Вступ
Алергічний риніт (АР) є одним із найпоширеніших хронічних захворювань дихальних шляхів, що суттєво впливає на якість життя пацієнтів та створює значне соціально-економічне навантаження. Згідно із сучасними міжнародними консенсусними документами, АР визначається як імуноглобулін E (IgE)-опосередкована реакція гіперчутливості І типу слизової оболонки носа, яка виникає внаслідок впливу алергену на попередньо сенсибілізований організм [1].
Це визначення базується на двох ключових патогенетичних принципах. По-перше, обов’язковою умовою є участь специфічного IgE, що обумовлює необхідність його виявлення для підтвердження діагнозу. По-друге, клінічна реалізація алергічної реакції передбачає попередню сенсибілізацію організму до відповідного алергену. Водночас у клінічній практиці дедалі частіше відзначаються випадки, коли пацієнти мають типову симптоматику АР за відсутності як системної сенсибілізації, так і підвищеного рівня специфічного IgE у сироватці крові.
Ці клінічні спостереження стали підґрунтям для формування нової концепції — локального АР (ЛАР) (англ. local allergic rhinitis), який характеризується наявністю локальної IgE-опосередкованої імунної відповіді в слизовій оболонці носа без системних ознак атопії. Вперше цей фенотип чітко описаний у 2009 р., коли продемонстровано локальну продукцію специфічного IgE та вивільнення медіаторів запалення у відповідь на назальний провокаційний тест (НПТ) у пацієнтів із негативними результатами стандартного алергологічного обстеження [2].
Разом із тим ідея локальної алергічної відповіді має значно глибші історичні корені. Ще у 1947 р. показано, що перенесення назального секрету від пацієнтів із АР може індукувати симптоми у неалергічних осіб, що трактували на користь наявності «reagins» (IgE-попередників) у назальному секреті [3]. Подальші дослідження підтвердили здатність слизової оболонки до локального синтезу імуноглобулінів, включаючи IgE, незалежно від системної імунної відповіді [4, 5]. У 2003 р. введено поняття «ентопія», яке описує локальну алергічну відповідь за відсутності системної сенсибілізації [6].
Що стосується епідеміології, то поширеність ЛАР у різних регіонах дуже варіює — в межах 8,2–66,7% (рис. 1) [7]. Найвищі показники відмічають у країнах Європи, Північної та Південної Америки, а також в Австралії та Індії.
Сучасні уявлення про ЛАР значно розширюють класичну парадигму алергічних захворювань. Накопичені дані свідчать, що локальна продукція специфічного IgE та розвиток запалення можуть відбуватися не лише в слизовій оболонці носа, але й в інших органах-мішенях, що формує концепцію локальних алергічних захворювань як окремої групи патології. Зокрема, останні дослідження вказують на можливість існування локального алергічного кон’юнктивіту та локальної алергічної бронхіальної астми, які характеризуються аналогічними патофізіологічними механізмами [8–10].
Згідно із сучасними уявленнями, ЛАР може розглядатися як окремі фенотипи неалергічного риніту (НАР), ЛАР та АР (рис. 2) [11, 12].
Попри значний прогрес у розумінні цього фенотипу, ЛАР залишається недостатньо діагностованим станом. Це пов’язано з тим, що стандартні методи алергологічного обстеження, включаючи шкірні прик-тести та визначення специфічного IgE у сироватці крові, не дозволяють виявити локальну сенсибілізацію. У результаті значна частина пацієнтів із типовими симптомами АР отримує альтернативні діагнози, як-от неалергічний або вазомоторний риніт, що призводить до неадекватного лікування.
Важливим інструментом верифікації ЛАР є НПТ, який дає змогу підтвердити наявність локальної IgE-опосередкованої відповіді. За даними сучасних досліджень, у значної частки пацієнтів із негативними результатами стандартного алергологічного обстеження відзначають позитивну відповідь на НПТ, що підтверджує існування локального алергічного запалення [13].
