Вступ
Розувастатин кальцію в дозуванні ≥20 мг/добу належить до статинів з високою інтенсивністю (high-intensity) ліпідознижувальної дії, маючи здатність знижувати рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на ≥50% [4, 5]. «Суперстатин» — неофіційне позначення розувастатину, яке інколи зустрічається навіть в науковій літературі [6]. З клінічної точки зору, варто відзначити важливий факт, встановлений за результатами дослідження ASTEROID, що «високоінтенсивна терапія розувастатином 40 мг/добу… веде до значущої регресії атеросклерозу» [7].
Що стосується активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), то розувастатин кальцію є хімічно нестабільною сполукою через свою чутливість до факторів навколишнього середовища, зокрема вологи, світла та кисню. Його молекулярна структура схильна до окиснення та гідролізу, що призводить до утворення продуктів розпаду (супровідних домішок). Для забезпечення стабільності діюча речовина потребує контрольованих умов обробки та зберігання (наприклад в атмосфері азоту, герметичних контейнерах, захищеному від світла місці) [8–10]. Крім того, кристалічні форми АФІ, які, до речі, мають обмежену та pH-залежну розчинність, захищені патентами на момент початку розробки [11–13]. Тому основною метою була розробка лікарського засобу у формі таблеток, що містять діючу речовину розувастатин кальцію в аморфній формі, з оптимальним складом допоміжних речовин, що забезпечує якість та стабільність лікарського засобу впродовж терміну придатності.
Об’єкт і методи дослідження
При розробці препарату під брендом Клівас для вибору складу допоміжних речовин використовували інформацію з відкритих джерел щодо якісного складу лікарських засобів, представлених на ринку України та Європейського Союзу, включаючи референтний препарат Крестор.
Аналіз літературних даних та патентних джерел показав, що суттєвий вплив на стабільність розувастатину кальцію можуть чинити склад ядра таблетки (зокрема наявність допоміжних речовин лужної природи), а також характеристики плівкового покриття та умови пакування, що забезпечують захист від впливу світла та факторів навколишнього середовища [6, 14, 15].
Зокрема, використання лужних стабілізаторів сприяє зниженню деградації активної речовини, тоді як непрозоре плівкове покриття (із вмістом світловідбиваючих пігментів, як-от титану діоксид, оксиди заліза) та відповідне первинне пакування забезпечують додатковий захист препарату від фотодеградації [14–16].
Детальніше про склад
Лікарські засоби розувастатину кальцію у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, можуть відрізнятися за складом залежно від виробника та ринку; наведені дані базуються на таких відкритих джерелах, як Короткий опис характеристик продукту (Summary of product characteristics) та інструкції для медичного застосування (табл. 1).
Таблиця 1. Приклади якісного складу лікарських засобів розувастатину кальцію у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою
| Торговельна назва, дозування, назва та місцезнаходження виробника | Крестор, 10 мг, 20 мг «АстраЗенека ЮК Лімітед», Велика Британія [17] | Розувастатин-Тева, 10 мг, 20 мг, Тева Фарма С.Л.У. (Іспанія) [18] | Роксера® 10 мг, 20 мг КРКА, д.д., Ново место, Словенія [19] | Розукард® 10 мг, 20 мг ТОВ «Зентіва», Чеська Республіка [20] | Клівас, 10 мг, 20 мг, ТОВ «Фарма Старт», Україна [10] |
|---|---|---|---|---|---|
| Діюча речовина | Розувастатин кальцію | Розувастатин кальцію | Розувастатин кальцію | Розувастатин кальцію | Розувастатин кальцію |
| Допоміжні речовини | Лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат, кросповідон, магнію стеарат | Целюлоза мікрокристалічна (тип 102), лактози моногідрат, кросповідон (тип B), гідроксипропілцелюлоза, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат | Целюлоза мікрокристалічна, лактоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат | Лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат | Маніт (Е 421), натрію кроскармелоза, магнію гідроксид, кальцію карбонат, натрію карбонат безводний, кремнію діоксид (колоїдний гідрофобний), кремнію діоксид колоїдний водний, магнію стеарат |
| Плівкова оболонка | Лактоза, моногідрат; гіпромелоза, гліцерол триацетат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (E 172) | Лактози моногідрат, гіпромелоза 2910/6cP, титану діоксид (E 171), триацетин, заліза оксид червоний (E 172) | Метакрилатний сополімер, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат | Гіпромелоза 2910/5, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид червоний (E 172) | Заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171) |
Результати
Аморфна форма активної фармацевтичної субстанції забезпечує високу розчинність, однак є термодинамічно нестабільною, що зумовлює необхідність цілеспрямованого підбору допоміжних речовин та технологічних умов виробництва для збереження її фізико-хімічних властивостей протягом терміну придатності.
