Гострий больовий синдром: що визначає вибір анальгетика? Місце німесуліду в мультимодальній терапії

Вступ

Гострий біль є поширеною клінічною проблемою у травматології, хірургії та стоматології й може суттєво впливати не лише на самопочуття пацієнта, а й на функціональне відновлення після травми або втручання. Сучасна анальгезія орієнтована на індивідуалізований і процедурноспецифічний підхід, у межах якого інтенсивність болю, характер ушкодження та супутні фактори ризику визначають вибір конкретної терапевтичної стратегії [1].

Одним із базових принципів сучасного контролю гострого болю є мультимодальна анальгезія, що передбачає поєднання методів із різними механізмами дії. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) посідають у ній важливе місце завдяки впливу на простагландинзалежні механізми запалення та периферичної сенситизації й можуть сприяти зменшенню потреби в опіоїдах у пацієнтів без відповідних протипоказань [2]. Серед НПЗП, що застосовують при гострому запальному болю, окремий клінічний інтерес становить німесулід. Його фармакологічні властивості, клінічна ефективність при різних гострих больових синдромах та питання безпеки залишаються предметом сучасного аналізу. У нещодавньому огляді німесулід розглядають як один із терапевтичних варіантів при гострому болю за умови належної оцінки співвідношення користі та ризику [3].

Мета статті — узагальнити сучасні підходи до лікування гострого болю в травматології, хірургії та стоматології й визначити місце німесуліду в клінічній практиці з позицій ефективності, мультимодальної анальгезії та індивідуальної оцінки безпеки.

Гострий біль після травми або оперативного втручання

Гострий біль після травми, оперативного втручання або інвазивної процедури формується як закономірна відповідь на ушкодження тканин і, як правило, має виражений ноцицептивний та запальний компоненти. Саме ушкодження клітин запускає локальну запальну реакцію, у межах якої відбувається вивільнення простагландинів, брадикініну, гістаміну, цитокінів, хемокінів, фактора росту нервів та інших медіаторів, здатних активувати або сенситизувати периферичні ноцицептори [4].

У нормальних умовах ноцицептори реагують переважно на потенційно ушкоджувальні механічні, термічні або хімічні стимули. Після травми чи операції запальні медіатори змінюють функціональний стан іонних каналів і рецепторів на периферичних нервових закінченнях, унаслідок чого знижується поріг їх активації. У клінічній практиці це проявляється посиленням болю при русі або пальпації, гіпералгезією і підвищеною чутливістю тканин у зоні ушкодження. Такий процес позначають як периферичну сенситизацію [5].

Особливе місце в цьому каскаді належить простагландинам. Вони утворюються з арахідонової кислоти за участю циклооксигенази (ЦОГ) та не стільки безпосередньо спричиняють больовий імпульс, скільки підвищують чутливість ноцицепторів до інших прозапальних стимулів. У результаті навіть відносно слабкий механічний або хімічний вплив у зоні ушкодження може викликати значно інтенсивніший больовий сигнал. Саме ця простагландинзалежна сенситизація є одним із ключових механізмів запального болю.

Післяопераційний біль також не обмежується лише зоною хірургічного розрізу. Ступінь больової відповіді залежить від обсягу ушкодження тканин, характеру втручання, інтенсивності запальної реакції, попереднього больового досвіду та індивідуальних характеристик пацієнта. Сучасні рекомендації наголошують, що оцінювати слід не лише інтенсивність болю за Числовою рейтинговою шкалою болю (Numeric Rating Scale — NRS) або Візуальною аналоговою шкалою болю (Visual Analogue Scale — VAS), а й його вплив на функціонування — можливість рухатися, кашляти, глибоко дихати, спати, приймати їжу та виконувати реабілітаційні вправи [6].

З клінічної точки зору, важливо відрізняти очікуваний гострий запальний біль від болю, який може бути проявом ускладнення. Непропорційно сильний або прогресуючий біль після травми чи операції може свідчити про кровотечу, ішемію, компартмент-синдром, інфекційний процес або інше ускладнення, що потребує специфічного лікування. Тому анальгезивна терапія має застосовуватися паралельно з оцінкою причини болю, а не замінювати її.