Зарубіжні колеги, зокрема M. Wagenmann, представили неопубліковані результати дослідження ЛАР, проведеного в Дюссельдорфі та оприлюдненого на конгресі Європейської академії алергії та клінічної імунології (European Academy of Allergy & Clinical Immunology — EAACI) у травні 2018 р. Отримані дані чітко демонструють, що частина пацієнтів із типовими алергологічними скаргами та обтяженим анамнезом, попри негативні результати стандартних алергологічних тестів, має позитивну відповідь на НПТ. Зокрема, серед близько 950 обстежених пацієнтів із негативними алерготестами у 3–4% зафіксовано підтверджений ЛАР. Це свідчить про існування окремого фенотипу захворювання і підкреслює, що відсутність системної сенсибілізації не виключає алергічної природи симптомів, що, своєю чергою, має насторожувати клініцистів і спонукати до використання додаткових діагностичних підходів.
Таким чином, концепція ЛАР відображає еволюцію сучасної алергології від системного до органоспецифічного розуміння імунних механізмів. Це потребує перегляду існуючих діагностичних алгоритмів та впровадження нових підходів до ведення пацієнтів.
Локальні алергічні захворювання у контексті сучасних уявлень, діагностичних підходів і клінічних викликів
Минулого року, з огляду на матеріали EAACI та супутні наукові публікації, відбулося суттєве переосмислення концепції локальних алергічних захворювань (рис. 3) [14]. Так, дедалі більше даних свідчить про те, що ЛАР не є ізольованим фенотипом, а входить до ширшого спектра так званих локальних алергічних хвороб, до яких також можуть належати локальний алергічний кон’юнктивіт і локальна алергічна бронхіальна астма. Спільною рисою цих станів є наявність локального IgE-опосередкованого запалення у тканинах-мішенях за відсутності специфічних IgЕ в сироватці крові, що ускладнює їхню діагностику стандартними методами. Таким чином, сучасні уявлення трактують ЛАР не лише як варіант АР, а як складову ширшої групи локальних алергічних хвороб, які можуть співіснувати або трансформуватися одна в одну в межах єдиного патологічного процесу.
У контексті діагностики ключове місце посідають провокаційні проби, зокрема НПТ, який вважається золотим стандартом підтвердження ЛАР. Незважаючи на достатню доказову базу та наявність європейських позиційних документів щодо стандартизації [13], в Україні цей метод залишається обмежено використовуваним через відсутність національних протоколів і локальних клінічних настанов, що регламентують його. Водночас міжнародний досвід демонструє, що ця процедура є достатньо безпечною: за даними великих вибірок (понад 12 тис. проведених проб), зареєстровано лише поодинокі випадки легких і середньотяжких небажаних реакцій [15]. Проте важливо враховувати, що на результати провокаційних тестів можуть впливати різні лікарські засоби, зокрема антигістамінні препарати, антилейкотрієнові засоби, деконгестанти, а також окремі антигіпертензивні препарати, що потребує попереднього припинення їх прийому або корекції терапії перед обстеженням [16].
Окремі позиційні документи (зокрема 2017 р.) також регламентують використання провокаційних тестів для діагностики локального алергічного кон’юнктивіту [17], тоді як більш сучасні рекомендації (2022 р.) стосуються діагностики локальної алергічної бронхіальної астми [18]. Останні висувають підвищені вимоги до безпеки, оскільки проведення бронхіальних провокаційних проб потребує наявності умов для надання невідкладної допомоги, включаючи обов’язкову готовність до застосування адреналіну (епінефрину) та купірування бронхоспазму.
Додатковим перспективним напрямом є використання тесту активації базофілів (ТАБ), який, за даними сучасних досліджень, може бути ефективним інструментом для виявлення локальних алергічних реакцій і характеризується високим профілем безпеки [19]. Однак в умовах України його широке впровадження наразі обмежене через технічні та організаційні труднощі. ЛАР залишається об’єктом активних дискусій та досліджень. Діагностика цього стану базується на поєднанні клінічних симптомів та специфічних локальних маркерів імунної відповіді (рис. 4) [20].
