Багатофакторний біль — багатовекторна терапія. Місце німесуліду в лікуванні гострого болю

Вступ

Майже кожна людина у світі хоча би раз відчувала фізичний біль, страждаючи від короткого уколу або відновлюючись після виснажливої операції. Це універсальний досвід, який супроводжує протягом життя і водночас залишається одним із найскладніших для розуміння феноменів.

Сучасна дефініція болю підкреслює його багатовимірну природу: «Біль — це неприємний сенсорний та емоційний досвід, пов’язаний із реальним або потенційним ушкодженням тканин чи такий, що нагадує його» [1]. У цьому визначенні важливу роль має кожне слово, адже усі вони підкреслюють, що біль — це не лише сигнал від тканин, а й індивідуальне переживання, яке формується в нервовій системі. Саме тому він може бути непропорційним ушкодженню, змінюватися з часом і по-різному відповідати на лікування. У клінічній практиці така складність трансформується в конкретне завдання — необхідність швидкого, ефективного та безпечного контролю болю.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) залишаються основою терапії гострого болю, однак їх ефективність дедалі більше розглядається не лише через пригнічення циклооксигенази (ЦОГ), а й через здатність впливати на декілька компонентів патологічного процесу. Особливу увагу привертає німесулід, який здатний інгібувати ЦОГ-2 та додатково впливати на інші ланки сприйняття болю. Щоб зрозуміти, чому саме такий підхід може бути ефективним, необхідно детально розглянути механізми формування больового сигналу.

Особливості формування болю: багаторівнева система сигналів

Сучасні нейробіологи розглядають біль як багаторівневий процес, в якому одночасно задіяні периферична та центральна нервова система, а також запальні механізми. Його формування відбувається в кілька взаємопов’язаних етапів: трансдукція, трансмісія, модуляція та перцепція больового сигналу (рис. 1) [2].

Рисунок 1. Схематичне зображення механізмів формування болю [2]

ASIC — кислоточутливий іонний канал; AMPAR — α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонатний рецептор; CGRP — кальцитонін-генспоріднений пептид; GABA — γ-аміномасляна кислота; GPCR — рецептор, зв’язаний із G-білком; mGluR — метаботропний глутаматний рецептор; NGF — фактор росту нервів; NMDAR — N-метил-D-аспартатний рецептор; P2X3 — пуринергічний рецептор P2X3; TrkA — тропоміозіонпов’язана кіназа А; TRPA1 — анкіринові рецептори транзиторного потенціалу 1-го типу; TRPM8 — меластатинові рецептори транзиторного потенціалу 8-го типу; TRPV1–TRPV4 — ванілоїдні канали транзиторного потенціалу (типи 1–4-й); VGCC — потенціалзалежний кальцієвий канал; VGPC — потенціалзалежний калієвий канал; VGSC — потенціалзалежний натрієвий канал.

Початковою ланкою є активація ноцицепторів — периферичних сенсорних закінчень, що реагують на термічні, механічні та хімічні стимули. На цьому рівні ключову роль відіграють іонні канали та рецептори, які перетворюють дію ушкоджувального фактора на електричний імпульс і визначають збудливість нейронів [3]. Важливим компонентом цього етапу є вивільнення медіаторів запалення та сигнальних молекул: простагландинів, аденозинтрифосфату (АТФ), протонів і фактора росту нервів, які знижують поріг активації ноцицепторів і сприяють їх сенситизації [2]. Синтез простагландинів здійснюється за участю ферменту ЦОГ, насамперед ізоформи ЦОГ-2, яка активується в умовах запалення і відіграє ключову роль у формуванні больової відповіді. Саме тому вплив на ЦОГ-2 вважають основною терапевтичною мішенню в контролі болю.

Далі сигнал передається до спинного мозку по аферентних волокнах, де відбувається його первинна обробка [4]. Передача ноцицептивної інформації забезпечується збуджувальними нейромедіаторами, насамперед глутаматом, а також нейропептидами (субстанція P, кальцитонін-генспоріднений пептид), які посилюють синаптичну передачу та сприяють формуванню гіперальгезії. Водночас гальмівні медіатори, зокрема γ-аміномасляна кислота, гліцин та ендогенні опіоїдні пептиди (енкефаліни), обмежують інтенсивність больового сигналу. Суттєву роль у формуванні болю відіграє запальна відповідь. Прозапальні цитокіни та інші медіатори не лише посилюють активацію ноцицепторів, а й модулюють передачу сигналу на рівні спинного мозку та центральної нервової системи [4].

