Коли сльозозамінників уже недостатньо: місце протизапальної терапії циклоспорином А при синдромі «сухого ока»

DOI: 10.32471/umj.1680-3051.281841

Синдром «сухого ока» (ССО) сьогодні розглядають не як транзиторний дискомфорт, а як багатофакторне захворювання, що характеризується порушенням гомео­стазу слізної плівки та очної поверхні; його етіологічними чинниками є нестабільність і гіперосмолярність слізної плівки, запалення й ушкодження очної поверхні, а також нейросенсорні порушення [1]. Тож лікар має оцінювати не лише вираженість симптомів, а й стан очної поверхні та ризик прогресування. Поширеність ССО зростає: в окремих популяціях вона сягає 30–40%, у країнах Європи — близько 11–30% [2, 3]. До цього призводять старіння населення, зорові навантаження, порушення сну та малорухливий спосіб життя [2], а тривала робота з цифровими пристроями збільшує вираженість симптомів пропор­ційно часу, проведеному перед екраном [4]. ССО знижує якість життя, зору та працездатність і створює для пацієнта не лише фізичне, а й психологічне навантаження [3].

ССО як хронічне прогресуюче захворювання

ССО не є статичним станом. Нестабільність слізної плівки, гіперосмолярність, ушкодження епітелію та запалення підтримують одне одного, і з часом персистуючий дискомфорт може переходити в біль, а ушкодження рогівки — спричиняти виражені порушення зору [5].

Окрему групу становлять пацієнти із сухим кератитом і сухим кератокон’юнктивітом (лат: keratoconjunctivitis sicca; код 9A79 за Міжнародною класифікацією хвороб 11-го перегляду (МКХ-11)) [6]. Ці форми відмічають як самостійно, так і у структурі інших захворювань: синдрому Шегрена та інших аутоімунних хвороб, після офтальмохірургічних втручань, при глаукомі. ССО часто супроводжує глаукому та катаракту [3], а тривале застосування антиглаукомних крапель із консервантами (насамперед бензалконію хлоридом) саме по собі дестабілізує слізну плівку й підтримує запалення [7]. У цих пацієнтів своєчасна стабілізація очної поверхні вирішальна для запобігання незворотному ушкодженню рогівки [5].

Патогенез: «хибне коло» і роль Т-клітин

Простіше кажучи, ССО розвивається за принципом «хибного кола»: дефіцит або нестабільність сльози → гіпер­осмолярність → ушкодження клітин → запалення → ще більше ушкодження й дефіцит сльози → посилення запалення [3, 8]. Запустити його можуть дисфункція мейбомієвих залоз, блефарит, контактні лінзи, краплі з консервантами, алергія, аутоімунні захворювання, гормональний дисбаланс, хірургічні втручання, системні препарати та несприятливе довкілля [3]. Коли «коло» сформувалося, воно стає самопідтримувальним, тому лише зволоження часто недостатньо.

Центральною ланкою є гіперосмолярність сльози, що виникає через зниження сльозопродукції (вододефіцитний тип) та/або посилене випаровування (евапоративний тип). У здорових осіб осмолярність слізної плівки становить 296–302 мОсм/л, а при ССО може сягати 316–360 мОсм/л (рис. 1). Гіперосмолярний стрес активує сигнальні шляхи MAPK і NF-κB, що підвищує продукцію прозапальних цитокінів і матриксних металопротеїназ та спричиняє загибель епітеліальних і келихоподібних клітин [8].

Рисунок 1. Розподіл осмолярності слізної рідини в осіб без ССО та в пацієнтів із ССО. Граничне значення осмолярності для діагностики ССО, визначене за точкою перетину кривих, становило 315,6 мОсм/л (SD — стандартне відхилення) [8]

Хронізацію процесу забезпечує адаптивна імунна відповідь. Активовані Th1- і Th17-клітини продукують цитокіни, що ушкоджують епітелій та підтримують запалення [9, 10]. В експериментальних моделях хронічний ССО підтримують переважно ефекторні Th17-клітини пам’яті, а блокування інтерлейкіну (ІЛ)-17 знижувало тяжкість захворювання [11]. Т-клітини пам’яті здатні тривалий час зберігатися в тканинах і швидко реактивуватися [10].

