Маркери метаболізму колагену в період вагітності з недиференційованою дисплазією сполучної тканини

Вступ

Упродовж останніх років проблема недиференційованої дисплазії сполучної тканини (НДСТ) у вагітних набула більшої клінічної ваги, оскільки в міжнародній літературі дедалі частіше обговорюються споріднені за фенотипом стани — насамперед синдром Елерса — Данлоса (СЕД) та гіпермобільний синдром (ГМС) — як моделі системної сполучнотканинної недостатності в репродуктивному віці. N. Blagowidow [1] підкреслила, що акушерсько-гінекологічні прояви таких станів не зводяться лише до суглобової гіпермобільності чи шкірних змін, а включають порушення репродуктивного здоров’я, підвищену тканинну крихкість, особливості загоєння та ризики ускладненого перебігу вагітності й пологів.

Суттєво, що сучасні клінічні дослідження вже вийшли за межі описових спостережень і показали асоціацію сполучнотканинних порушень із конкретними акушерськими наслідками. Так, N. Alrifai та співавтори [2] у національно репрезентативному аналізі продемонстрували, що у пацієнток із СЕД частіше реєстрували кесарів розтин, післяпологову кровотечу, затримку росту плода та передчасні пологи. У дослідженні G. Wright та співавторів [3] СЕД асоціювався з підвищеними шансами істміко-цервікальної недостатності (ІЦН), післяпологової кровотечі, передчасних пологів і повторної госпіталізації після розродження. Водночас G. Pearce та співавтори [4] у великому міжнародному опитуванні показали, що в осіб із СЕД / ГМС частота прееклампсії, передчасного розриву плодових оболонок, передчасних пологів, перед- та післяпологової кровотечі була вищою, ніж у загальній популяції.

Попри це, якісна доказова база щодо ведення вагітності при гіпермобільному та диспластичному фенотипі все ще залишається обмеженою. S. Pezaro та співавтори [5], узагальнивши наявні первинні дослідження та кейси, дійшли висновку, що для таких пацієнток доцільним є індивідуалізований мультидисциплінарний підхід, але високоякісних даних для точного ризикстратифікованого ведення поки недостатньо. Саме тому актуальним залишається пошук об’єктивних лабораторних індикаторів, здатних відобразити глибину сполучнотканинного ремоделювання в період вагітності та допомогти у виділенні груп підвищеного ризику.

Біологічне підґрунтя такого пошуку є переконливим. F. Rossi та співавтори [6] показали, що правильне ремоделювання позаклітинного матриксу є фундаментальним для фізіологічної вагітності, тоді як порушення балансу між відкладенням і деградацією матриксних компонентів асоціюється з гестаційною патологією, зокрема прееклампсією та порушенням трофобластичної інвазії. У тому ж огляді наголошено, що рівновага між депонуванням і деградацією колагену є критичною для збереження інтегритету материнських тканин і нормального перебігу вагітності. Це особливо важливо для пацієнток із НДСТ, у яких вихідна архітектоніка сполучної тканини вже є функціонально вразливою.

Окрему увагу привертають маркери, що безпосередньо відображають деградацію колагену та матриксне ремоделювання. E. Amabebe та співавтори [7] узагальнили дані про те, що матриксна металопротеїназа-9 (MMP-9) є одним із ключових ефекторів цервікального ремоделювання в період вагітності: її активація супроводжується посиленням деградації колагену та зростанням тканинної розтяжності шийки матки. W. Flis та співавтори [8] показали, що глікозаміноглікани (ГАГ), передусім гіалуронан і гепарансульфат, беруть активну участь у дезорганізації колагенових волокон, регуляції тканинної гідратації та біомеханічному пом’якшенні шийки матки. Водночас M. Chalecka та співавтори [9] наголосили, що оксипролін є продуктом деградації колагену, а отже, може розглядатися як біохімічний індикатор інтенсивності колагенового катаболізму. Сукупно ці дані роблять панель із оксипроліну, ГАГ і MMP-9 патогенетично обґрунтованою для дослідження вагітних із НДСТ.

Отже, наукова прогалина полягає в тому, що акушерські ризики при сполучнотканинній недостатності вже описані, однак біохімічні маркери ремоделювання колагену й позаклітинного матриксу у вагітних із НДСТ досліджені недостатньо системно. Саме тому визначення оксипроліну, ГАГ та MMP-9 у поєднанні з клінічним фенотипуванням може розширити можливості ранньої діагностики, прогнозування гестаційних ускладнень і персоналізації акушерського супроводу.

