Вплив тривалої супресивної терапії агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону на стан кісткової тканини пацієнток

Вступ

Агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону (аГнРГ) тривалий час посідають важливе місце в гінекологічній практиці. Їх активно застосовують при ендометріозі, лейоміомі матки та інших естрогензалежних захворюваннях, де визначальним є пригнічення гормональної стимуляції патологічного процесу. Дія цих препаратів має двофазний характер: після короткого періоду стимуляції рецепторів гіпофіза відбувається їхня десенситизація, що призводить до різкого зниження продукції статевих гормонів і формування стану, який часто описують як «медикаментозну кастрацію» [1, 2]. Саме цей ефект зумовлює їхню терапевтичну ефективність.

Водночас така глибока гіпоестрогенія має і зворотний бік. Одним із найважливіших обмежень тривалого застосування аГнРГ є їхній вплив на кісткову тканину. Відомо, що естрогени є визначальними в підтриманні рівноваги між процесами формування та резорбції кістки. Вони регулюють активність остеобластів і остеокластів через низку сигнальних шляхів, зокрема систему RANKL / OPG (Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand / Osteoprotegerin) [3, 4]. Коли рівень естрогенів знижується, баланс зміщується в бік посиленої резорбції, що поступово проявляється зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) і підвищенням ризику остеопоротичних переломів [5, 6].

Ця проблема набуває особливої актуальності з огляду на терапію аГнРГ, що часто призначається жінкам репродуктивного віку. У цей період кісткова маса або ще формується, або лише нещодавно досягла свого піку. Тож тривале пригнічення естрогенної активності може мати віддалені наслідки для структури скелета, і, за деякими даними, ці зміни не завжди повністю зворотні навіть після припинення лікування [7, 8]. Таким чином, особливо важливими є як регулярний контроль стану кісткової тканини під час терапії, так і пошук ефективних способів запобігання її втраті.

Останніми роками з’явилися нові можливості для гнучкішого контролю гормональної супресії. Йдеться про пероральні антагоністи ГнРГ, зокрема елаголікс і релуголікс, які забезпечують більш керований і дозозалежний ефект порівняно з аГнРГ. Це дає змогу індивідуалізувати лікування з урахуванням ризиків для кісткової тканини [9, 10]. Відповідно, активно розвивається концепція add-back-терапії — додавання невисоких доз естрогенів та/або прогестинів для зменшення негативного впливу гіпоестрогенії на кістки без суттєвого зниження основного терапевтичного ефекту [11].

Отже, питання впливу тривалої супресивної терапії аГнРГ на кісткову тканину залишається актуальним і клінічно значущим. Воно потребує комплексного підходу, що охоплює аналіз механізмів втрати кісткової маси, оцінювання її потенційної зворотності та визначення оптимальних стратегій захисту скелета. Саме узагальнення таких аспектів і є метою цього огляду.

Роль терапії ГнРГ у лікуванні ендометріозу та її вплив на кісткову тканину

Ендометріоз є одним із основних клінічних показань до призначення препаратів класу ГнРГ, що визначає особ­ливу актуальність оцінювання їхнього впливу на кісткову тканину саме у цієї категорії пацієнток. Захворювання характеризується хронічним естрогензалежним перебігом, тому медикаментозна супресія функції яєчників є патогенетично обґрунтованою стратегією лікування.

аГнРГ традиційно застосовують для досягнення глибокої гіпоестрогенії, що призводить до редукції ендомет­ріоїдних вогнищ і зменшення вираженості больового синдрому. Водночас саме у пацієнток із ендометріозом тривалі курси терапії (6–12 міс і більше) є найбільш поширеними, що підвищує ризик клінічно значущого зниження МЩКТ.

Сучасні підходи до лікування ендометріозу передбачають перехід від агоністів до пероральних антагоністів ГнРГ, як-от елаголікс та релуголікс, які дозволяють досягти більш контрольованого та дозозалежного пригнічення естрогенів. Це має принципове значення, оскільки навіть часткове збереження рівня естрадіолу (понад 20–30 пг/мл) асоціюється з істотно меншими втратами кісткової маси.

Особливе місце посідає add-back-терапія, яка у пацієнток із ендометріозом виконує подвійну функцію:

• зменшує вираженість гіпоестрогенних симптомів (припливи, сухість, диспареунія),
• забезпечує протекцію кісткової тканини без втрати анальгезивного ефекту.