Подальша обробка інформації відбувається у вищих центрах головного мозку, де формується суб’єктивне больове переживання. Водночас низхідні регуляторні шляхи можуть як посилювати, так і пригнічувати ноцицептивний сигнал, визначаючи його остаточну інтенсивність.

Таким чином, біль є результатом декількох патофізіологічних процесів: активації ноцицепторів, дії нейромедіаторів і нейропептидів, запальної відповіді та центральної модуляції. Саме така багаторівнева організація пояснює варіабельність клінічних проявів і обґрунтовує необхідність впливу на декілька ланок патологічного процесу.

Німесулід: багатовекторний вплив на механізми болю

Враховуючи багаторівневу систему сприйняття болю, вплив лише на одну патогенетичну ланку не завжди забезпечує оптимальний клінічний результат. Це зумовлює інтерес до препаратів, здатних модулювати декілька компонентів запальної та ноцицептивної відповіді одночасно. Одним із таких засобів є переважний інгібітор ЦОГ-2 — німесулід, який забезпечує зниження синтезу ключових медіаторів запалення та болю — простагландинів. Саме цей механізм лежить в основі його анальгезивного ефекту [5]. Водночас фармакологічна дія німесуліду не обмежу­ється лише впливом на ЦОГ-2. Дані експериментальних і клінічних досліджень свідчать, що він здатний модулювати інші компоненти запальної та ноцицептивної відповіді. Доведено, що німесулід знижує синтез прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкін (ІЛ)-1, ІЛ-6, ІЛ-9 та фактор некрозу пухлини (ФНП)-α [6], пригнічує активацію нейтрофілів і впливає на вивільнення медіаторів запалення, які беруть участь у розвитку периферичної сенситизації. В окремих дослідженнях також продемонстровано зниження рівня нейропептидів, зокрема субстанції P, що відіграє важливу роль у передачі больового сигналу та нейрогенному запаленні (рис. 2) [6].

Рисунок 2. Основні механізми дії німесуліду [7]

*Достовірна міжгрупова різниця (р<0,05).

Німесулід виявляє антиоксидантні властивості, знижуючи утворення активних форм кисню та обмежуючи оксидативне ушкодження тканин. Показано, що препарат знижує рівень ліпідної пероксидації та підтримує внутрішньоклітинні антиоксидантні системи, зокрема глутатіон [8]. З урахуванням ролі оксидативного стресу в сенситизації ноцицепторів ці ефекти можуть додатково сприяти зниженню інтенсивності больового сигналу [5].

Логічним клінічним наслідком впливу на ключові медіатори запалення є протинабряковий ефект препарату. В експериментальних моделях гострого запалення, зокрема в моделях карагенан-індукованого запалення, німесулід сприяв зниженню судинної проникності та ексудації, тобто основних механізмів формування набряку [9]. Протинабрякові властивості німесуліду підтверджені у клінічних дослідженнях. Зокрема, його застосування сприяло зменшенню ретинального набряку після офтальмологічних втручань [10]. Систематичний огляд 19 клінічних досліджень свідчить, що прийом німесуліду перед хірургічним видаленням зубів асоціюється зі зменшенням післяопераційного набряку та тризму, а також зі зниженням потреби в застосуванні додаткових анальгетиків [11].

Сучасні експериментальні дослідження розкривають додаткові плейотропні властивості німесуліду. У протеомних дослідженнях продемонстровано зміну експресії білків, пов’язаних із запаленням і оксидативним стресом, що супроводжується зниженням активності відповідних сигнальних каскадів [12]. З огляду на те, що ці процеси відіграють важливу роль у розвитку периферичної та центральної сенситизації, їх модифікація може сприяти зниженню збудливості ноцицептивних нейронів і, відповідно, інтенсивності болю. Окрім цього, описана здатність препарату модулювати сигнальні механізми, що частково перетинаються з глюкокортикоїдною регуляцією запальної відповіді, яка потенційно сприяє посиленню його протизапальних та анальгезивних ефектів [7].