Ця властивість має пряме значення для тривалості протизапальної терапії, і до неї ми повернемося нижче.

Рання діагностика і стратифікація ризику

Практичні орієнтири сформульовано в консенсусі європейської групи експертів із ССО (Messmer E.M. та співавт., 2022), у голосуванні щодо якого взяли участь 29 офтальмологів із 15 країн. Співавторкою документа є професорка О.П. Вітовська (Національний медичний університет імені О.О. Богомольця) [3]. Експерти одностайно (100%) погодилися, що тяжкість ССО слід оцінювати за симптомами, фарбуванням рогівки та кон’юнктиви, рівнем сльозопродукції, часом розриву слізної плівки (TBUT) та станом мейбомієвих залоз [3].

Симптоми зручно стандартизувати за допомогою опитувальників Ocular Surface Disease Index (OSDI) та 5-Item Dry Eye Questionnaire (DEQ-5). Короткий DEQ-5 пацієнт заповнює самостійно, він допомагає також виявити кандидатів на обстеження щодо синдрому Шегрена [12]. Ключовий об’єктивний метод — фарбування рогівки флуоресцеїном: його вираженість і топографія відображають тяжкість ураження та дають змогу контролювати відповідь на лікування [13]. Фарбування кон’юнктиви також відображає тяжкість ССО (86,2% експертів), а разом із гіперемією кон’юнктиви та зниженням сльозопродукції належить до важливих маркерів запалення (89,7%) [3]. Обов’язковим є огляд країв повік і мейбомієвих залоз, що визначає внесок евапоративного компонента [14].

До факторів ризику прогресування експерти віднес­ли нейропатію тонких волокон, первинний синдром Шег­рена, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, цук­ровий діабет, інші аутоімунні захворювання та рубцевий кон’юнктивіт (89,7%) [3]. Окремий сигнал — швидка відповідь на короткий курс кортикостероїдів: вона свідчить про вагому роль імунозапального компонента [3].

Пацієнти з такими ознаками — кандидати на ранній старт протизапальної терапії.

Сучасна лікувальна доктрина: три базові принципи

Ведення пацієнтів із ССО доцільно базувати на трьох принципах.

1. Раннє виявлення пацієнтів із ризиком прогресування — зі значущим фарбуванням рогівки та/або кон’юнктиви, низькою сльозопродукцією, коротким TBUT, патологією мейбомієвих залоз, імуноасоційованим системним захворюванням або недостатнім контролем за допомогою сльозозамінників [3].

2. Патогенетичне лікування, спрямоване на розрив «хибного кола» і відновлення гомеостазу очної поверхні, а не лише на зволоження [1, 3].

3. Переважне використання безконсервантних форм, адже хронічне навантаження консервантами поглиблює ушкодження епітелію та запалення [7].

Сльозозамінники: можливості та обмеження

Сльозозамінники — засоби 1-ї лінії: прості в застосуванні та безпечні [1]. Гіалуронова кислота, крім зволоження й в’язкопружного захисту епітелію, взаємодіє з рецептором CD44, експресія якого підвищена при ССО, і сприяє реепітелізації [15].

Слізна плівка має три шари — ліпідний, водний і муциновий; препарати на водній основі поповнюють переважно водний компонент, тоді як ліпідовмісні емульсії впливають на всі три шари і доцільні насамперед при дисфункції мейбомієвих залоз та евапоративному ССО [1]. Аніонні емульсії, як і поверхня ока, заряджені негативно й утримуються на ній переважно завдяки в’язкості. Катіонні — електростатично притягуються до негативно зарядженого муцинового шару, довше залишаються на очній поверхні та відтворюють властивості здорової слізної плівки [16, 17].

Водночас сльозозамінники лише доповнюють слізну плівку і здебільшого не впливають на запалення як основу хронізації [3]. Потреба в частих інстиляціях, персистування симптомів, фарбування чи ознак запалення — сигнал не до інтенсифікації зволоження, а до перегляду тактики.