Наявність запального компонента пояснює патогенетичне обґрунтування застосування НПЗП при гострому болю. Інгібуючи ЦОГ та знижуючи синтез простагландинів, ці препарати впливають на одну з центральних ланок периферичної сенситизації і тим самим зменшують вираженість як запалення, так і пов’язаної з ним больової чутливості. У сучасних рекомендаціях НПЗП або селективні інгібітори ЦОГ-2 розглядають як один із базових компонентів мультимодальної анальгезії за відсутності протипоказань [7].

При цьому НПЗП не повинні розглядатися як універсальний компонент для всіх пацієнтів. Їх доцільність визначається характером болю, наявністю запального компонента, видом травми або втручання та індивідуальним профілем безпеки. Сучасні рекомендації з післяопераційного знеболення підтримують саме процедурноспецифічний і мультимодальний підхід із використанням різних механізмів анальгезії та мінімізацією непотрібної фармакологічної експозиції [2].

Отже, саме вплив на синтез простагландинів робить НПЗП патогенетично обґрунтованими у пацієнтів із гострим болем, у якому запалення є суттєвим компонентом.

Чому НПЗП залишаються важливим компонентом мультимодальної анальгезії?

Сучасний підхід до лікування гострого болю базується на принципі мультимодальної анальгезії — поєднанні засобів і методів із різними механізмами дії. Така стратегія дає змогу посилити анальгезивний ефект, застосовуючи нижчі дози окремих препаратів, і таким чином потенційно знизити ризик небажаних явищ, зокрема пов’язаних з опіоїдами. Залежно від типу травми або втручання, інтенсивності болю та профілю ризику пацієнта мультимодальна схема може включати НПЗП, місцеву інфільтраційну анальгезію, регіонарні блокади та немедикаментозні методи. За окремими показаннями можуть додаватися інші анальгетичні засоби, тоді як опіоїди доцільно розглядати переважно як резервний компонент, якщо базова неопіоїдна терапія недостатньо ефективна або протипоказана [6, 7].

Вибір компонентів мультимодальної анальгезії залежить не лише від інтенсивності болю та профілю ризику пацієнта, а й від типу хірургічного втручання (рис. 1).

Рисунок 1. Провідні стратегії мультимодальної анальгезії при різних видах хірургічних втручань [8]

НПЗП посідають важливе місце в такій стратегії, особ­ливо за наявності запального компонента болю. У рекомендаціях Східної асоціації хірургії травми (Eastern Association for the Surgery of Trauma) та Асоціації ортопедичної травматології (Orthopedic Trauma Association) їх застосування при гострому болю після ортопедичної травми підтримується як засіб, що може зменшувати вираженість болю і потребу в опіоїдах, за умови врахування індивідуальних ризиків [9]. У стоматології сучасні рекомендації Американської стоматологічної асоціації (American Dental Association — ADA) також розглядають НПЗП самостійно або в комбінації з парацетамолом як терапію 1-ї лінії при гострому болю після екстракції зуба та при зубному болю [10].

Мультимодальний підхід не обмежується лише фармакотерапією. Сучасні рекомендації включають також регіонарну анальгезію, місцеві анестетики, фізичну активізацію, фізіотерапію, когнітивно-поведінкові та інші немедикаментозні втручання, якщо вони відповідають клінічній ситуації.

Таким чином, метою мультимодальної анальгезії є не збільшення кількості анальгетиків, а досягнення адекватного контролю болю при мінімально необхідній фармакологічній експозиції, збереженні функціональної активності пацієнта та оптимальному співвідношенні користі й ризику. У цьому контексті практичний інтерес становлять клінічні дані щодо окремих НПЗП, зокрема німесуліду, який застосовують для короткочасного лікування гострого болю.