Деякі особливості німесуліду заслуговують на окрему увагу. За даними експериментальних досліджень, він здатний впливати на метаболічні процеси завдяки інгібуванню транспорту нейтральних амінокислот. Ця властивість німесуліду забезпечує створення умов для підвищення чутливості до інсуліну, покращення глікемічного контролю та гормональної регуляції, зокрема підвищення рівнів глюкагоноподібного пептиду-1 та фактора росту фібробластів-21 [13]. Наведені дані не пов’язані безпосередньо з анальгезивною дією німесуліду. Їх клінічне значення залишається предметом подальшого вивчення, але вони можуть бути враховані при виборі НПЗП для пацієнтів із метаболічною патологією.

Таким чином, німесулід реалізує багатовекторний механізм дії, що охоплює інгібування синтезу простагландинів, вплив на цитокіни та клітини запалення, антиоксидантні ефекти, зменшення набряку та модифікацію внутрішньоклітинних сигнальних шляхів. Такий спектр фармакологічної активності відповідає сучасному уявленню про біль як багатофакторний процес і дозволяє впливати на декілька ключових ланок його формування. Це обґрунтовує доцільність застосування німесуліду у клінічних ситуаціях, де важливим є не лише швидке зниження інтенсивності гострого болю, але й вплив на його патогенетичну основу.

Клінічна ефективність: сучасні доказові дані

Клінічна ефективність німесуліду при гострому болю визначається поєднанням швидкого початку дії та вираженого анальгезивного ефекту. Прийом німесуліду асоційований з досить швидкою анальгезією: клінічно значуще зменшення вираженості болю реєструють вже через 15 хв після його застосування, при цьому у 52% пацієнтів ефект розвивається в ранні терміни [14]. Така особливість є критично важливою в ситуаціях гострого болю, де час до досягнення анальгезії зумовлює якість життя пацієнта.

Ефективність монотерапії німесулідом доведена в різних клінічних дослідженнях: продемонстрований його більш виражений анальгезивний ефект порівняно з ібупрофеном [15] і диклофенаком [16] та зіставна результативність з кеторолаком [17] у контролі гострого болю, відповідно, у післяопераційний період, при гострому нападі подагри та після стоматологічних втручань.

Фармакологічні властивості німесуліду дозволяють застосовувати його у складі комбінованої анальгезивної терапії. Докази доцільності такого поєднання представляє багатоцентрове (n=528) дослідження, проведене в умовах реальної клінічної практики: хворим з гострим болем різної етіології (n=1873) призначали 7-денний прийом комбінації німесуліду (100 мг) з парацетамолом (325 мг) [18]. На момент включення у 56,7% пацієнтів виявили сильний біль за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ). Після 7-денної комбінованої терапії з німесулідом повне зникнення болю відзначили 66,8% пацієнтів. Особливо показовими є результати, отримані в підгрупі пацієнтів із вихідним сильним болем: 71,7% перестали відчувати біль, у 20,2% біль став слабким і лише у 3,7% він залишався сильним. Серед пацієнтів із помірним болем повне зникнення симптомів відзначили у 57,4% випадків. Загалом клінічно значуще зменшення вираженості больового синдрому відмічено у 72,39% осіб із початково легким болем, у 92,90% — із помірним і у 96,33% — із сильним болем. Отримані дані підтверджують високу анальгезивну здатність німесуліду та особливо виражений ефект у пацієнтів із тяжким больовим синдромом [18]. Враховуючи різну етіологію болю (біль у попереку — 33,6%, травми м’яких тканин — 14,5%, міалгія — 14,0%, стоматологічний біль — 13,2%), автори констатували ефективність німесуліду в нівелюванні різних типів гострого болю [18].

Як демонструють дані багатоцентрових досліджень SAFE-1 та SAFE-2, комбінація німесуліду (100 мг) з парацетамолом (325 мг) може бути раціональною стратегією посилення анальгезії. Призначення зазначеної комбінації у проспективному відкритому дослідженні SAFE-1 дозволило достовірно знизити інтенсивність болю за шкалою Numeric Rating Scale (NRS) у пацієнтів зі стоматологічною патологією (середнє зменшення — 3,4 бала), болем у попереку (4,2 бала), міалгією (3,5 бала), ушкодженням м’яких тканин (4,8 бала), іншими станами (4,4 бала) порівняно з вихідним рівнем (p<0,05) [19].