Доведено, що комбіновані режими (антагоніст ГнРГ + естрадіол + норетистерону ацетат) дозволяють знизити втрати МЩКТ до клінічно незначущих значень (<1% за 12–24 міс), що особливо важливо для жінок репродуктивного віку, які ще не досягли пікової кісткової маси або планують вагітність у майбутньому.

На окрему увагу заслуговує той факт, що у пацієнток із ендометріозом часто вже наявні фактори ризику зниження кісткової маси, включаючи хронічне запалення, попередні хірургічні втручання на яєчниках та тривале застосування гормональної терапії. Це обґрунтовує необхідність обов’язкового проведення денситометрії перед початком лікування та динамічного моніторингу під час терапії.

Таким чином, у сучасній парадигмі лікування ендомет­ріозу препарати класу ГнРГ залишаються ефективним інструментом контролю симптомів, однак їх застосування має супроводжуватися індивідуалізованою оцінкою ризиків для кісткової тканини та обов’язковим використанням протекторних стратегій.

Мета дослідження: систематизація та критичний аналіз сучасних клінічних і експериментальних даних щодо впливу тривалої супресивної терапії агоністами та антагоністами ГнРГ на стан кісткової тканини у пацієнток. Акцентовано увагу на оцінюванні залежності вираженості кісткових втрат від класу препарату, дози та тривалості лікування, визначенні ефективності сучасних підходів до профілактики зниження МЩКТ, зокрема add-back-терапії та застосування селективних модуляторів естрогенових рецепторів, у контексті їхнього використання у клінічній практиці.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження виконано у форматі наративного огляду літератури. Об’єктом дослідження є стан кісткової тканини у жінок репродуктивного та перименопаузального віку, які отримували тривалу (≥3 міс) супресивну терапію агоністами або антагоністами ГнРГ з приводу ендометріозу, лейоміоми матки чи інших гормонозалежних захворювань.

Предметом дослідження є зміни МЩКТ у поперековому відділі хребта та проксимальному відділі стегнової кістки, молекулярні механізми медикаментозно індукованої втрати кісткової маси та ефективність і безпека фармакологічних стратегій її профілактики в умовах гонадальної супресії.

В аналіз включено результати рандомізованих конт­рольованих досліджень (РКД) II–III фази, їхніх розширень і об’єднаних аналізів, систематичних оглядів і метааналізів, поздовжніх спостережних досліджень, зокрема клінічних випадків за наявності обґрунтованого причинно-наслідкового зв’язку між терапією та змінами кісткового метаболізму. Додатково ураховано дані постмаркетингового нагляду, отримані з баз FAERS і JADER, як джерело інформації про безпеку препаратів у реальній клінічній практиці.

Критеріями використання таких даних були наявність кількісних показників змін МЩКТ та/або маркерів кісткового ремоделювання на тлі терапії препаратами класу ГнРГ та повнотекстовий доступ до публікацій. Не акцентовано уваги на дослідженнях, обмежених експериментальними моделями, без клінічної екстраполяції, роботах без даних щодо МЩКТ та дублювання результатів.

Оцінювання якості джерел здійснювалося з урахуванням структури дослідження відповідно до загальноприйнятої ієрархії доказів: РКД та метааналізи розглядалися як джерела найвищого рівня, спостережні дослідження — як середнього, тоді як клінічні випадки та описові огляди використовувалися для уточнення механізмів і клінічних аспектів. Гетерогенність досліджень проаналізовано описово.

Результати та їх обговорення

Тривале застосування препаратів класу ГнРГ, незалежно від того, агоніст це чи антагоніст, закономірно позначається на стані кісткової тканини. Однак суть клінічної проблеми полягає не у факті зниження МЩКТ — цей ефект добре відомий і передбачуваний, — а в коректному оцінюванні його вираженості, зворотності та реальних можливостей мінімізації без шкоди для терапевтичної ефективності.