Німесулід при гострому болю: клінічні докази

Одним із сучасних досліджень, у якому оцінювали ефективність і короткострокову безпеку фіксованої комбінації німесуліду з парацетамолом при різних варіантах гострого болю, є дослідження SAFE-2. Це рандомізоване проспективне відкрите багатоцентрове активно конт­рольоване дослідження за участю 600 дорослих пацієнтів із гострими больовими станами, включаючи м’язово-скелетний біль, травми, тендиніт, теносиновіт, бурсит, розтягнення, стоматологічний біль, біль після стоматологічних процедур та післяопераційний біль. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1:1:1 у 4 групи: німесулід 100 мг + парацетамол 325 мг, кеторолак 10 мг, диклофенак 50 мг + парацетамол 325 мг або ацеклофенак 100 мг + парацетамол 325 мг [11].

Основною кінцевою точкою була зміна інтенсивності болю за 10-бальною шкалою NRS. На 7-му добу середнє зниження NRS становило 3,75±1,58 бала у групі німесулід + парацетамол, 2,96±1,18 — кеторолаку, 3,42±1,42 — диклофенак + парацетамол та 3,47±1,30 — ацеклофенак + парацетамол. У всіх групах вираженість болю достовірно зменшувалася порівняно з вихідним рівнем (p<0,001), однак у групі німесулід + парацетамол зниження NRS було більш вираженим, ніж при застосуванні кеторолаку (p<0,001).

Водночас щодо комбінацій диклофенак + парацетамол та ацеклофенак + парацетамол продемонстровано, що комбінація німесулід + парацетамол не поступалася їм за ефективністю. На 14-ту добу зниження інтенсивності болю за шкалою NRS становило 5,81±1,76; 5,07±1,77; 5,67±1,82 та 5,54±1,57 бала відповідно; загальна тенденція міжгрупових відмінностей при цьому зберігалася (рис. 2) [11].

Рисунок 2. Динаміка інтенсивності гострого болю за шкалою NRS у групах лікування в дослідженні SAFE-2 [11]

Також інтерес становлять результати щодо переносимості. Загалом у SAFE-2 зареєстровано 89 небажаних явищ: 14 (9,3%) у групі німесулід + парацетамол, 32 (21,3%) — диклофенак + парацетамол, 22 (14,7%) — кеторолаку та 21 (14,0%) — ацеклофенак + парацетамол. Частота небажаних явищ у групі диклофенак + парацетамол була статистично вищою, ніж у групі німесулід + парацетамол (p<0,05). Найчастіше відзначали нудоту, гастрит, абдомінальний біль і диспепсію. У межах SAFE-2 також проводили лабораторний моніторинг функції печінки та нирок. Рівні аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), білірубіну, сироваткового креатиніну та азоту сечовини оцінювали на початку дослідження та під час спостереження. Клінічно значущих середніх змін показників функції печінки чи нирок у групі німесулід + парацетамол не виявлено.

Результати SAFE-2 підтверджують клінічну доцільність застосування німесуліду в лікуванні гострого болю, демонструючи виражений анальгезивний ефект і прийнятну короткострокову переносимість. Це дозволяє розглядати німесулід як один із важливих варіантів терапії гострого болю із запальним компонентом за умови належного відбору пацієнтів та оцінки індивідуальних ризиків.

Безпека короткочасної терапії: короткий курс — не відсутність ризику

Обмеження тривалості лікування знижує сумарну експозицію НПЗП, але не скасовує необхідності враховувати протипоказання, супутні захворювання та лікарські взаємодії. Для системного німесуліду рекомендовано застосовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого необхідного часу; максимальна тривалість одного курсу не повинна перевищувати 15 днів [12].

Особливої уваги при застосуванні німесуліду потребує ризик гепатотоксичності. За даними систематичного огляду 34 досліджень, серйозні небажані явища з боку печінки в контрольованих клінічних дослідженнях були рідкісними, однак фармаконаглядові дані свідчать про наявність ризику медикаментозного ураження печінки [13]. Зокрема, у великому фармаконаглядовому аналізі частка повідомлень про реакції з боку печінки та жовчовидільної системи була вищою для німесуліду, ніж для низки інших НПЗП [13, 14]. Подібний сигнал продемонстровано і в систематичному огляді та метааналізі гепатотоксичності німесуліду [15]. Тому коротка тривалість терапії не виключає необхідності оцінки функції печінки та відповідних протипоказань.