У проспективному багатоцентровому дослідженні SAFE-2 взяли участь хворі з гострим болем різного походження (n=600), зокрема болем у попереку, стоматологічним та післяопераційним болем, міалгією, розтягненнями, тендинітами, переломами, травмами, тендосиновітами та шийним спондильозом [20]. У ньому порівнювали ефективність комбінації німесуліду (100 мг) з парацетамолом (325 мг) з іншими поєднаннями НПЗП: ацеклофенак (100 мг) з парацетамолом (325 мг), диклофенак (50 мг) з парацетамолом (325 мг), а також з монотерапією кеторолаком (10 мг). Призначена терапія сприяла зниженню інтенсивності болю за шкалою NRS у кожній групі, але в групі німесуліду / парацетамолу вона мала найбільш виражену динаміку (рис. 3). Міжгрупова різниця серед пацієнтів, які отримували комбінацію німесуліду або ацеклофенаку, диклофенаку з парацетамолом не мала статистичної значущості (p>0,05), тоді як ефективність німесуліду достовірно перевищувала таку кеторолаку (p<0,001). На 14-й день терапії зберігалася зазначена динаміка: в групі німесуліду / парацетамолу анальгезивна дія була дещо більш вираженою, ніж при застосуванні інших комбінацій (див. рис. 3). Аналогічно, ефективність німесуліду була статистично значуще вищою порівняно з кеторолаком (p<0,001) за відсутності значущих відмінностей із іншими НПЗП (p>0,05).

Рисунок 3. Результати дослідження SAFE-2 [20]

В іншому нещодавно опублікованому обсерваційному дослідженні ENDEVER порівнювали ефективність та безпеку монотерапії німесулідом (100 мг) з комбінацією ібупрофену (400 мг) та парацетамолу (325 мг), а також монотерапією парацетамолом (650 мг) у пацієнтів з лихоманкою та болем (n=303) [21]. Застосування німесуліду дозволило досягти достовірного зниження інтенсивності болю за ВАШ порівняно з парацетамолом (p=0,0433). Німесулід забезпечував більш швидке та виражене зменшення вираженості болю порівняно з комбінацією ібупрофену та парацетамолу і монотерапією парацетамолом (рис. 4). Уже через 15–30 хв після прийому німесуліду достовірно більше пацієнтів відзначали трансформацію помірного / сильного болю у слабкий або повну його відсутність. Через 6 год після застосування німесуліду жоден пацієнт не мав сильного болю, тоді як у групі ібупрофену з парацетамолом частка таких пацієнтів залишалася.

Рисунок 4. Результати дослідження ENDEVER: динаміка середніх значень ВАШ [21]

Безпека німесуліду: кількісна оцінка ризиків та позиція ЕМА

Оцінка безпеки є ключовим аспектом застосування будь-якого НПЗП, часто вона визначає вибір препарату у клінічній практиці. Кількісний аналіз небажаних явищ дозволяє об’єктивно визначити місце німесуліду серед інших представників класу. За оцінками європейського регуляторного органу — Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) — абсолютний ризик підвищення рівня печінкових ферментів при застосуванні німесуліду невисокий та становить близько 1%, ризик госпіталізації з приводу гепатопатії — 30–35 випадків на 100 тис. людино-років, а ризик тяжкого ураження печінки, що потребує трансплантації, — близько 5,6 на 1 млн людино-років [22–24]. Дані багатонаціонального дослідження SALT свідчать, що частота гострої печінкової недостатності, яка потребувала трансплантації печінки, при застосуванні німесуліду становить 1,88 випадку на 1 млн лікувальних років, що є зіставним із ібупрофеном (2,28), целекоксибом (2,16), напроксеном (1,63) та диклофенаком (1,55), і нижчим порівняно з парацетамолом (3,31) [25]. Отримані дані свідчать, що ризик гепатотоксичності німесуліду є зіставним із іншими НПЗП.

Гастроінтестинальний профіль німесуліду займає проміжне положення серед інших НПЗП. У когортних дослідженнях відносний ризик розвитку ускладнень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту для німесуліду становив 1,52, тобто був нижчим, ніж при застосуванні диклофенаку (3,24), напроксену (2,74), кетопрофену (5,45) та особливо кеторолаку (21,76) [26].