Таким чином, попри значний прогрес у розумінні патогенезу та діагностики локальних алергічних захворювань, їхня верифікація у клінічній практиці залишається складним завданням. У зв’язку з цим постає логічне питання подальшої тактики ведення пацієнтів із підозрою на ЛАР, що визначає необхідність розгляду сучасних підходів до лікування цього стану.
Сучасні підходи до лікування локальних алергічних захворювань із урахуванням принципів, терапевтичних можливостей і перспектив розвитку лікування
Підходи до лікування пацієнтів із локальними алергічними захворюваннями, зокрема ЛАР, на сучасному етапі мають певні відмінності від ведення хворих із класичним АР, що зумовлено особливостями патогенезу та діагностики цієї патології, однак загальні терапевтичні принципи залишаються подібними та базуються на комплексній і поетапній (ступінчастій) стратегії лікування із активним залученням пацієнта до контролю захворювання [21]. Така стратегія містить 4 ключові складові: освітні заходи (формування прихильності до лікування), елімінаційні заходи (уникнення алергенів і подразників), фармакотерапію та алергенспецифічну імунотерапію (АСІТ). На початковому етапі важливу роль відіграють базова терапія та самодопомога, що передбачає навчання пацієнта, мінімізацію контакту з алергенами, а також регулярне промивання носової порожнини сольовими розчинами. Фармакологічне лікування, як і при класичному АР, зазвичай розпочинається з прийому неседативних антигістамінних препаратів ІІ покоління, особливо у пацієнтів із легкими симптомами (<5 балів за Візуально-аналоговою шкалою (ВАШ)) та без вираженої назальної обструкції, тоді як при домінуванні закладеності носа препаратами вибору є інтраназальні кортикостероїди. При цьому неселективні антигістамінні препарати І покоління, які проникають через гематоенцефалічний бар’єр, не рекомендуються для стартової терапії через їхній небажаний профіль безпеки, зокрема вплив на холінергічні, серотонінові та α-адренергічні рецептори, а також кардіотоксичний ефект при передозуванні, характерний для окремих представників класу (зокрема дифенгідраміну та хлорфенаміну) [22].
У разі недостатнього контролю симптомів (ВАШ >5) показаний перехід до спеціалізованого етапу лікування з використанням комбінованої терапії (інтраназальний кортикостероїд у поєднанні з антигістамінним препаратом), а також можливе додавання таких симптоматичних засобів, як іпратропій при водянистій ринореї, антагоністи лейкотрієнових рецепторів при супутній бронхіальній астмі, кромони або очні антигістамінні при офтальмологічних проявах, а також короткочасне застосування деконгестантів (до 7 днів) при вираженій назальній обструкції. За відсутності ефекту від стандартної терапії або при тяжкому перебігу необхідний перегляд діагнозу та лікувальної тактики з розглядом можливості проведення АСІТ, яка може забезпечити довготривалий контроль захворювання та вплив на його природний перебіг, особливо у пацієнтів із сенсибілізацією до пилку або кліщів домашнього пилу; у резистентних випадках також можуть розглядатися хірургічне втручання при стійкій назальній обструкції або короткий курс системних кортикостероїдів. Комплексний, індивідуалізований і гнучкий підхід до лікування дозволяє досягти оптимального контролю симптомів і суттєво покращити якість життя пацієнтів як із локальними, так і з класичними формами АР [21].