Поряд із ризиком ураження печінки зберігаються і класспецифічні ризики НПЗП. Пригнічення синтезу ниркових простагландинів може погіршувати ниркову перфузію, особливо у пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН), дегідратацією, серцевою недостатністю або на тлі прийому діуретиків та препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. У короткострокових дослідженнях не виявлено послідовного надмірного ниркового ризику німесуліду порівняно з іншими НПЗП, однак це не усуває потреби в індивідуальній оцінці нефротоксичного ризику [13].

Окремої уваги потребують гастроінтестинальні ризики застосування німесуліду. До можливих небажаних явищ належать диспепсія, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, кровотеча та перфорація. За оцінкою Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA), гастроінтестинальний ризик німесуліду загалом є зіставним із ризиком інших НПЗП. Особливої обережності потребує його застосування у пацієнтів старшого віку, осіб із виразкою шлунка та дванадцятипалої кишки або шлунково-кишковою кровотечею в анамнезі, а також у пацієнтів, які отримують антикоагулянти, антиагреганти чи системні глюкокортико­стероїди [16].

Водночас необхідно враховувати і серцево-судинний ризик, пов’язаний із можливістю затримки натрію та рідини, підвищення артеріального тиску та декомпенсації серцевої недостатності. У систематичному огляді не виявлено переконливих доказів підвищеного серцево-судинного ризику німесуліду порівняно з іншими НПЗП. Водночас у пацієнтів із серцевою недостатністю, неконт­рольованою артеріальною гіпертензією або високим атеротромботичним ризиком доцільність його застосування потребує особливо ретельної оцінки [13].

Додаткового значення набувають лікарські взаємодії. Німесулід може впливати на CYP 2C9; обережність необхідна при одночасному застосуванні метотрексату, циклоспорину, антикоагулянтів та антиагрегантів, а також інших препаратів, що потенційно підвищують нирковий або геморагічний ризик [17].

Таким чином, серйозні небажані явища при короткочасному застосуванні німесуліду в клінічних дослідженнях були рідкісними, однак фармаконагляд підтверджує реальний сигнал щодо медикаментозного ураження печінки. Тому безпечна короткочасна терапія передбачає не лише обмеження тривалості, а й індивідуальну оцінку доцільності призначення, мінімальну ефективну дозу, оцінку супутніх ризиків та своєчасне припинення прийому препарату при появі небажаних реакцій.

Гострий стоматологічний біль: особливості анальгезії після екстракції зуба

Гострий стоматологічний біль є однією з найбільш вивчених моделей запального болю. Після простої або хірургічної екстракції зуба ушкодження м’яких і кісткових тканин супроводжується локальною запальною реакцією, тому застосування НПЗП має чітке патогенетичне обґрунтування. Сучасні рекомендації ADA визначають неопіоїдні анальгетики як терапію 1-ї лінії після екстракції зубів; перевага надається НПЗП як монотерапії або в комбінації з парацетамолом, тоді як опіоїди слід резервувати для ситуацій, коли така терапія недостатньо ефективна або протипоказана [10].

Клінічну ефективність німесуліду при гострому післяекстракційному болю вивчали в низці рандомізованих контрольованих досліджень із застосуванням активних препаратів порівняння та плацебо (табл. 1).

Таблиця 1. Клінічні дослідження німесуліду при гострому стоматологічному болю

Сукупність даних вищенаведених досліджень підтверджує анальгезивну активність німесуліду в моделі гострого післяекстракційного болю та його порівнянну ефективність з іншими НПЗП у короткочасній терапії.

Водночас вибір НПЗП у стоматологічній практиці має ґрунтуватися не лише на очікуваній анальгезивній ефективності. Перед призначенням необхідно оцінити ризик післяопераційної кровотечі, анамнез гастроінтестинальних ускладнень, функцію нирок і печінки, а також супутню фармакотерапію.