Кардіоваскулярний і нирковий профілі безпеки німесуліду відповідають клас-ефекту НПЗП. Скориговане відношення шансів розвитку інфаркту міокарда при прийомі німесуліду становить 1,69, що є зіставним із іншими представниками класу (ібупрофен — 1,41, диклофенак — 1,35). Частота ниркових небажаних явищ на тлі застосування німесуліду становить 0,17 на 10 млн DDD (Defined Daily Dose — встановлена добова доза препарату, що використовується для популяційних порівнянь) та не перевищує аналогічні показники для ібупрофену (0,20), диклофенаку (0,20) чи напроксену (0,16) [26].

Положення інтернаціонального консенсусу, присвяченого застосуванню німесуліду при гострому болю, підкреслюють, що профіль безпеки препарату слід оцінювати через співвідношення користі та ризику, яке залишається сприятливим за умови правильного застосування [27]. Ключовими умовами безпечного застосування є короткий курс терапії (до 15 днів), прийом мінімальної ефективної дози та індивідуалізований підхід до пацієнта [27]. EMA також рекомендує застосовувати німесулід як засіб 2-ї лінії лікування гострого болю з обмеженням тривалості терапії до 15 днів [22–24].

Висновки

Сучасні уявлення про біль як багатофакторний процес визначають необхідність терапевтичних підходів, здатних впливати на декілька ланок його формування. Німесулід відповідає цій концепції завдяки багатовекторному механізму дії, що поєднує інгібування синтезу простагландинів, вплив на цитокінзалежні запальні реакції, оксидативний стрес та процеси сенситизації.

Клінічні дані підтверджують високу анальгезивну ефективність німесуліду в режимі монотерапії, де він демонструє зіставний або вищий знеболювальний ефект порівняно з іншими НПЗП. Водночас німесулід ефективний і у складі комбінованого лікування, зокрема його поєднаний прийом з парацетамолом дозволяє посилити анальгезивну дію.

Профіль безпеки німесуліду є збалансованим і відповідає клас-ефекту НПЗП, що підтверджується даними клінічних досліджень, епідеміологічних спостережень, рекомендаціями експертів та регуляторних органів. За умови дотримання принципів раціонального застосування (короткого курсу, мінімальної ефективної дози та індивідуалізованого підходу) співвідношення користі та ризику залишається сприятливим.

Таким чином, німесулід посідає обґрунтоване місце в терапії гострого болю як препарат, що поєднує багатовекторний вплив на патогенез, має швидкий та виражений анальгезивний ефект, а також прийнятний профіль безпеки.