В основі цих втрат лежить гіпоестрогенізм, спричинений пригніченням осі «гіпоталамус — гіпофіз — гонади» (ГГГ) [3]. За фізіологічних умов естрогени відіграють вирішальну роль у підтриманні балансу кісткового ремоделювання: вони гальмують дозрівання остеокластів, пришвидшують їхній апоптоз і водночас підтримують проліферативну активність остеобластів, забезпечуючи рівновагу між процесами резорбції та кісткоутворення. Коли ж рівень естрадіолу знижується нижче порогових 20–30 пг/мл, ця тонко налаштована рівновага порушується: експресія RANKL зростає, продукція остеопротегерину (OPG) знижується приблизно удвічі, і резорбція починає стійко домінувати над формуванням кісткової тканини [4, 12]. Водночас важливо розуміти, що описаний механізм не є єдиним патофізіологічним шляхом, через який реалізується негативний вплив ГнРГ-терапії на скелет.

Систематичний огляд 2021 р., що охопив понад 200 оригінальних досліджень, виявив щонайменше 6 самостійних молекулярних шляхів, якими репродуктивні гормони регулюють стан скелета [3]. Естрогени діють безпосередньо через ядерні рецептори ERα та ERβ, модулюючи транскрипцію генів, що визначають диференціацію остеобластів і остеокластів. Система RANKL / OPG забезпечує тонке балансування між резорбцією та кісткоутворенням. IGF-1-сигналінг формує анаболічний потенціал кісткової тканини, тоді як синтез колагену І типу та активність лужної фосфатази є маркерами інтенсивності кісткоутворення і знаходяться під гормональним контролем. Рецептори прогестерону на остеобластах опосередковано впливають на щільність трабекулярної кістки, а вісь кісткового морфогенетичного білка (BMP) спрямовує диференціацію мезенхімальних клітин-попередників саме в бік остеогенезу, стримуючи адипогенез. Отже, зниження рівня статевих гормонів унаслідок ГнРГ-терапії одночасно зачіпає кілька регуляторних рівнів, і саме цим пояснюється системний, а не локальний характер її впливу на кістковий метаболізм.

Окремо виокремлено прямий вплив ГнРГ-рецепторів, розташованих у кістковій тканині. У дослідженні [12], присвяченому синергічній взаємодії G‑протеїнзалежних рецепторів, показано, що їхня активація може підвищувати остеорезорбцію незалежно від концентрації статевих гормонів. Це означає, що частина кісткових втрат при терапії аГнРГ не усувається навіть за допомогою повноцінної add-back-терапії, і цей факт має практичне значення при виборі режиму лікування.

Ще в одному дослідженні [4] на клітинних культурах остеобластів підтверджено, що естрогени запобігають руйнуванню мікроархітектури трабекулярної кістки, зберігаючи не лише її щільність, але й структурну цілісність. Оскільки рецептори ERα і ERβ по-різному розподілені між кортикальною та трабекулярною кісткою [3], різні варіанти add-back-терапії чинитимуть неоднаковий вплив на ці два компартменти, що необхідно враховувати при клінічному виборі. Систематизацію описаних механізмів — від гормонально опосередкованих до рецепторпрямих, та кількісні характеристики захисних стратегій наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Механізми впливу аГнРГ на кісткову тканину, методи протекції та кількісні характеристики ефектів

Клінічна картина підтверджує, що вираженість кісткових втрат залежить від дози й класу препарату. У двох розширених дослідженнях (n=196 і n=211 відповідно) монотерапія антагоністом ГнРГ у дозі 200 мг двічі на добу протягом 24 міс призводила до зниження МЩКТ поперекового відділу хребта на −6,3% (95% довірчий інтервал (ДІ) −7,0; −5,7), тоді як при дозі 150 мг одноразово цей показник становив лише −3,0% (95% ДІ −3,7; −2,4; p<0,001 між дозами) [13]. Майже дворазова різниця між дозовими режимами є не лише статистично значущою, а й має очевидне клінічне значення: вона засвідчує, що глибина пригнічення естрогенів безпосередньо визначає темп втрати кісткової маси, а отже, вибір дози в довгостроковій перспективі є не менш важливим рішенням, ніж сам факт призначення терапії. Об’єднаний аналіз двох РКД ІІІ фази (n=511) показав, що ефективність нижчої дози щодо зменшення вираженості болю при ендометріозі залишається стабільною в усіх підгрупах незалежно від ступеня тяжкості, індексу маси тіла чи хірургічного анамнезу [14]. Це робить нижчу дозу прийнятною альтернативою саме для жінок із вихідним зниженням кісткової маси.