Топічні кортикостероїди: швидкий ефект, але не довгострокове рішення

Кортикостероїди швидко пригнічують запалення й допомагають розірвати «хибне коло». TFOS DEWS III розглядає їх, як і циклоспорин А (ЦсА), серед варіантів протизапальної терапії, якщо сльозозамінників недостатньо [1]. Однак їх застосування обмежують ризики інфекцій, підвищення внутрішньоочного тиску, розвитку катаракти та сповільнення загоєння, тому курс не має перевищувати 4–6 тиж [3, 18]. Після відміни за збереження імунного запалення симптоми повертаються, а повторні курси підвищують кумулятивний ризик ускладнень. Є й практичні проб­леми. Схеми застосування дексаметазону передбачають часті інстиляції: у гострій фазі до 12 разів на добу з поступовим зниженням до 4–6, що погіршує комплаєнс. До цього додається поширена серед пацієнтів стероїдофобія.

Тому стероїди доцільно розглядати як «міст» до тривалої протизапальної терапії. Європейські експерти рекомендують за потреби починати застосування ЦсА одночасно з коротким курсом кортикостероїду або протягом тижня після нього, знижуючи дозу стероїда на 1 краплю кожні 7–14 днів (89,7%): швидкий ефект стероїда компенсує повільніший початок дії ЦсА [3, 18].

Апаратні методи: чітка ніша

Дисфункція мейбомієвих залоз — провідна причина евапоративного ССО (рис. 2) [14]. Основою її лікування є гігієна повік, теплові процедури та експресія залоз. Серед апаратних методів використовують термопульсацію та інтенсивне пульсуюче світло (intense pulsed light — IPL), які можуть зменшувати вираженість симптомів, подовжувати TBUT і покращувати функцію залоз [1, 19].

Рисунок 2. Роль дисфункції мейбомієвих залоз у патогенезі ССО [14]

Водночас ці методи спрямовані на ліпідний шар і евапоративний компонент, а на Т-клітинноопосередковане запалення не впливають. Їхній ефект залежить від регулярності повторних сеансів [14]. Тож розширювати показання до їх застосування на пацієнтів із переважно запальним, вододефіцитним чи аутоімунним ССО необґрунтовано. На конгресі Європейського товариства з вивчення хвороби «сухого ока» (European Dry Eye Society — EuDEC) 2026 IPL та низькоінтенсивну світлотерапію також розглядали як складову лікування певного фенотипу, насамперед дисфункцію мейбомієвих залоз, а не як універсальний метод [20].

Циклоспорин А: точка прикладення та ранній початок терапії

ЦсА зв’язується в Т-лімфоцитах із циклофіліном А, пригнічує кальциневрин і блокує транскрипцію гена IL-2 та інших генів активації Т-клітин (рис. 3). Унаслідок цього знижується продукція прозапальних цитокінів і матриксних металопротеїназ, відновлюється сльозопродукція, пригнічена запаленням, зростає щільність келихоподібних клітин кон’юнктиви [21]. На відміну від кортикостероїдів, ЦсА можна безпечно застосовувати тривало [3]; TFOS DEWS III рекомендує його як варіант довготривалої терапії [1].

Рисунок 3. Механізм дії місцевого ЦсА при ССО [21]

Згідно з європейським консенсусом, рішення про призначення ЦсА має ґрунтуватися на вираженості фарбування рогівки та кон’юнктиви, наявності імуноасоційованого системного захворювання, швидкій відповіді на кортико­стероїди та недостатньому контролі за допомогою сльозозамінників (93,1%). Пацієнтам із клінічними факторами ризику розвитку тяжкого ССО слід розглянути ранній початок застосування ЦсА (79,3%), причому відсутність вираженого фарбування рогівки не має цьому перешкоджати за наявності інших факторів ризику (89,7%) [3].

Цю логіку підтверджено на конгресі EuDEC 2026 (Мілан, 18–20 червня 2026 р.): за словами професорки О.П. Вітовської, ключовим акцентом стала теза «не чекати, поки захворювання стане тяжким і тривалим». За ознак запалення, ураження епітелію чи потреби в частих сльозозамінниках уже на середній стадії ССО варто розглядати ранній старт протизапальної терапії [20].