Особливої уваги потребують пацієнти, які приймають антикоагулянти або антиагреганти, оскільки додавання системного НПЗП може підвищувати геморагічний ризик.

При цьому антитромботичну терапію не слід самовільно припиняти перед стоматологічним втручанням. У більшості випадків стоматологічні процедури можуть виконуватися без її відміни із застосуванням місцевих гемостатичних заходів; зміна схеми лікування у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі має узгоджуватися з лікарем, який призначив антикоагулянт або антиагрегант [22, 23].

Не менш важливо дотримуватися рекомендованої тривалості лікування. Післяекстракційний біль зазвичай потребує короткочасної анальгезії, тому НПЗП слід застосовувати в мінімальній ефективній дозі лише протягом періоду клінічної потреби. Подовження терапії після досягнення контролю болю не забезпечує додаткової користі, але підвищує сумарну експозицію та ризик небажаних явищ.

У стоматологічній практиці НПЗП залишаються одним із базових засобів контролю гострого післяопераційного болю, а німесулід має клінічні дані щодо ефективності в моделі післяекстракційного болю. Водночас його застосування має поєднуватися з оцінкою геморагічного ризику, супутньої антитромботичної терапії, функції нирок і печінки та необхідної тривалості лікування.

Пацієнт хірургічного профілю: коли необхідна особлива обережність

У пацієнта хірургічного профілю безпека НПЗП визначається не лише фоновими захворюваннями, а й динамічними змінами періопераційного періоду. Крововтрата, гіповолемія, обмежене споживання рідини, коливання артеріального тиску, тимчасове зниження ниркової перфузії та супутня медикаментозна терапія можуть змінювати профіль ризику навіть у пацієнта без вираженої коморбідності.

Особливо важливим є стан волемії та функції нирок. У післяопераційний період дегідратація, крововтрата або нестабільна гемодинаміка можуть знижувати нирковий кровотік, а пригнічення синтезу простагландинів на тлі прийому НПЗП додатково обмежує компенсаторну вазодилатацію ниркових судин. Тому у пацієнтів із ХХН, гіповолемією, серцевою недостатністю або на тлі діуретиків і блокаторів ренін-ангіотензинової системи ризик гострого ураження нирок потребує окремої оцінки [24].

Не менш значущими є серцево-судинні ризики. НПЗП можуть зумовлювати затримку натрію та рідини, підвищення артеріального тиску та погіршення перебігу серцевої недостатності. Тому у пацієнтів із декомпенсованою серцевою недостатністю, нестабільною гемодинамікою або неконтрольованою артеріальною гіпертензією системна терапія НПЗП повинна призначатися лише після оцінки співвідношення користі й ризику та, за можливості, на найкоротший термін [25].

Для німесуліду додатковим критерієм відбору є стан печінки. Пацієнти з порушенням функції печінки не повинні отримувати німесулід; поява симптомів, що можуть свідчити про гепатотоксичність, потребує припинення лікування. Саме тому у пацієнта хірургічного профілю з анамнезом захворювань печінки, підвищенням рівня трансаміназ або супутньою потенційно гепатотоксичною терапією доцільність застосування німесуліду має оцінюватися особливо ретельно [12].

Окремої уваги в післяопераційний період потребує поліпрагмазія. Одночасне застосування діуретиків, блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), антигіпертензивних засобів, антикоагулянтів, глюкокортико­стероїдів та інших потенційно нефро- або гепатотоксичних препаратів може підвищувати ризик небажаних явищ при застосуванні НПЗП. Тому перед їх призначенням слід оцінити супутню фармакотерапію, функцію нирок і печінки, гемодинамічний стан та інші періопераційні фактори ризику (табл. 2).

