Дніпро, Україна. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-4247-3485

Шастун Наталя Петрівна — кандидатка медичних наук, доцентка кафедри неврології, нейрохірургії та офтальмології Дніпровського державного медичного університету, Дніпро, Україна. E-mail:[email protected]. ORCID: 0000-0002-5206-2056

Information about authors:

Filiuk Iryna O. — Assistant Professor, Department of Neurology of the Dnipro State Medical University, Dnipro, Ukraine. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-4247-3485

Shastun Natalia P. — Assistant Professor, Department of Neurology of the Dnipro State Medical University, Dnipro, Ukraine. E-mail:[email protected]. ORCID: 0000-0002-5206-2056

Надійшла до редакції/Received: 23.04.2026
Прийнято до друку/Accepted: 26.04.2026

Когнітивні порушення у пацієнтів, що перенесли COVID-19, залежно від рівня нейрофіламенту