Утім, якщо дозова оптимізація дає змогу лише пом’якшити негативний вплив на скелет, то додавання add-back-терапії принципово змінює саму логіку ведення таких пацієнток. Метааналіз, що об’єднав 8 РКД (n=2140), продемонстрував, що поєднання антагоніста ГнРГ з add-back-терапією вірогідно і суттєво зменшує кісткові втрати (SMD −0,78; 95% ДІ −1,12; −0,44; p<0,001) [9]. У 12-місячному РКД ІІІ фази (n=104) різниця між групами з add-back (E2 1 мг / NETA 0,5 мг) і без нього становила 5,48 процентного пункту за МЩКТ хребта (−0,32 проти −5,8%; p<0,001) [11]. Фактично add-back не лише пом’якшує кісткові втрати, а майже усуває їх, знижуючи до рівня, порівнянного зі звичайним фізіологічним старінням кісткової тканини.

Дані 2-річного дослідження SPIRIT OLE (n=479) закріп­люють цей висновок для тривалішого спостереження. Комбінована терапія (антагоніст ГнРГ 40 мг + E2 1 мг + NETA 0,5 мг) призводила до зниження МЩКТ хребта лише на −0,9% (95% ДІ −1,2; −0,6), а стегнової кістки — на −0,4%, що є клінічно незначущими величинами на тлі 2 років безперервного лікування [10]. Показовим доповненням до цих середньогрупових результатів є індивідуальний розподіл відповіді. Частка пацієнток із клінічно значущим зниженням МЩКТ (≥5% від вихідного) становила лише 3,2%, тоді як у дослідженнях класичних агоністів без захисної терапії цей показник сягає 15–30% [10]. Ці дані наведено в систематичному огляді [15], який підтвердив зворотність кісткових втрат при монотерапії оральним антагоністом і фактичне зникнення клінічно значущих змін МЩКТ при введенні add-back-компонента, що остаточно формує уявлення про комбіновану схему як про терапевтично ефективний і кістковобезпечний підхід. Кількісне відображення цих відмінностей між режимами в розрізі дизайну досліджень і характеристик вибірок узагальнено в табл. 2.

Таблиця 2. Динаміка МЩКТ при різних режимах терапії ГнРГ (характеристика вибірки та дизайну)

Порівняння між класами препаратів виявляє важливі відмінності, які мають безпосереднє клінічне значення. Класичні аГнРГ без захисної терапії спричиняють зниження МЩКТ на 5–8% за перші 12 міс, і навіть через рік після скасування відновлення становить лише 60–80% від втраченого [5]. Отже, частина кісткових втрат фактично є незворотною. Цю закономірність уточнює поздовжній аналіз (n=63, спостереження 12–36 міс), який засвідчив, що у жінок із вихідним Т-критерієм між −1,0 і −2,5 СВ зниження МЩКТ за 12 міс виявляється на 23% більшим, ніж у тих, хто починає лікування із нормальними показниками [5]. Парадокс полягає в тому, що саме ті пацієнтки, які вже перебувають у зоні ризику, втрачають більше. І це має безпосередньо впливати на вибір препарату ще до початку терапії. Перехід на оральні антагоністи ГнРГ є виправданим не лише з міркувань зручності, а й з огляду на те, що вони позбавлені початкового «флешефекту», характерного для агоністів і здатного різко пришвидшити втрати МЩКТ на початку лікування [1].

Питання порівняльної ефективності агоністів та антагоністів щодо збереження кісткової тканини найближчим часом має отримати суворішу доказовість у межах протоколу MyLacR — прямого порівняльного дослідження перед лапароскопічною міомектомією з очікуваним залученням щонайменше 60 пацієнток [16]. Поки ці дані не отримані, клінічно важливо враховувати, що навіть 3-місячний передопераційний курс агоністів може знизити МЩКТ на 2–4%, а для жінок із граничними показниками кісткової маси це може мати довгострокові наслідки, які виходять за межі хірургічного епізоду.

Дані клінічної практики не лише підтверджують, а й суттєво доповнюють картину, сформовану в контрольованих дослідженнях. У диспропорційному аналізі баз FAERS (понад 15 млн звітів, США) і JADER (понад 800 тис. звітів, Японія) визначено, що остеопороз при аГнРГ має коефіцієнт шансів звітності (reporting odds ratio — ROR) 4,2 (95% ДІ 3,8–4,6), а переломи кісток — 2,9 (95% ДІ 2,6–3,3) [2]. Для антагоністів ГнРГ сигнал щодо остеопорозу виявився суттєво слабшим (ROR 1,8). Це підтверджує, що відмінності між класами, виявлені в РКД, відтворюються і в умовах реальної практики, а отже, є клінічно відтворюваною, а не суто експериментальною закономірністю. Порівняння усіх розглянутих режимів за сукупністю показників ефективності та кісткової безпеки з урахуванням як даних РКД, так і результатів постмаркетингового нагляду наведено в табл. 3.