Ікервис^® — катіонна наноемульсія, що містить 0,1% ЦсА. Наноемульсія створює велику контактну поверхню, а позитивно заряджені краплі притягуються до негативно зарядженої поверхні ока, що подовжує знаходження препарату на ній та посилює абсорбцію [16, 22]. Для ліпофільної молекули ЦсА така форма поєднує доставку діючої речовини з підтримкою ліпідного шару слізної плівки [20] і дає змогу застосовувати препарат 1 раз на добу перед сном [23]. Для хронічного захворювання це має значення: серед поширених причин передчасного припинення терапії ЦсА — потреба в тривалому лікуванні, забудькуватість і фізичні обмеження пацієнта [3]. В Україні Ікервис^® зареєстрований для лікування тяжкого кератиту в дорослих пацієнтів із ССО за відсутності покращання на тлі терапії штучною сльозою [23].

Найчастіші небажані реакції — біль (19,0%) та подразнення (17,5%) в оці, зазвичай тимчасові [23]. Пацієнта слід заздалегідь попередити про можливе печіння, яке зменшується в міру поліпшення стану очної поверхні; сльозозамінники та, за потреби, короткий курс стероїда допомагають пережити цей період [3].

Чому лікування має бути тривалим: клінічна логіка 160 днів і більше

ЦсА перешкоджає активації нових ефекторних Т-клітин, але не знищує ті, що вже активовані: такі клітини можуть жити до 164 днів [10, 24]. Поки ця популяція не оновиться, запалення може частково зберігатися, тож відчутне зменшення вираженості симптомів у частини пацієнтів стає помітним лише через ~160 днів. З цим узгоджуються й клінічні дані. Початкова відповідь на ЦсА можлива вже протягом 1-го місяця, зазвичай з’являється через 6–8 тиж і посилюється через 3–6 міс [3]. У базових дослідженнях ЦсА зменшення фарбування рогівки досягало значущості на 4-му місяці, а покращення сльозопродукції — на 6-му [10].

Ефективність доцільно оцінювати через 1–3 міс, далі кожні 3 міс [3] (за інструкцією — не рідше 1 разу на 6 міс [23]), але навіть за ранньої відповіді лікування не слід припиняти передчасно [3]. На EuDEC 2026 також наголошували: терапія ЦсА має тривати щонайменше кілька місяців, а за системних чи хронічних причин ССО — місяці або й роки [20].

Докази тривалого застосування

Дані про тривале застосування топічного ЦсА узагальнено в таблиці. Показовою є динаміка в дослідженні PERSPECTIVE: бал фарбування рогівки продовжував знижуватися між 4-м і 24-м тижнем, тобто в межах горизонту ~160 днів, і далі до 12 міс [25].

Таблиця. Дослідження тривалого застосування топічного ЦсА при ССО [25–30]

Загалом досвід застосування препарату Ікервис^® перевищує 10 років. На EuDEC 2026 цьому присвятили сателітний симпозіум «Назад у майбутнє циклоспорину: Ікервис^® — понад 10 років інновацій один раз на день», а експерти наводили приклади застосування ЦсА впродовж 5 років і більше [20]. Згідно з європейським консенсусом, лікування ЦсА можна продовжувати невизначено довго, якщо воно ефективне й добре переноситься (89,7%). У дослідженнях тривалістю до 24 міс особливих проблем із безпекою не виявлено [3].

Практичні висновки

ССО середнього та тяжкого ступеня — хронічне захворювання очної поверхні з вираженим імунозапальним компонентом. Якщо симптоми, нестабільність слізної плівки та ушкодження епітелію зберігаються попри використання сльозозамінників, тактика має виходити за межі зволоження. Якщо сльозозамінників недостатньо і лікар розглядає кортикостероїди, саме час розглянути й тривалу протизапальну терапію ЦсА. Швидка відповідь на короткий курс дексаметазону робить це рішення особливо обґрунтованим [3].

Ікервис^® — ЦсА 0,1% у формі катіонної емульсії для застосування 1 раз на добу — патогенетична терапія з доказовою базою від рандомізованих досліджень до реальної практики та понад 10-річним досвідом застосування [23]. Для лікаря-практика це означає своєчасну стратифікацію ризику, ранній розгляд протизапальної терапії та планування курсу ЦсА з горизонтом щонайменше ~160 днів і регулярними контрольними оглядами.