Мета дослідження: оцінити особливості маркерів метаболізму колагену та позаклітинного матриксу — оксипроліну, ГАГ і ММР-9 — у вагітних із НДСТ та проаналізувати їхній зв’язок із клінічними проявами диспластичного фенотипу й перебігом вагітності.

Для досягнення мети поставлено такі завдання: визначити рівні оксипроліну, ГАГ і MMP-9 у вагітних із НДСТ та у вагітних без ознак диспластичного фенотипу; оцінити взаємозв’язок між показниками метаболізму колагену, вираженістю клінічних ознак НДСТ і окремими параметрами перебігу вагітності; встановити прогностичну значущість досліджуваних маркерів щодо розвитку акушерських і гестаційних ускладнень у вагітних із НДСТ.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження проведено на базі відокремленого підрозділу Клінічного перинатального центру КНП «Ужгородська міська багатопрофільна клінічна лікарня» Ужгородської міської ради в період із січня 2021 до грудня 2024 р. Робота мала дизайн проспективного одноцентрового когортного дослідження. У дослідження залучено 175 вагітних віком 22–37 років з одноплідною вагітністю. Основну групу становили 92 вагітні з клінічними ознаками НДСТ, контрольну — 83 вагітні без клінічних ознак диспластичного фенотипу.

Усі учасниці надали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні. Дослідження виконано відповідно до принципів належної клінічної практики та чинної редакції Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації [10].

Критеріями включення були вік 22–37 років; одноплідна вагітність; термін гестації 11–13-й тиждень на момент включення; письмова інформована згода; можливість динамічного спостереження до завершення вагітності. Критеріями виключення були диференційовані спадкові синдроми сполучної тканини, зокрема синдром Марфана, синдром Лойса — Дітца та інші моногенні стани; системні аутоімунні захворювання сполучної тканини; багатоплідна вагітність; тяжка ниркова або печінкова недостатність; прегестаційний цукровий діабет; гострий запальний процес на момент забору біоматеріалу; вроджені вади розвитку плода; а також прийом препаратів, здатних суттєво впливати на метаболізм сполучної тканини або результати лабораторних досліджень.

Наявність клінічних ознак НДСТ встановлювали на підставі структурованого клініко-фенотипового обстеження. Оцінювали генералізовану суглобову гіпермобільність за 9-бальною шкалою Бейтона [11], підвищену еластичність шкіри, схильність до утворення екхімозів, стрії, не пов’язані лише з поточною вагітністю, варикозні зміни вен нижніх кінцівок, астенічний або марфаноїдний фенотип, а також дані акушерсько-гінекологічного та сімейного анамнезу. Генералізовану суглобову гіпермобільність розглядали як один із діагностично значущих фенотипових маркерів, але не як єдиний обов’язковий критерій включення в основну групу. До основної групи залучали пацієнток із клінічно верифікованим диспластичним фенотипом; до контрольної — вагітних без клінічно значущих проявів НДСТ.

Біоматеріал для лабораторного дослідження відбирали двічі: у термін 16–18-й та 30–32-й тиждень вагітності. Забір венозної крові здійснювали вранці натще з ліктьової вени. Після центрифугування при 3000 об./хв протягом 10 хв сироватку крові аліквотували та зберігали при температурі −80 °C до моменту аналізу.

Основними біохімічними маркерами дослідження були оксипролін, сульфатовані ГАГ та ММП-9. Концентрацію оксипроліну в сироватці крові визначали колоримет­ричним методом і виражали в мкмоль/л. Вміст сульфатованих ГАГ у сироватці крові визначали барвниковим колориметричним методом і виражали в мкг/мл. Рівень MMP-9 у сироватці крові визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу і виражали в нг/мл.

Для визначення оксипроліну використовували Hydroxyproline Assay Kit (Sigma-Aldrich, США), сульфатованих ГАГ — Blyscan sulfated Glycosaminoglycan Assay Kit (Biocolor Ltd., Велика Британія). Для визначення MMP-9 використовували Human MMP9 ELISA Kit (Thermo Fisher Scientific, США). Усі фотометричні та імуноферментні вимірювання виконували на мікропланшетному фотометрі Multiskan FC (Thermo Scientific, Сінгапур).