Таблиця 3. Порівняльна характеристика терапевтичних режимів за ефективністю та безпекою для кісток (укладено за [1, 5, 10, 11, 13, 14, 20])

На окремий розгляд заслуговує питання зворотності структурних змін кістки, яке виходить за межі стандартних денситометричних показників. Денситометрія фіксує МЩКТ, але не відображає мікроархітектури трабекулярної кістки, яка може залишатися порушеною навіть після нормалізації Т-критерію [7]. Це означає, що жінка із формально відновленою МЩКТ усе ще може мати підвищений ризик переломів, і клінічний випадок, описаний у дослідженні [8]. Зокрема, підкреслено, що цей ризик не обме­жується пацієнтками із початково зниженою кістковою масою і має вплинути на підходи до скринінгу загалом.

Якість життя і сексуальна функція пацієнток є невід’ємним компонентом клінічного оцінювання, оскільки гіпоестрогенні симптоми є проявом тієї самої причини, що й кісткові втрати. В об’єднаному аналізі двох РКД ІІІ фази (n=955) клінічно значуще зменшення вираженості диспареунії (≥30% за числовою рейтинговою шкалою (Numerical Rating Scale — NRS)) асоціювалось із покращенням усіх 4 доменів опитувальника Якість життя, пов’язана зі здоров’ям (Health-related quality of life — HRQL) на 12–18 балів (p<0,001 для кожного) [17]. Вагінальна сухість відмічена у 15–27% жінок залежно від дози, і саме add-back-терапія дає змогу усунути обидва небажані ефекти одночасно. Це робить її не просто кістково-протекторним, а комплексним симптоматичним інструментом.

Серед альтернативних підходів до захисту кісткової тканини заслуговує на увагу ралоксифен, застосування якого може бути обґрунтованим в окремих клінічних ситуаціях. У РКД (n=44, 6 міс) додавання ралоксифену в дозі 60 мг/добу до терапії аГнРГ знижувало втрати МЩКТ хребта з −5,1 до −1,3%, стегнової кістки — з −3,7 до −0,8% (p<0,001 і p<0,01 відповідно) [18], що за ефективністю щодо захисту МЩКТ хребта є порівнянним із результатами add-back E2/NETA. Втім, масштабних проспективних досліджень зі стандартизованими кінцевими точками, зокрема частотою переломів, наразі недостатньо [19], і це обмежує можливості узагальнення.

Нарешті, протокол READY study [20] тестує гіпотезу про те, що терапія на основі прогестину може поєднувати порівнянну з антагоністами ГнРГ ефективність щодо болю (первинна кінцева точка — різниця NRS ≤1,5 бала) з кращим профілем МЩКТ. Якщо ця гіпотеза підтвердиться, це сприятиме формуванню послідовних стратегій лікування. В Україні денситометрія перед початком і через 6 міс від початку терапії аГнРГ має бути стандартом, а не винятком [6], оскільки без вихідних показників будь-який подальший аналіз динаміки МЩКТ є неповноцінним.

Таким чином, узагальнення наявних даних дає змогу сформулювати кілька практичних висновків. Будь-який препарат класу аГнРГ при тривалому застосуванні (понад 6 міс) знижує МЩКТ у діапазоні 2,6–8,0% залежно від дози, і це зниження є дозозалежним та пропорційним глибині естрогенної супресії. Add-back-терапія знижує кісткові втрати до мінімально значущих значень, менш ніж 1% за 24 міс при комбінованому режимі і є патогенетично обґрунтованим обов’язковим компонентом тривалого лікування. Нові оральні антагоністи ГнРГ з add-back забезпечують найкращий баланс ефективності та захисту для скелета, зменшуючи частку пацієнток із клінічно значущим зниженням МЩКТ з 15–30 до 3,2%. Нарешті, денситометрія до початку терапії, через 6 та 12 міс від її застосування є не опцією, а стандартом, водночас вихідні показники МЩКТ мають безпосередньо впливати на вибір препарату і режиму захисту кісткової тканини.