Підготувала Н.С. Соболта

Список використаної літератури

• 1. Perez V.L., Chen W., Craig J.P. et al. (2026) TFOS DEWS III: executive summary. Am. J. Ophthalmol., 282: 135–145. doi: 10.1016/j.ajo.2025.09.035.
• 2. Tsubota K., Pflugfelder S.C., Liu Z. et al. (2020) Defining dry eye from a clinical perspective. Int. J. Mol. Sci., 21(23): 9271. doi: 10.3390/ijms21239271.
• 3. Messmer E.M., Ahmad S., Benitez del Castillo J.M. et al. (2023) Management of inflammation in dry eye disease: recommendations from a European panel of experts. Eur. J. Ophthalmol., 33(3): 1294–1307. doi: 10.1177/11206721221141481.
• 4. Stapleton F., Abad J.C., Barabino S. et al. (2023) TFOS lifestyle: impact of societal challenges on the ocular surface. Ocul. Surf., 28: 165–199. doi: 10.1016/j.jtos.2023.04.006.
• 5. Giannaccare G., Issergepova B., Kozak M. et al. (2026) Immunomodulation of the ocular surface in severe dry eye disease: expert-driven literature review on treatment strategies with description of representative challenging cases. Ophthalmol. Ther., 15(4): 1313–1340. doi: 10.1007/s40123-026-01348-7.
• 6. World Health Organization (2019) International classification of diseases, 11th revision (ICD-11). Geneva: WHO. icd.who.int.
• 7. Gomes J.A.P., Azar D.T., Baudouin C. et al. (2017) TFOS DEWS II iatrogenic report. Ocul. Surf., 15(3): 511–538. doi: 10.1016/j.jtos.2017.05.004.
• 8. Baudouin C., Aragona P., Messmer E.M. et al. (2013) Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN Group Meeting. Ocul. Surf., 11(4): 246–258. doi: 10.1016/j.jtos.2013.07.003.
• 9. Chu L., Wang C., Zhou H. (2024) Inflammation mechanism and anti-inflammatory therapy of dry eye. Front. Med. (Lausanne), 11: 1307682. doi: 10.3389/fmed.2024.1307682.
• 10. Periman L.M., Perez V.L., Saban D.R. et al. (2020) The immunological basis of dry eye disease and current topical treatment options. J. Ocul. Pharmacol. Ther., 36(3): 137–146. doi: 10.1089/jop.2019.0060.
• 11. Chen Y., Chauhan S.K., Lee H.S. et al. (2014) Chronic dry eye disease is principally mediated by effector memory Th17 cells. Mucosal Immunol., 7(1): 38–45. doi: 10.1038/mi.2013.20.
• 12. Chalmers R.L., Begley C.G., Caffery B. (2010) Validation of the 5-item Dry Eye Questionnaire (DEQ-5): discrimination across self-assessed severity and aqueous tear deficient dry eye diagnoses. Cont. Lens Anterior Eye, 33(2): 55–60. doi: 10.1016/j.clae.2009.12.010.
• 13. Pellegrini M., Bernabei F., Moscardelli F. et al. (2019) Assessment of corneal fluorescein staining in different dry eye subtypes using digital image analysis. Transl. Vis. Sci. Technol., 8(6): 34. doi: 10.1167/tvst.8.6.34.
• 14. Sheppard J.D., Nichols K.K. (2023) Dry eye disease associated with meibomian gland dysfunction: focus on tear film characteristics and the therapeutic landscape. Ophthalmol. Ther., 12(3): 1397–1418. doi: 10.1007/s40123-023-00669-1.
• 15. Barnett M., Rhee M.K., Donaldson K.E. (2026) Management of dry eye disease with artificial tears containing hyaluronic acid and trehalose: a narrative review. Clin. Ophthalmol., 20: 551503. doi: 10.2147/OPTH.S551503.
• 16. Lallemand F., Daull P., Benita S. et al. (2012) Successfully improving ocular drug delivery using the cationic nanoemulsion, Novasorb. J. Drug Deliv., 2012: 604204. doi: 10.1155/2012/604204.