Таблиця 2. Періопераційні фактори, що впливають на безпеку НПЗП у пацієнтів хірургічного профілю [12, 16, 17, 22]

Наведені дані свідчать, що у пацієнта хірургічного профілю оцінка НПЗП має бути пов’язана насамперед із поточним періопераційним станом, а не лише з наявністю хронічних захворювань. Найбільше значення мають гемодинамічна стабільність, волемічний статус, функція нирок, серцево-судинний стан, функція печінки та супутня фармакотерапія. Для німесуліду додатковими обмежувальними факторами залишаються ризик гепатотоксичності та необхідність найкоротшого можливого курсу.

Практичний алгоритм для хірурга / травматолога

У практичній роботі вибір анальгезивної терапії має ґрунтуватися на послідовній оцінці характеру болю, наявності запального компонента, індивідуальних факторів ризику та клінічної відповіді на лікування. НПЗП, зокрема Німесил^®, можуть застосовуватися як складова мультимодальної анальгезії за умови належного відбору пацієнта та дотримання принципу мінімально необхідної експозиції (рис. 3) [6, 11].

Рисунок 3. Практичний алгоритм вибору анальгезії при гострому болю в хірургічній і травматологічній практиці

Висновок

Німесил^® залишається одним із варіантів короткочасної терапії гострого болю із запальним компонентом. Його раціональне застосування потребує індивідуального відбору пацієнта, оцінки факторів ризику та застосування мінімальної ефективної дози протягом періоду клінічної потреби. У більшості випадків гострого болю достатнім є короткий курс у межах кількох днів. При післяекстракційному або неускладненому післяопераційному болю тривалість терапії нерідко становить 1–3 дні. Максимальна тривалість одного курсу застосування системного німесуліду не повинна перевищувати 15 днів. Основою безпечної терапії є баланс між очікуваним анальгезивним ефектом і потенційними небажаними явищами.