Висновки

Тривала терапія препаратами класу ГнРГ закономірно супроводжується зниженням МЩКТ як передбачуваним патофізіологічним наслідком гіпоестрогенізму. Ступінь утрати кісткової маси не є фіксованою величиною і суттєво залежить від глибини гормональної супресії, що визначається дозою препарату та тривалістю лікування. За відсутності протекторної терапії аГнРГ асоціюються зі значущим зниженням МЩКТ уже протягом першого року застосування, одночасно її відновлення після скасування лікування нерідко залишається неповним. Застосування антагоністів у нижчих дозах забезпечує суттєве обмеження цих змін без втрати клінічної ефективності, що має особливе значення у пацієнток із ендометріозом, для яких характерна потреба у тривалій супресивній терапії з метою контролю больового синдрому та запобігання рецидиву захворювання.

Add-back-терапія є патогенетично обґрунтованим і необхідним компонентом тривалого лікування, однак повного усунення ризику втрати кісткової маси навіть за умови оптимальної гормональної корекції не досягається, що може бути пов’язано як із прямими ефектами препаратів на кісткову тканину, так і з обмеженнями наявних методів оцінювання її стану. У контексті ендометріо­зу це набуває додаткового клінічного значення, оскільки такі пацієнтки нерідко отримують повторні або пролонговані курси терапії, а також можуть мати супутні фактори ризику зниження МЩКТ, включаючи хірургічні втручання на яєчниках та тривалий вплив гормональних препаратів.

Показово, що дані постмаркетингового нагляду не суперечать, а навпаки, узгоджуються із результатами клінічних досліджень і додатково підтверджують підвищений ризик розвитку остеопорозу при застосуванні аГнРГ порівняно з антагоністами, що надає цим спостереженням характеру не лише статистичної, а й реальної клінічної закономірності. Для пацієнток із ендометріозом це означає необхідність більш обережного підходу до вибору режиму терапії з урахуванням не лише ефективності конт­ролю симптомів, а й довгострокових наслідків для кісткової тканини.

У підсумку отримані результати переконливо засвідчують необхідність індивідуалізованого підходу до ведення таких пацієнток, що передбачає обов’язковий аналіз вихідного стану кісткової тканини, обґрунтований вибір препарату з урахуванням профілю ризику та своєчасне вжиття профілактичних заходів. Регулярний моніторинг МЩКТ у цьому контексті є не формальною вимогою, а реальним інструментом оптимізації лікувальної тактики й мінімізації ризику клінічно значущих ускладнень, особливо у жінок із ендометріозом, для яких баланс між ефективністю лікування та безпекою для кісткової тканини має принципове значення.