• 17. Daull P., Amrane M., Ismail D. et al. (2020) Cationic emulsion-based artificial tears as a mimic of functional healthy tear film for restoration of ocular surface homeostasis in dry eye disease. J. Ocul. Pharmacol. Ther., 36(6): 355–365. doi: 10.1089/jop.2020.0011.
• 18. Pleyer U., Geerling G., Schrader S. et al. (2020) If artificial tears aren’t enough: the importance of inflammatory processes in dry eye disease. Practical aspects of an anti-inflammatory therapy of dry eye disease. Klin. Monbl. Augenheilkd., 237(5): 655–668. doi: 10.1055/a-1115-4756.
• 19. Chen K.-Y., Chan H.-C., Chan C.-M. (2025) Which treatment works better for meibomian gland dysfunction: LipiFlow or intense pulsed light? A systematic review and network meta-analysis. Photodiagnosis Photodyn. Ther., 52: 104630. doi: 10.1016/j.pdpdt.2025.104630.
• 20. Вітовська О.П. (2026) EuDEC 2026: персоналізована терапія хвороби сухого ока, контроль запалення та роль лікарських форм. Здоров’я України, 13–14.
• 21. Bian X., Ma J., Liu Y. et al. (2025) Cyclosporine A in the treatment of dry eye disease: a narrative review. Front. Ophthalmol. (Lausanne), 5: 1700163. doi: 10.3389/fopht.2025.1700163.
• 22. Daull P., Baudouin C., Liang H. et al. (2022) Review of preclinical outcomes of a topical cationic emulsion of cyclosporine A for the treatment of ocular surface diseases. Ocul. Immunol. Inflamm., 30(7–8): 1945–1955. doi: 10.1080/09273948.2021.1957124.
• 23. Ікервис^® (циклоспорин), краплі очні, емульсія 1 мг/мл. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу. Державний реєстр лікарських засобів України.
• 24. Westera L., Drylewicz J., den Braber I. et al. (2013) Closing the gap between T-cell life span estimates from stable isotope-labeling studies in mice and humans. Blood, 122(13): 2205–2212. doi: 10.1182/blood-2013-03-488411.
• 25. Geerling G., Hamada S., Trocmé S. et al. (2022) Real-world effectiveness, tolerability and safety of cyclosporine A 0.1% cationic emulsion in severe keratitis and dry eye treatment. Ophthalmol. Ther., 11(3): 1101–1117. doi: 10.1007/s40123-022-00487-x.
• 26. Barber L.D., Pflugfelder S.C., Tauber J. et al. (2005) Phase III safety evaluation of cyclosporine 0.1% ophthalmic emulsion administered twice daily to dry eye disease patients for up to 3 years. Ophthalmology, 112(10): 1790–1794. PMID: 16102833.
• 27. Leonardi A., Van Setten G., Amrane M. et al. (2016) Efficacy and safety of 0.1% cyclosporine A cationic emulsion in the treatment of severe dry eye disease: a multicenter randomized trial. Eur. J. Ophthalmol., 26(4): 287–296. doi: 10.5301/ejo.5000779.
• 28. Baudouin C., de la Maza M.S., Amrane M. et al. (2017) One-year efficacy and safety of 0.1% cyclosporine A cationic emulsion in the treatment of severe dry eye disease. Eur. J. Ophthalmol., 27(6): 678–685. doi: 10.5301/ejo.5001002.
• 29. Labetoulle M., Leonardi A., Amrane M. et al. (2018) Persistence of efficacy of 0.1% cyclosporin A cationic emulsion in subjects with severe keratitis due to dry eye disease: a nonrandomized, open-label extension of the SANSIKA study. Clin. Ther., 40(11): 1894–1906. doi: 10.1016/j.clinthera.2018.09.012.
• 30. Pisella P.J., Labetoulle M., Doan S. et al. (2018) Topical ocular 0.1% cyclosporine A cationic emulsion in dry eye disease patients with severe keratitis: experience through the French early-access program. Clin. Ophthalmol., 12: 289–299. doi: 10.2147/OPTH.S150957.

Надійшла до редакції/Received: 19.10.2026
Прийнято до друку/Accepted: 21.10.2026