Згідно з позиційним документом Global Allergy and Asthma Excellence Network (GA2LEN), застосування H1-антигістамінних препаратів I покоління може бути пов’язане з низкою суттєвих ризиків. Зокрема, препарати, що проходять через гематоенцефалічний бар’єр, можуть спричиняти порушення структури сну, зменшуючи тривалість фази швидкого сну, а також призводити до зниження когнітивної функції, що проявляється погіршенням здатності до навчання та зниженням продуктивності. Важливим аспектом є підвищення ризику травматизму, оскільки їх застосування асоціюється зі зростанням частоти дорожньо-транспортних пригод і нещасних випадків, зокрема в умовах, що потребують підвищеної концентрації уваги. Не менш значущим є і кардіотоксичний ефект, який може проявлятися при передозуванні окремих представників цієї групи. У сукупності ці дані обґрунтовують обмеження застосування антигістамінних препаратів І покоління в сучасній клінічній практиці [23].
Сучасні H1-антигістамінні препарати II покоління є стандартом фармакотерапії алергічних захворювань завдяки поєднанню високої ефективності та сприятливого профілю безпеки [1]. Вони характеризуються високою селективністю до H1-рецепторів гістаміну, практично не взаємодіють з іншими рецепторними системами, що значно знижує ризик розвитку побічних ефектів. Ці препарати забезпечують швидкий початок дії та ефективне купірування симптомів алергії, а їхня тривала дія (до 24 год) дозволяє застосовувати їх один раз на добу, підвищуючи зручність і прихильність до лікування. Важливою перевагою є відсутність клінічно значущого седативного ефекту, оскільки в терапевтичних дозах вони практично не проникають через гематоенцефалічний бар’єр і не впливають на центральну нервову систему. Крім того, для них нехарактерний розвиток тахіфілаксії, тобто ефективність не знижується при тривалому застосуванні. Окремі представники цієї групи також мають додаткові протизапальні властивості, що посилює їхню терапевтичну цінність у контролі алергічного запалення [22, 24].
Серед сучасних неседативних антигістамінних засобів особливу увагу привертає біластин, який відповідає критеріям «ідеального» антигістамінного препарату: він є високоселективним до H1-рецепторів, не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, не спричиняє седативного ефекту, не метаболізується системою цитохрому P450 та не потребує корекції дози у пацієнтів із порушенням функції печінки чи нирок [25].
При порівняльному аналізі рівня «зайнятості» H1-гістамінових рецепторів головного мозку різними антигістамінними препаратами встановлено, що біластин (20 мг) має найнижчий показник проникнення через гематоенцефалічний бар’єр, що фактично дорівнює нулю (рис. 5). Згідно з графіком, біластин впевнено входить до групи неседативних засобів, оскільки рівень «окупації» рецепторів головного мозку ним значно нижчий за порогове значення 20%. Порівняно з іншими популярними лікарськими засобами біластин демонструє мінімальний ризик впливу на центральну нервову систему, що робить його одним із найбезпечніших препаратів вибору для пацієнтів, чия діяльність вимагає високої концентрації уваги [24].
Важливо, що препарат має доведену ефективність і безпеку при тривалому застосуванні та може використовуватися як стартова терапія не лише при АР, але й при ЛАР, а також у пацієнтів із локальним алергічним кон’юнктивітом.
При порівняльному аналізі біластину з іншими антигістамінними препаратами II покоління встановлено, що він має найбільшу кількість бажаних характеристик для сучасного антигістамінного препарату згідно з класифікацією Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Ключовою перевагою біластину є відсутність метаболізму в організмі, що мінімізує ризик лікарських взаємодій та дозволяє застосовувати препарат без корекції дози у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю, а також в осіб літнього віку. Крім того, біластин демонструє високий рівень безпеки щодо впливу на центральну нервову систему, оскільки він не посилює дії алкоголю та не має седативного потенціалу, що підтверджує його оптимальний профіль для тривалого лікування алергічного ринокон’юнктивіту та кропив’янки [25].