Список використаної літератури

• 1. deLange M.E., Semmler A., Clark T.J. et al. (2024) Considerations on implementation of the newest treatment for symptomatic uterine fibroids: oral GnRH antagonists. Br. J. Clin. Pharmacol., 90(2): 392–405. doi: 10.1111/bcp.15897.
• 2. Zou S., Ouyang M., Zhao Y. et al. (2024) A disproportionality analysis of adverse events caused by GnRHas from the FAERS and JADER databases. Front. Pharmacol., 15: 1392914. doi: 10.3389/fphar.2024.1392914.
• 3. Mills E.G., Yang L., Nielsen M.F. et al. (2021) The relationship between bone and reproductive hormones beyond estrogens and androgens. Endocr. Rev., 42(6): 691–719. doi: 10.1210/endrev/bnab015.
• 4. Марquez-Grant N., Baldini E., Jeynes V. et al. (2022) How do drugs affect the skeleton? Implications for forensic anthropology. Biology (Basel), 11(4): 524. doi: 10.3390/biology11040524.
• 5. Viviano M., Benagiano G., Guo S.W., Pluchino N. (2024) Why do oestrogens matter: systematic review and meta-analysis assessing GnRH antagonists, considering add-back therapy, for endometriosis-associated pain. Reprod. Biomed. Online, 49(4): 104321. DOI: 10.1016/j.rbmo.2024.104321.
• 6. Wells K.V., Goodson M.L., Lim K.E. et al. (2025) Estrogenic prevention of luteinizing hormone-releasing hormone agonist-induced bone loss. J. Endocrinol., 267(2): e250315. doi: 10.1530/JOE-25-0315.
• 7. Surrey E., Taylor H.S., Giudice L. et al. (2018) Long-term outcomes of elagolix in women with endometriosis: results from two extension studies. Obstet. Gynecol., 132(1): 147–160. doi: 10.1097/AOG.0000000000002675.
• 8. Abrao M.S., Surrey E., Gordon K. et al. (2021) Reductions in endometriosis-associated pain among women treated with elagolix are consistent across a range of baseline characteristics reflective of real-world patients. BMC Womens Health, 21(1): 246. doi: 10.1186/s12905-021-01385-3.
• 9. Miller C.E., Kim J.H., Kroll R. et al. (2024) Efficacy, tolerability, and bone density outcomes of elagolix with add-back therapy for endometriosis-associated pain: twelve months of an ongoing randomized phase 3 trial. Am. J. Obstet. Gynecol., 231(6): 630.e1–630.e13. doi: 10.1016/j.ajog.2024.06.040.
• 10. Becker C.M., Johnson N.P., As-Sanie S. et al. (2024) Two-year efficacy and safety of relugolix combination therapy in women with endometriosis-associated pain: SPIRIT open-label extension study. Hum. Reprod., 39(3): 526–537. doi: 10.1093/humrep/dead263.
• 11. Carballo García A., Fernández Rísquez A.C., Delgado García S. et al. (2025) Relugolix in monotherapy and combined therapy for the treatment of uterine diseases and its effects on bones: a systematic review. Biomedicines, 13(8): 1851. doi: 10.3390/biomedicines13081851.
• 12. Kitade M., Kumakiri J., Kobori H. et al. (2024) The effectiveness of relugolix compared with leuprorelin for preoperative therapy before laparoscopic myomectomy in premenopausal women diagnosed with uterine fibroids: protocol for a randomized controlled study (MyLacR study). Trials, 25: 343. doi: 10.1186/s13063-024-08170-1.
• 13. Flokas M.E., Wakim P., Kollender S. et al. (2024) Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy and longitudinal bone mineral density in congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 109(2): 498–504. doi: 10.1210/clinem/dgad514.
• 14. Sopova J.V., Krasnova O.A., Kriukova J.D. et al. (2025) G-protein coupled receptors synergy in bone health: new avenues for osteoporosis detection and in vitro modeling. Front. Endocrinol. (Lausanne), 16: 1684658. doi: 10.3389/fendo.2025.1684658.
• 15. Reddy G., Tabassum H., Vinales K.L. (2025) Impact of GnRH agonist therapy on bone density in a eunuch individual. J. Endocr. Soc., 9(Suppl 1): bvaf149.2058. doi: 10.1210/jendso/bvaf149.2058.
• 16. Agarwal S.K., Soliman A.M., Pokrzywinski R.M. et al. (2020) Clinically meaningful reduction in dyspareunia is associated with significant improvements in health-related quality of life among women with moderate to severe pain associated with endometriosis: a pooled analysis of two phase III trials of elagolix. J. Sex Med., 17(12): 2427–2433. doi: 10.1016/j.jsxm.2020.08.002.
• 17. Palomba S., Orio F., Morelli M. et al. (2002) Raloxifene administration in women treated with gonadotropin-releasing hormone agonist for uterine leiomyomas: effects on bone metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 87(10): 4476–4481. doi: 10.1210/jc.2002-020780.
• 18. Кондратюк В., Горбань Н., Дзись Н. та ін. (2023) Здоров’я жінки та остеопороз: сучасний погляд на проблему (огляд літератури). Репрод. здор. жінки, 66(3): 83–89.
• 19. Taniguchi F., Fukui M., Osuga Y. et al. (2025) Non-inferiority study to compare the efficacy of relugolix with dienogest for endometriosis-associated pain and usefulness of administering relugolix prior to dienogest (READY study): study protocol for a multicenter randomized controlled study. Trials, 26: 41. doi: 10.1186/s13063-025-08750-9.
• 20. Bakhtiani P. (2024) Gonadotropin-releasing hormone agonists and bone density in congenital adrenal hyperplasia: a call for further research. J. Clin. Endocrinol. Metab., 109(6): e1458–e1459. doi: 10.1210/clinem/dgad687.

Надійшла до редакції/Received: 26.04.2026
Прийнято до друку/Accepted: 29.04.2026