Як додаткові загальні метаболічні показники визначали рівень магнію (ммоль/л) і загального кальцію (ммоль/л) у сироватці крові. Дослідження проводили на автоматичному біохімічному аналізаторі AU480 (Beckman Coulter, США). Загальний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, гемоглобіну та гематокриту виконували на гематологічному аналізаторі XN-1000 (Sysmex Corporation, Японія).

Усім вагітним у динаміці проводили стандартне акушерське спостереження. Додатково в термін 18–22-й тиждень оцінювали довжину шийки матки за даними ультразвукової цервікометрії, яку виражали в мм. Первинною кінцевою точкою дослідження вважали наявність ускладненого перебігу вагітності як комбінованої клінічної кінцевої точки. До її складу включали ІЦН, загрозу передчасних пологів, передчасний розрив плодових оболонок, плацентарну дисфункцію, прееклампсію та передчасні пологи. Вторинно аналізували зв’язок досліджуваних біохімічних показників з окремими компонентами комбінованої кінцевої точки, а також з довжиною шийки матки та вираженістю диспластичного фенотипу.

Статистичну обробку результатів здійснювали з використанням програмного забезпечення IBM SPSS Statistics 26.0. Нормальність розподілу перевіряли за критерієм Шапіро — Уїлка. Кількісні показники при нормальному розподілі подавали у вигляді середнього значення та стандартного відхилення (M±SD), при ненормальному — у вигляді медіани та інтерквартильного розмаху (Me (Q1; Q3)). Для міжгрупового порівняння використовували t-критерій Стьюдента або критерій Манна — Уїтні; для оцінки змін у динаміці в межах груп — парний t-критерій Стьюдента або критерій Вілкоксона. Якісні показники порівнювали за критерієм χ² Пірсона або точним критерієм Фішера. Для оцінки взаємозв’язків між біохімічними маркерами, вираженістю диспластичного фенотипу та перебігом вагітності використовували кореляційний аналіз Спірмена.

Для оцінки факторів, асоційованих з ускладненим перебігом вагітності, використовували логістичний регресійний аналіз. На першому етапі проводили однофакторний логістичний аналіз, метою якого була первинна оцінка зв’язку кожного окремого клінічного та лабораторного показника з ризиком розвитку несприятливого перебігу вагітності. Це дозволяло визначити змінні, які демонстрували статистично значущу або клінічно обґрунтовану асоціацію з досліджуваним наслідком. На другому етапі виконували багатофакторний логістичний регресійний аналіз для визначення незалежних предикторів ускладненого перебігу вагітності з урахуванням одночасного впливу кількох змінних. До багатофакторної моделі включали показники, що були статистично значущими в однофакторному аналізі та/або мали клінічне значення відповідно до завдань дослідження.

Для додаткової клінічної інтерпретації безперервних лабораторних і клінічних показників проводили ROC-аналіз щодо комбінованої кінцевої точки — ускладненого перебігу вагітності. На підставі ROC-аналізу визначали порогові значення змінних, які забезпечували оптимальне співвідношення чутливості та специфічності, після чого отримані cut-off точки округляли до клінічно інтерпретованих величин. Надалі ці порогові значення використовували для категоризації показників у логістичному регресійному аналізі та при оцінці частоти ускладненого перебігу вагітності. Для оксипроліну, сульфатованих ГАГ і MMP-9 прогностично несприятливими вважали значення, вищі за визначений поріг, тоді як для магнію, загального кальцію та довжини шийки матки — значення, нижчі за відповідний поріг. Порогове значення довжини шийки матки в межах цього аналізу розглядали як статистично визначений рівень підвищеного ризику несприятливого перебігу вагітності в досліджуваній вибірці, а не як самостійний діагностичний критерій ІЦН. Результати логістичної регресії подавали у вигляді відношення шансів (ВШ) та 95% довірчого інтервалу (ДІ). Статистично значущими вважали відмінності при p<0,05.