Вибір наповнювачів та стабілізаторів
У складі лікарського засобу Клівас замість фосфату кальцію (як у препараті Крестор) в якості стабілізувальних агентів використано комбінацію магнію гідроксиду, кальцію карбонату та натрію карбонату безводного, що забезпечує лужне середовище та може сприяти підвищенню стабільності розувастатину кальцію.
В якості наповнювача у складі препарату Клівас використано манітол, тоді як у ряді інших зареєстрованих препаратів розувастатину кальцію використовується лактоза. Обґрунтуванням такого вибору слугують встановлена в ході розробки залежність фізико-хімічних властивостей таблеток (зовнішнього вигляду та рівня домішок) від природи наповнювача, а також хімічна інертність манітолу щодо діючої речовини.
З метою оцінки впливу складу допоміжних речовин на стабільність активної фармацевтичної субстанції проведено серію стрес-досліджень зразків (порошків та таблеток-ядер) в умовах підвищеної температури (60 °С) та відносної вологості (50–60%) протягом 7 діб з подальшим визначенням профілю домішок методом високоефективної рідинної хроматографії.
Як показано в табл. 2, у зразках із лактозою моногідратом у поєднанні з лужними стабілізаторами після стрес-тестування відзначали зміни зовнішнього вигляду таблеток-ядер (поява жовтих плям на поверхні) та підвищення загального рівня домішок до 0,59%. У зразках, що містили манітол як наповнювач, подібні зміни були суттєво менш вираженими — сума домішок становила 0,21%, а зовнішній вигляд таблеток залишався без змін. Для порівняння: у референтному препараті Крестор 20 мг (серія GE480), до складу якого входить лактоза, загальний рівень домішок після аналогічних умов зберігання становив 0,81%.
Таблиця 2. Результати стрес-тестування таблеток-ядер розувастатину кальцію 20 мг в умовах підвищеної температури та вологості (60° С, 50–60% відносна вологість, 7 діб)
| Комбінація складу та форма | Опис після тесту | 5-Оксо домішка, % | Лактон домішка, % | Найбільша неідентифікована домішка, % | Сума домішок, % |
|---|---|---|---|---|---|
| Таблетки-ядра Клівас 20 мг (лактоза моногідрат+магнію гідроксид+кальцію карбонат+натрію карбонат (плями на поверхні таблеток-ядер) | Жовті плями на поверхні таблеток | 0,32 | – | 0,13 | 0,59 |
| Таблетки-ядра Клівас 20 мг (манітол+магнію гідроксид+кальцію карбонат+натрію карбонат) | Без змін | 0,08 | 0,01 | 0,08 | 0,21 |
| Референтний препарат Крестор, 20 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, серія GЕ480 | Без змін | 0,36 | 0,24 | – | 0,81 |
Отримані результати підтвердили суттєвий вплив природи наповнювача на стабільність лікарської форми в умовах стрес-тестування та стали підставою для вибору манітолу як наповнювача у складі препарату Клівас. Встановлено, що саме поєднання манітолу з комбінацією лужних стабілізувальних агентів (магнію гідроксидом, натрію карбонатом та кальцію карбонатом) забезпечує задовільний контроль рівня домішок розкладання розувастатину кальцію в умовах стрес-дослідження.