Список використаної літератури

• 1. Esteve-Pérez N., Perez-Herrero M.A., Montes-Perez A. et al. (2024) Management of acute postoperative pain: Conditions to guarantee the safety and effectiveness of analgesic treatments. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. (Engl. Ed.), 71(4): 304–316. doi.org/10.1016/j.redare.2022.07.005.
• 2. Chen X., Chu Q., Peng Y. et al. (2025) Clinical practice guidelines for postoperative pain management in adults (2024 edition). J. Anesth. Transl. Med., 4(3): 161–185. doi.org/10.1016/j.jatmed.2025.09.001.
• 3. Tiwaskar M., Charde S., Balankhe N. et al. (2025) Nimesulide: Critical appraisal of safety and efficacy in acute pain. J. Assoc. Physicians India, 73(3): e22–e28. doi.org/10.59556/japi.73.0870.
• 4. Ji J., Huh Y., Ji R.R. (2023) Inflammatory mediators, nociceptors, and their interactions in pain. In: Neuroimmune Interactions in Pain Mechanisms and Therapeutics. Springer, Cham: 87–119. doi.org/10.1007/978-3-031-29231-6_4.
• 5. Mears L., Mears J. (2023) The pathophysiology, assessment, and management of acute pain. Br. J. Nurs., 32(2): 58–65. doi.org/10.12968/bjon.2023.32.2.58.
• 6. El-Boghdadly K., Levy N.A., Fawcett W.J. et al. (2024) Peri-operative pain management in adults: A multidisciplinary consensus statement from the Association of Anaesthetists and the British Pain Society. Anaesthesia, 79(11): 1220–1236. doi.org/10.1111/anae.16391.
• 7. Joshi G.P. (2023) Rational multimodal analgesia for perioperative pain management. Curr. Pain Headache Rep., 27(8): 227–237. doi.org/10.1007/s11916-023-01137-y.
• 8. Kincaid S., How J., Agrawal D.K. (2025) Multimodal analgesia in the perioperative period of major surgeries: An in-depth analysis. Anesth. Crit. Care, 7(3): 68–76. doi.org/10.26502/acc.086.
• 9. Murphy P.B., Kasotakis G., Haut E.R. et al. (2023) Efficacy and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment of acute pain after orthopedic trauma: A practice management guideline from the Eastern Association for the Surgery of Trauma and the Orthopedic Trauma Association. Trauma Surg. Acute Care Open, 8(1): e001056. doi.org/10.1136/tsaco-2022-001056.
• 10. Carrasco-Labra A., Polk D.E., Urquhart O. et al. (2024) Evidence-based clinical practice guideline for the pharmacologic management of acute dental pain in adolescents, adults, and older adults. J. Am. Dent. Assoc., 155(2): 102–117.e9. doi.org/10.1016/j.adaj.2023.10.009.
• 11. Patil S., Nadaf N., Gupta S. et al. (2024) A comparative analysis of the efficacy and safety of nimesulide/paracetamol fixed-dose combination with other NSAIDs in acute pain management: A randomized, prospective, multicenter, active-controlled study (the SAFE-2 study). Cureus, 16(4): e58859. doi.org/10.7759/cureus.58859.
• 12. European Medicines Agency (2012) Assessment report for nimesulide-containing medicinal products for systemic use. Article 31 referral. EMA/73856/2012.
• 13. Biswas M., Jain A., Bakshi P. (2026) Safety and efficacy outcomes of oral nimesulide use as a nonsteroidal anti-inflammatory drug in older adults: A comprehensive systematic review. Arch. Pharmacol. Ther., 8(1): 6–27. doi.org/10.33696/Pharmacol.8.068.
• 14. Conforti A., Leone R., Moretti U. et al. (2001) Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: Results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf., 24(14): 1081–1090. doi.org/10.2165/00002018-200124140-00006.
• 15. Kwon J., Kim S., Yoo H., Lee E. (2019) Nimesulide-induced hepatotoxicity: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 14(1): e0209264. doi.org/10.1371/journal.pone.0209264.
• 16. European Medicines Agency (2011) European Medicines Agency concludes review of systemic nimesulide-containing medicines. EMA/CHMP/486983/2011.
• 17. European Medicines Agency (2004) Opinion following an Article 31 referral: Nimesulide-containing medicinal products. CPMP/1724/04.
• 18. Santos B.F.E., Costa F.O., Pinto Júnior A.A.C. et al. (2021) Postoperative pain and edema control following different protocols of preemptive analgesia in the surgical removal of impacted third molars: A triple-blind parallel randomized placebo-controlled clinical trial. J. Cranio-Maxillofac. Surg., 49(8): 694–704. doi.org/10.1016/j.jcms.2021.01.002.
• 19. Pouchain E.C., Costa F.W.G., Bezerra T.P. et al. (2015) Comparative efficacy of nimesulide and ketoprofen on inflammatory events in third molar surgery: A split-mouth, prospective, randomized, double-blind study. Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 44(7): 876–884. doi.org/10.1016/j.ijom.2014.10.026.
• 20. Bocanegra M., Seijas A., González Yibirín M. (2005) Effectiveness and tolerability of once-daily nimesulide versus ibuprofen in pain management after surgical extraction of an impacted third molar: A 24-hour, double-blind, randomized, double-dummy, parallel-group study. Curr. Ther. Res., 66(3): 172–180. doi.org/10.1016/j.curtheres.2005.06.007.
• 21. Scolari G., Lazzarin F., Fornaseri C. et al. (1999) A comparison of nimesulide beta-cyclodextrin and nimesulide in postoperative dental pain. J. Clin. Pract., 53(5): 345–348. doi.org/10.1111/j.1742-1241.1999.tb11743.x.
• 22. American Dental Association (2022) Oral anticoagulant and antiplatelet medications and dental procedures. ADA Oral Health Topics.
• 23. Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme (2022) Management of Dental Patients Taking Anticoagulants or Antiplatelet Drugs. 2nd ed. Dundee: SDCEP.
• 24. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group (2024) KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int., 105(4S): S117–S314. doi.org/10.1016/j.kint.2023.10.018.
• 25. Schjerning A.M., McGettigan P., Gislason G. (2020) Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat. Rev. Cardiol., 17(9): 574–584. doi.org/10.1038/s41569-020-0366-z.

Надійшла до редакції/Received: 13.09.2026
Прийнято до друку/Accepted: 15.09.2026