Результати

Клініко-анамнестична та фенотипова характеристика вагітних основної та контрольної груп

На першому етапі аналізу проведено порівняння вихідних клініко-анамнестичних і фенотипових характеристик вагітних основної та контрольної груп. Такий підхід дозволив оцінити початкову зіставність груп за базовими демографічними й акушерськими параметрами та водночас підтвердити, що вагітні основної групи дійсно характеризувалися більшою вираженістю диспластичного фенотипу. Отримані дані наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Клініко-анамнестична та фенотипова характеристика вагітних основної і контрольної груп

Встановлено, що на момент включення в дослідження основна і контрольна групи були достатньо зіставними за ключовими загальноклінічними параметрами. Відсутність статистично значущих відмінностей за віком, індексом маси тіла до вагітності, репродуктивним анамнезом і терміном гестації свідчила про коректність формування вибірки та дозволяла надалі інтерпретувати виявлені лабораторні особливості без суттєвого впливу базової клінічної неоднорідності.

Водночас фенотиповий профіль вагітних основної групи мав чітко виражені риси системної сполучнотканинної недостатності. Найбільш показовими виявилися відмінності за шкалою Бейтона, частотою суглобової гіпермобільності, гіпереластичністю шкіри, схильністю до утворення екхімозів і варикозними змінами вен. Саме поєднання цих ознак дозволяло розглядати основну групу не просто як сукупність пацієнток із окремими диспластичними проявами, а як клінічно цілісну вибірку з характерним синдромальним патерном порушень з боку сполучної тканини.

Слід звернути увагу й на те, що частіше виявлення стрій, сімейного анамнезу диспластичних проявів у вагітних основної групи додатково посилювало припущення про системний, а не локальний характер виявлених змін. Хоча ці показники не були настільки домінувальними, як основні фенотипові критерії, їх наявність формувала більш повний клінічний портрет пацієнток із НДСТ і підтверджувала доцільність оцінки саме маркерів ремоделювання позаклітинного матриксу в цій когорті.

Таким чином, отримані результати підтвердили обґрунтованість поділу учасниць на основну і контрольну групи; показали, що клінічні прояви НДСТ у вагітних уже на ранніх етапах гестації мають достатню вираженість для зіставлення з біохімічними показниками метаболізму колагену. Отримані результати також свідчили, що саме така вихідна фенотипова відмінність створювала підстави припускати зв’язок змін маркерів метаболізму колагену не лише з фізіологічною перебудовою в період вагітності, а й з особливостями диспластичного фенотипу.

Порівняльна характеристика маркерів метаболізму колагену та позаклітинного матриксу у вагітних основної та контрольної груп у динаміці вагітності

На другому етапі дослідження проведено порівняльну оцінку основних біохімічних маркерів метаболізму колагену та позаклітинного матриксу у вагітних із НДСТ та у жінок без ознак диспластичного фенотипу. Аналіз здійснювали у два часові інтервали — у термін 16–18-й і 30–32-й тиждень гестації, що дозволяло простежити не лише міжгрупові відмінності, а й загальний напрям метаболічної перебудови сполучної тканини впродовж вагітності.

Порівняння показало, що вже у ІІ триместр у вагітних основної групи реєструвалися вищі значення оксипроліну, сульфатованих ГАГ і MMP-9, ніж у контрольній групі. Це вказувало на більш активні процеси деградації колагену та ремоделювання позаклітинного матриксу у пацієнток із НДСТ. У III триместр зазначені відмінності не лише зберігалися, а й ставали більш вираженими, що відповідало зростанню функціонального навантаження на сполучну тканину в міру прогресування вагітності. Додатково в основній групі відзначалося помірне зниження рівня магнію, тоді як зміни загального кальцію були менш вираженими й не мали настільки послідовного характеру. Основні результати наведено в табл. 2.

Таблиця 2. Порівняльна характеристика маркерів метаболізму колагену у вагітних основної і контрольної груп

Для уточнення спрямованості змін у межах кожної групи проведено внутрішньогруповий аналіз маркерів між ІІ і ІІІ триместрами. Його результати наведено в табл. 3.

Таблиця 3. Динаміка маркерів метаболізму колагену в межах основної і контрольної груп

Отримані дані свідчили, що в обох групах упродовж вагітності відмічена закономірна перебудова показників, пов’язана з фізіологічною адаптацією материнського організму. Водночас у вагітних із НДСТ ці зміни мали інший масштаб та інтенсивність. Найбільш показовими виявилися оксипролін, сульфатовані ГАГ та MMP-9, для яких в основній групі простежувалася не лише вища вихідна концентрація, але й більш виражене зростання до ІІІ триместру. Такий характер динаміки дозволяв припустити, що у пацієнток із диспластичним фенотипом вагітність супроводжувалася більш напруженим ремоделюванням сполучної тканини.