Технологія отримання таблеток-ядер
У забезпеченні якості та стабільності лікарського засобу важливу роль відіграє технологія отримання таблеток-ядер. Серед розглянутих варіантів — волога грануляція та пряме пресування. З огляду на чутливість розувастатину кальцію до вологи та температури, використання вологої грануляції становить ризик щодо стабільності активної субстанції, зростання рівня домішок, розкладання та порушення профілю розчинення. Тому як технологічну основу виробництва обрано пряме пресування, що дозволяє мінімізувати вплив вологи на активну субстанцію.
Водночас використання аморфної форми активної фармацевтичної субстанції, що характеризується низькою насипною густиною та незадовільною плинністю, зумовило необхідність оптимізації складу таблеткової маси. Збільшення загальної маси таблетки шляхом введення додаткової кількості допоміжних речовин дозволило досягти належних реологічних характеристик суміші та забезпечити відтворюваність технологічного процесу таблетування. Оптимізація складу таблеткової маси також сприяла забезпеченню однорідності розподілу активної субстанції та належних фармако-технологічних властивостей таблеток-ядер.
Особливості плівкового покриття
У процесі розробки досліджено вплив складу плівкового покриття — зокрема, із та без вмісту титану діоксиду — на фотостабільність препарату [21]. Дослідження фотостабільності препарату Клівас 10 та 20 мг проводили для двох серій кожного дозування відповідно до вимог ICH Q1B [21]. Оцінювали зразки без упаковки, у первинній та вторинній упаковках після впливу світла та вологості.
Отримані дані підтвердили значущість титану діоксиду як компонента плівкового покриття: його наявність забезпечувала ефективне екранування світлового випромінювання та суттєво обмежувала фотодеградацію розувастатину кальцію в умовах проведеного дослідження.
Встановлено також, що зразки без первинної упаковки демонстрували зростання рівня домішки D (один із двох основних продуктів деградації розувастатину) та погіршення показників розчинення. Для дозування 10 мг ці зміни були більш вираженими: зразки не відповідали вимогам специфікації за показником «Розчинення». Для дозування 20 мг відповідність вимогам досягалася лише на другому рівні тесту розчинення (Stage 2).
Зразки в первинній та вторинній упаковках після аналогічного впливу світла зберігали показники якості, близькі до вихідних значень. Отримані дані свідчать про те, що обрана система первинного пакування — блістери типу Alu/Alu — забезпечує надійний захист препарату від фотодеградації та впливу вологи і є невід’ємним елементом стратегії забезпечення стабільності лікарського засобу.
Обговорення
Отримані результати стрес-тестування підтверджують, що вибір наповнювача є одним із ключових факторів, що визначають хімічну стабільність розувастатину кальцію у твердій лікарській формі. Вища схильність до деградації у зразках із лактози моногідратом може бути пов’язана з її відновлювальними властивостями та кислою реакцією поверхні, що здатна прискорювати лактонізацію активної субстанції — основний шлях її деградації у твердому стані. Натомість манітол як хімічно інертний поліол не вступає у взаємодію з розувастатином кальцію і не створює кислого мікросередовища в таблетці, що узгоджується з даними літератури щодо переваг його використання у формуляціях кислоточутливих субстанцій [10].
Включення до складу комбінації лужних стабілізаторів — магнію гідроксиду, натрію карбонату та кальцію карбонату — забезпечує підтримання лужного мікросередовища в таблетці, що пригнічує кислотно-каталізовану конверсію розувастатину до лактонної форми та окиснювальну деградацію [6, 14–16]. Синергічний ефект поєднання манітолу з лужними стабілізаторами, підтверджений у ході стрес-досліджень, відповідає концепції мікросередовищного рН-контролю як стратегії стабілізації кислоточутливих АФІ у твердих лікарських формах [14].
Вибір технології прямого пресування обґрунтований чутливістю аморфної форми розувастатину кальцію до вологи та температури [14]: процес вологої грануляції, що передбачає введення рідкої фази та термічне сушіння, створює умови для прискореної деградації активної субстанції та потенційної її кристалізації [10]. Пряме пресування дозволяє виключити ці ризики, однак потребує ретельної оптимізації реологічних властивостей таблеткової маси з урахуванням низької насипної густини та незадовільної плинності аморфної форми АФІ [14].