Список використаної літератури

• 1. Raja S.N., Carr D.B., Cohen M. et al. (2020) The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain, 161(9): 1976–1982. doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001939.
• 2. Cao B., Xu Q., Shi Y. et al. (2024) Pathology of pain and its implications for therapeutic interventions. Signal Transduction and Targeted Therapy, 9: 155.
• 3. Di Maio G., Villano I., Ilardi C.R. et al. (2023) Mechanisms of Transmission and Processing of Pain: A Narrative Review. International Journal of Environmental Research and Public Health, 20(4): 3064. doi.org/10.3390/ijerph20043064.
• 4. Curatolo M. (2024) Central Sensitization and Pain: Pathophysiologic and Clinical Insights. Current Neuropharmacology, 22(1): 15–22.
• 5. What is the mechanism of nimesulide? (2024) Synapse Patsnap. Available from: synapse.patsnap.com/article/what-is-the-mechanism-of-nimesulide.
• 6. Bianchi M., Broggini M., Balzarini P. et al. (2007) Effects of nimesulide on pain and on synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib. International Journal of Clinical Practice, 61(8): 1270–1277.
• 7. Tiwaskar M., Charde S., Balankhe N. et al. (2025) Nimesulide: Critical Appraisal of Safety and Efficacy in Acute Pain. Journal of the Association of Physicians of India, 73(3): e22–e28. doi.org/10.59556/japi.73.0870.
• 8. Tardieu D., Jaeg J.P., Deloly A. et al. (2000) The COX-2 inhibitor nimesulide suppresses superoxide and 8-hydroxy-deoxyguanosine formation, and stimulates apoptosis in mucosa during early colonic inflammation in rats. Carcinogenesis, 21(5): 973–976. doi.org/10.1093/carcin/21.5.973.
• 9. Gupta S.K., Bhardwaj R.K., Tyagi P. et al. (1999) Anti-inflammatory activity and pharmacokinetic profile of a new parenteral formulation of nimesulide. Pharmacological Research, 39(2): 137–141. doi.org/10.1006/phrs.1998.0417.
• 10. Marconcini C., Sbrana E., Scaricabarozzi I. (1993) Efficacy of nimesulide in the prevention of inflammatory complications after laser treatment of ocular diseases. Drugs, 46(Suppl. 1): 180–181.
• 11. Pimenta R.P., Takahashi C.M., Barberato-Filho S. et al. (2024) Preemptive use of anti-inflammatories and analgesics in oral surgery: a review of systematic reviews. Frontiers in Pharmacology, 14: 1303382.
• 12. Luo W., Luo Y., Yang J. (2020) Proteomics-based screening of the target proteins associated with antidepressant-like effect and mechanism of nimesulide. Scientific Reports, 10: 11052. doi.org/10.1038/s41598-020-66420-z.
• 13. Joharapurkar A., Kshirsagar S., Patel V. et al. (2022) In vivo antidiabetic activity of nimesulide due to inhibition of amino acid transport. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, 130(1): 35–43. doi.org/10.1111/bcpt.13670.
• 14. Bocanegra M., Seijas A., González Yibirín M. (2005) Effectiveness and tolerability of once-daily nimesulide versus ibuprofen in pain management after surgical extraction of an impacted third molar: A 24-hour, double-blind, randomized, double-dummy, parallel-group study. Current Therapeutic Research Clinical and Experimental, 66(3): 172–180. doi.org/10.1016/j.curtheres.2005.06.007.
• 15. Santos B.F.E., Costa F.O., Vasconcelos A.M.A. et al. (2022) Preemptive effects of ibuprofen and nimesulide on postoperative pain control after open flap periodontal surgeries: a randomized placebo-controlled split-mouth clinical trial. Journal of Periodontology, 93(2): 298.
• 16. Umurova N.M. (2023) Comparative effectiveness of nimesulide and diclofenac sodium in gout. Asian Journal of Pharmaceutical and Biological Research, 12(1).
• 17. Chaudhary B., Gurung D., Dahal S. et al. (2020) Comparison of nimesulide and ketorolac in control of pain, swelling, and trismus following extraction of impacted third molar. Journal of Nepal Dental Association, 20(31): 79–87.
• 18. Dhole S., Darbastwar S., Mendhe C. et al. (2025) A multicenter, retrospective, real-world evidence study to evaluate the effectiveness and safety of nimesulide-paracetamol combination therapy for the management of acute painful conditions. Annals of Medicine and Medical Sciences, 4: 923–927.
• 19. Tiwaskar M., Muruganathan A., Pawar D. (2022) Safety and efficacy of nimesulide/paracetamol fixed-dose combination in acute pain (SAFE study). Ind. J. Clin. Practice, 33(2): 11–18.
• 20. Patil S., Nadaf N., Gupta S. et al. (2024) A Comparative Analysis of the Efficacy and Safety of Nimesulide/Paracetamol Fixed-Dose Combination With Other NSAIDs in Acute Pain Management: A Randomized, Prospective, Multicenter, Active-Controlled Study (the SAFE-2 Study). Cureus, 16(4): e58859.
• 21. Ashraf S.M., Shejole V.S., Kadam N.R. et al. (2025) Prospective Real-World Study Comparing the Safety and Effectiveness of Nimesulide with Available Antipyretic and Analgesics for Treatment of Fever or Fever with Pain-ENDEVER. J. Association Physicians of India, 73(7): e1–e16. doi.org/10.59556/japi.73.1053.
• 22. EMA (2012) Assessment report for Nimesulide containing medicinal products for systemic use. http://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nimesulide-article-31-referral-assessment-report_en.pdf.
• 23. EMA (2012) Nimesulide — referral. http://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/nimesulide-1.
• 24. EMA (2012) Questions and answers on the review of systemic medicines containing nimesulide. http://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/questions-and-answers-review-systemic-medicines-containing-nimesulide_en.pdf.
• 25. Gulmez S.E., Larrey D., Pageaux G.P. et al. (2013) Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational case-population SALT study. Drug Safety, 36(2): 135–144.
• 26. Soester C.M. (2025) Nimesulide Q&A. http://www.berlin-chemie.de.
• 27. Kress H.G., Baltov A., Basiński A. et al. (2016) Acute pain: a multifaceted challenge — the role of nimesulide. Curr. Med. Res. Opinion, 32(1): 23–36.