Помірне, але стабільне зниження рівня магнію в основ­ній групі також заслуговувало на увагу, оскільки воно могло відображати додаткову метаболічну вразливість цієї когорти. Натомість показники загального кальцію демонстрували менш чіткі відмінності, тому їх доцільно було розглядати радше як фоновий метаболічний параметр, а не як провідний індикатор диспластичних змін. У сукупності наведені результати підтвердили, що біохімічний профіль вагітних із НДСТ відрізнявся від контрольного вже на раніших етапах гестації й набував більшої вираженості в міру її прогресування. Таким чином, аналіз показав, що у вагітних із НДСТ мали місце більш інтенсивні процеси деградації колагену та ремоделювання позаклітинного матриксу, ніж у вагітних без ознак диспластичного фенотипу.

Зв’язок маркерів метаболізму колагену з клінічними проявами НДСТ та перебігом вагітності

На наступному етапі дослідження проаналізовано, наскільки зміни біохімічних маркерів метаболізму колагену й позаклітинного матриксу були пов’язані з клінічною вираженістю диспластичного фенотипу та особливостями перебігу вагітності. З огляду на те що найбільш помітні міжгрупові відмінності виявлені у 30–32-й тиждень гестації, саме показники цього терміну використано для кореляційного аналізу.

Встановлено, що рівні оксипроліну, сульфатованих ГАГ і MMP-9 прямо корелювали з вираженістю фенотипових проявів НДСТ. Найбільш тісний зв’язок відмічено між рівнем MMP-9, балом за шкалою Бейтона та сумарною кількістю диспластичних ознак. Водночас для всіх трьох основних маркерів виявлено зворотний зв’язок із довжиною шийки матки, що мало клінічне значення з позицій ризику передчасного укорочення шийки та порушення гестаційної адаптації. Помірний зворотний зв’язок також простежувався між рівнями маркерів і концентрацією магнію в сироватці крові. Результати кореляційного аналізу наведено в табл. 4.

Таблиця 4. Кореляційні зв’язки між маркерами метаболізму колагену, фенотиповими ознаками НДСТ і окремими показниками перебігу вагітності

Для уточнення клінічного значення виявлених асоціацій у межах основної групи було додатково проведено порівняння лабораторних показників у вагітних із неускладненим і ускладненим перебігом вагітності. До ускладненого перебігу належали наявність хоча б одного з таких станів: ІЦН, загроза передчасних пологів, передчасний розрив плодових оболонок, плацентарна дисфункція, прееклампсія або передчасні пологи. У межах основної групи ознаки ускладненого перебігу вагітності зареєстровані у 38 із 92 пацієнток (41,3%), тоді як у 54 із 92 жінок (58,7%) перебіг вагітності був без зазначених ускладнень.

Порівняльний аналіз показав, що у вагітних із НДСТ та ускладненим перебігом вагітності рівні оксипроліну, сульфатованих ГАГ і MMP-9 були вищими, ніж у пацієнток без ускладнень. Найбільш помітна різниця знову стосувалася MMP-9, що додатково підкреслювало його можливу роль як найбільш чутливого індикатора матриксного ремоделювання. У пацієнток з ускладненнями також відзначалися менша довжина шийки матки та нижчий рівень магнію. Детальні дані наведено в табл. 5.

Таблиця 5. Маркери метаболізму колагену у вагітних основної групи залежно від перебігу вагітності

Отримані результати свідчили, що посилення колагенового катаболізму та матриксного ремоделювання пов’язане не лише з наявністю НДСТ як такої, а й із більш несприятливим клінічним перебігом вагітності в межах основної групи. Особливо показовим було те, що найвищі значення MMP-9 та оксипроліну виявляли саме у тих пацієнток, у яких уже на етапі спостереження формувався комплекс гестаційних ускладнень. Це дозволяло розглядати виявлені біохімічні зміни як не лише патогенетично обґрунтовані, а й клінічно значущі.

Важливо, що виявлені кореляційні зв’язки не були надмірно сильними, однак мали достатню послідовність і односпрямованість. Такий характер асоціацій виглядав найбільш переконливо з клінічної точки зору, оскільки відображав багатофакторність патогенезу НДСТ і вагітності. Іншими словами, жоден із біохімічних показників не функціонував як ізольований фактор, проте їх сукупність формувала метаболічний профіль, пов’язаний із вираженішим диспластичним фенотипом, меншою довжиною шийки матки та вищою частотою ускладненого перебігу гестації.