Ніксар® (оригінальний біластин) є сучасним неседативним H1-антигістамінним препаратом, що застосовується для ефективного лікування сезонного та цілорічного алергічного ринокон’юнктивіту, а також кропив’янки, і характеризується сприятливим клінічним профілем та зручним режимом застосування. Препарат призначають у дозі 20 мг 1 раз на добу для дорослих (10 мг для дітей) з обов’язковим дотриманням умов прийому — за 1 год до або через 2 год після їди, що забезпечує оптимальну біодоступність; терапевтичний ефект розвивається вже протягом 1-ї години після прийому та зберігається до 24 год, забезпечуючи стабільний контроль симптомів [26, 27]. За даними клінічних досліджень, біластин має профіль безпеки, зіставний із плацебо, не викликає клінічно значущої седації (частота сонливості відповідає плацебо), не впливає на психомоторні функції та здатність керувати транспортними засобами навіть у поєднанні з алкоголем, а також не асоціюється з подовженням інтервалу Q–Tc чи іншими кардіоваскулярними ризиками [26–29]. Дослідження ефективності демонструють, що біластин у дозі 20 мг має порівнянну або вищу ефективність щодо контролю симптомів АР порівняно з цетиризином (10 мг) і фексофенадином (120 мг), забезпечуючи достовірне зниження загального балу симптомів протягом усього періоду лікування [28], а також має порівнянну ефективність порівняно з дезлоратадином [29]. Завдяки поєднанню високої ефективності, безпеки та зручності одноразового прийому біластин (Ніксар®) відповідає сучасним вимогам до оптимального антигістамінного препарату та рекомендований як препарат вибору в лікуванні АР.
Щодо АСІТ, то на сьогодні досвід її застосування при локальних алергічних захворюваннях є обмеженим, однак наявні дані свідчать про потенційну ефективність цього методу, зокрема у пацієнтів із чутливістю до пилку лугових трав, берези та кліщів домашнього пилу. Водночас потребують подальшого вивчення питання довгострокового впливу АСІТ, а також можливість трансформації локальних форм алергії в системні.
Загалом проблема локальних алергічних захворювань залишається актуальною та недостатньо дослідженою, що зумовлює необхідність подальших наукових досліджень, особливо у сфері оптимізації фармакотерапії та розширення показань до імунотерапії. Майбутні напрямки досліджень мають зосередитися на тривалій оцінці клінічного перебігу ЛАР, зокрема на ризиках його трансформації в системну атопічну хворобу та розвитку супутніх респіраторних видів патології. Важливим є розширення знань про ЛАР, спричинений не лише пилком чи кліщами домашнього пилу, а й іншими алергенами, а також проведення детальної фенотипової характеристики захворювання з вивченням медіаторів запалення на рівні слизової оболонки. Окрему увагу слід приділити розробці надійних методів виявлення алергенспецифічного IgE у носовому секреті та об’єктивній оцінці ефективності специфічної алергенної імунотерапії в лікуванні пацієнтів із цією патологією.
Висновки
Концепція локальних алергічних захворювань розширює традиційне уявлення про алергію, демонструючи можливість розвитку IgE-опосередкованої відповіді на рівні органів-мішеней без системної сенсибілізації. ЛАР є окремим фенотипом хронічного риніту, який часто залишається недіагностованим через обмеження стандартних алергологічних методів обстеження. НПТ є ключовим методом підтвердження діагнозу ЛАР, тоді як додаткові інструменти (ТАБ, визначення локального IgE) мають перспективне значення.
Локальні алергічні захворювання можуть охоплювати різні органи, формуючи єдиний патофізіологічний континуум, що потребує комплексного діагностичного підходу. Лікування ЛАР базується на загальних принципах терапії АР, зокрема застосуванні антигістамінних препаратів ІІ покоління та інтраназальних кортикостероїдів, із можливістю використання АСІТ. Біластин є одним із найбільш перспективних представників сучасних антигістамінних препаратів завдяки високій селективності, відсутності седативного ефекту та сприятливому профілю безпеки.
Подальші дослідження мають бути спрямовані на вдосконалення діагностичних критеріїв, оцінку довгострокового перебігу ЛАР та оптимізацію терапевтичних стратегій, включаючи розширення застосування імунотерапії.
Список використаної літератури
|