Результати дослідження фотостабільності демонструють, що розувастатин кальцію є чутливим до світлового випромінювання: у незахищених зразках виявлено зростання рівня домішки D та погіршення показників розчинення, більш виражене для дозування 10 мг, що може бути пов’язано з більшим співвідношенням площі поверхні таблетки до маси АФІ. Включення титану діоксиду до складу плівкового покриття забезпечує ефективне екранування світлового випромінювання завдяки його високому показнику заломлення та відбивальній здатності [22]. Додатковий бар’єр у вигляді первинного пакування типу Alu/Alu повністю усуває фотодеградацію, що підтверджує необхідність комплексного підходу до фотозахисту — на рівні як складу покриття, так і системи пакування.
Таким чином, розроблений склад препарату Клівас є результатом системної оптимізації, в якій кожен компонент виконує конкретну технологічну або стабілізувальну функцію, що в сукупності забезпечує відповідність препарату встановленим вимогам до якості.
Висновки
За результатами стрес-тестування встановлено, що вибір наповнювача суттєво впливає на хімічну стабільність розувастатину кальцію у твердій лікарській формі. Показано, що використання лактози моногідрату в поєднанні з лужними стабілізаторами супроводжується більш вираженим зростанням рівня домішок та змінами зовнішнього вигляду таблеток порівняно зі зразками на основі манітолу. Оптимізований склад препарату Клівас включає манітол як хімічно інертний наповнювач у поєднанні з комбінацією лужних стабілізаторів (магнію гідроксид, натрію карбонат, кальцію карбонат), що забезпечує підтримання лужного мікросередовища та пригнічення кислотно-каталізованої деградації активної субстанції.
Обґрунтовано вибір технології прямого пресування як оптимального методу виробництва таблеток-ядер розувастатину кальцію. З урахуванням чутливості аморфної форми активної субстанції до вологи та температури, використання вологої грануляції було визнано недоцільним через ризики деградації та зміни фізичного стану АФІ. Оптимізація складу таблеткової маси шляхом підбору допоміжних речовин з належними реологічними характеристиками дозволила забезпечити відтворюваність технологічного процесу та однорідність розподілу активної субстанції.
За результатами дослідження фотостабільності підтверджено нестабільність (фотолабільність) розувастатину кальцію та визначено роль плівкового покриття і системи пакування в захисті препарату від деградації. Встановлено, що включення титану діоксиду до складу плівкового покриття є необхідною умовою забезпечення фотостабільності препарату. Використання первинного пакування типу Alu/Alu у поєднанні із вторинним пакуванням забезпечує повний захист від впливу світла та вологи, що підтверджено відповідністю показників якості упакованих зразків вихідним значенням.
Розроблений склад та технологія виробництва препарату Клівас 10 і 20 мг забезпечують відповідність встановленим вимогам до якості за всіма дослідженими показниками. Отримані результати свідчать про те, що стабільність препарату є наслідком комплексного підходу до розробки складу, що включає раціональний вибір наповнювача, стабілізаторів, технології виробництва, складу плівкового покриття та системи пакування.
UA-CLIV-PIM-042026-157
Список використаної літератури
|
Інформація про авторів:
Поліщук Олександр — керівник аналітичного підрозділу департаменту розвитку та дослідного виробництва ТОВ ФАРМА СТАРТ, компанія Асіно, частина компанії Arcera. Гук Ігор — керівник технологічного підрозділу департаменту розвитку та дослідного виробництва ТОВ ФАРМА СТАРТ, компанія Асіно, частина компанії Arcera. Асмолова Наталія — кандидатка фармацевтичних наук, директорка з розвитку та дослідного виробництва ТОВ ФАРМА СТАРТ, компанія Асіно, частина компанії Arcera. |
Information about authors:
Polischuk Oleksandr — Head of analytical subdivision R&D, PHARMA START LLC, a company Acino, part of Arcera. Guk Igor — Head of technological subdivision R&D, PHARMA START LLC, a company Acino, part of Arcera. Asmolova Nataliia — PhD, R&D Director, PHARMA START LLC, a company Acino, part of Arcera. |
Надійшла до редакції/Received: 16.03.2026
Прийнято до друку/Accepted: 02.04.2026