Таким чином, проведений аналіз дозволив встановити, що оксипролін, сульфатовані ГАГ та особливо MMP-9 асоційовані як з клінічною вираженістю НДСТ, так і з несприятливими особливостями перебігу вагітності.

Прогностична значущість маркерів метаболізму колагену щодо розвитку акушерських ускладнень

На завершальному етапі дослідження проведено оцінку прогностичної значущості клінічних і лабораторних показників щодо розвитку ускладненого перебігу вагітності. Несприятливим перебіг вагітності вважали за наявності щонайменше одного з таких станів: ІЦН, загроза передчасних пологів, передчасний розрив плодових оболонок, плацентарна дисфункція, прееклампсія або передчасні пологи. Загалом такі ускладнення зареєстровані у 56 із 175 вагітних (32,0%). В основній групі їх виявили у 38 із 92 пацієнток (41,3%), тоді як у контрольній — у 18 із 83 (21,7%), що вже на початковому етапі вказувало на вищий акушерський ризик у жінок із НДСТ.

Для кількісної оцінки ризику виконано одно- і багатофакторний логістичний регресійний аналіз. У модель включали наявність НДСТ, рівень оксипроліну, сульфатованих ГАГ, MMP-9, магнію у 30–32-й тиждень вагітності, загального кальцію, а також довжину шийки матки у 18–22-й тиждень.

Для практичної інтерпретації отриманих даних безперервні лабораторні та клінічні показники додатково категоризували за пороговими значеннями. Точки відсікання визначали на підставі ROC-аналізу відносно комбінованої кінцевої точки — ускладненого перебігу вагітності — з вибором значень, що забезпечували найкраще співвідношення чутливості та специфічності. Отримані порогові рівні після округлення до клінічно зручних величин становили: для оксипроліну — 22,0 мкмоль/л, для сульфатованих ГАГ — 15,0 мкг/мл, для MMP-9 — 340 нг/мл, для магнію — 0,73 ммоль/л, для загального кальцію — 2,16 ммоль/л, для довжини шийки матки — 32 мм. Для оксипроліну, сульфатованих ГАГ і MMP-9 прогностично несприятливими вважали значення, вищі за визначений поріг, тоді як для магнію, загального кальцію та довжини шийки матки — значення, нижчі за відповідний поріг. Слід зазначити, що порогове значення для довжини шийки матки розглядали не як діагностичний критерій ІЦН, а як статистично визначений рівень підвищеного ризику несприятливого перебігу вагітності в межах цієї вибірки.

Результати однофакторного та багатофакторного аналізів наведено в табл. 6.

Таблиця 6. Однофакторний і багатофакторний аналіз предикторів ускладненого перебігу вагітності

Отримані результати показали, що в однофакторному аналізі більшість включених показників асоційовані з вищою ймовірністю ускладненого перебігу вагітності. Найбільш виражений зв’язок зафіксовано для підвищеного рівня MMP-9 і зменшення довжини шийки матки. Після поправки на взаємний вплив змінних незалежне прогностичне значення зберігали наявність НДСТ, рівень MMP-9 >340 нг/мл і довжина шийки матки <32 мм. Це свідчило про те, що саме поєднання клінічного диспластичного фенотипу з лабораторно підтвердженим посиленням матриксного ремоделювання формувало найбільш несприятливий профіль ризику.

Для додаткової клінічної інтерпретації отриманих результатів проаналізовано частоту ускладненого перебігу вагітності залежно від досягнення або перевищення визначених порогових значень основних лабораторних і клінічних показників. Такий підхід дозволив не лише оцінити статистичну силу асоціацій у межах регресійної моделі, але й наочно продемонструвати, як змінюється частота несприятливого перебігу вагітності при різних рівнях оксипроліну, сульфатованих ГАГ, MMP-9, магнію, загального кальцію та дов­жини шийки матки. Відповідні дані наведено в табл. 7.

Таблиця 7. Частота ускладненого перебігу вагітності залежно від рівнів основних маркерів

Отримані результати показали, що частота ускладненого перебігу вагітності зростала поступово, але досить послідовно зі збільшенням вираженості лабораторних і клінічних відхилень. Найбільш контрастний розподіл відзначений для MMP-9 і довжини шийки матки, що узгоджувалося з результатами регресійного аналізу. При цьому оксипролін і сульфатовані ГАГ також демонстрували чітку асоціацію з ризиком, однак після поправки на інші чинники їхній внесок виглядав менш самостійним.

З клінічної точки зору, це означало, що ізольоване визначення будь-якого одного маркера має обмежену прогностичну цінність, тоді як поєднання клінічного фенотипування НДСТ із визначенням MMP-9, оксипроліну та оцінкою шийки матки дозволяє точніше стратифікувати ризик. Особливо важливо, що MMP-9 виявився найбільш стабільним лабораторним предиктором навіть після урахування інших змінних. Це дозволяє розглядати його як найбільш перспективний маркер для подальшого використання у складі прогностичної моделі.

Таким чином, завершальний етап аналізу показав, що у вагітних із НДСТ ризик ускладненого перебігу вагітності пов’язаний не лише з наявністю самого диспластичного фенотипу, а й із вираженістю біохімічних ознак ремоделювання позаклітинного матриксу. Найбільшу прогностичну значущість продемонстрували MMP-9 >340 нг/мл, довжина шийки матки <32 мм і наявність НДСТ. Отримані результати підтвердили доцільність комплексного підходу до оцінки ризику у таких пацієнток і створили підґрунтя для формування практично орієнтованої моделі раннього прогнозування гестаційних ускладнень.

Висновки

У вагітних із НДСТ виявлено більш виражені зміни маркерів метаболізму колагену та позаклітинного матриксу порівняно з вагітними без ознак диспластичного фенотипу. У 30–32-й тиждень гестації рівень оксипроліну в основній групі становив 22,7±4,8 проти 18,9±4,3 мкмоль/л у контроль­ній, сульфатованих ГАГ — 15,8±3,1 проти 13,7±2,8 мкг/мл, а MMP-9 — 349 (298; 403) проти 291 (249; 345) нг/мл. Це свідчило про більш інтенсивні процеси деградації колагену та ремоделювання позаклітинного матриксу при НДСТ.

Упродовж вагітності в обох групах виявлена динаміка досліджуваних показників, однак у пацієнток із НДСТ вона була більш вираженою. В основній групі рівень оксипроліну зростав з 18,4±4,2 до 22,7±4,8 мкмоль/л, сульфатованих ГАГ — з 13,6±2,7 до 15,8±3,1 мкг/мл, а MMP-9 — з 286 (241; 337) до 349 (298; 403) нг/мл, що вказувало на більш напружене ремоделювання сполучної тканини в міру прогресування вагітності.

Показники метаболізму колагену були пов’язані як із клінічною вираженістю диспластичного фенотипу, так і з несприятливим перебігом вагітності. Найтісніший кореляційний зв’язок виявлено між рівнем MMP-9 і балом за шкалою Бейтона (r=0,48; p<0,001), а також між MMP-9 і довжиною шийки матки (r=–0,37; p<0,001). У вагітних із НДСТ та ускладненим перебігом вагітності рівень MMP-9 становив 382 (331; 436) проти 323 (281; 371) нг/мл у підгрупі без ускладнень, а рівень оксипроліну — 24,6±4,7 проти 21,4±4,3 мкмоль/л.

У вагітних із НДСТ ускладнений перебіг вагітності реєстрували частіше, ніж у контрольній групі — у 41,3 проти 21,7% випадків. Найбільшу прогностичну значущість щодо несприятливого перебігу вагітності продемонстрували MMP-9 >340 нг/мл (ВШ 2,74; 95% ДІ 1,37–5,49), довжина шийки матки <32 мм (ВШ 3,11; 95% ДІ 1,49–6,47) та наявність НДСТ як клінічного фенотипу (ВШ 1,98; 95% ДІ 1,01–3,91). Це підтверджує доцільність комплексної оцінки клінічних і лабораторних показників для ранньої стратифікації акушерського ризику.

Внесок авторів у підготовку статті

Р.М. Міцода — концепція та дизайн дослідження, аналіз та інтерпретація даних, редагування статті, остаточне затвердження статті.

В.А. Маляр — збір даних, написання статті.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 24.04.2026
Прийнято до друку/Accepted: 29.04.2026