Corneal haze після поверхневої ексимерлазерної абляції: патогенез, фактори ризику, профілактика та сучасні підходи до менеджменту

Вступ

Поверхневі методики ексимерлазерної рефракційної хірургії — фоторефракційна кератектомія (ФРК / PRK), лазерна субепітеліальна кератектомія (LASEK) та трансепітеліальна ФРК (transPRK) — залишаються методом вибору у пацієнтів із тонкою рогівкою, підозрою на субклінічний кератоконус, професійними обмеженнями (військовослужбовці, працівники силових структур) або за наявності протипоказань до формування рогівкового клаптя. Попри високу ефективність і прогнозованість цих втручань, їх специфічним ускладненням залишається субепітеліальне помутніння рогівки — corneal haze, яке є клінічним проявом надмірної фіброзної відповіді рогівки на епітеліально-стромальне ушкодження. Клінічно значуще помутніння після сучасних протоколів ФРК (із використанням мітоміцину С та wavefront-guided абляції) розвивається відносно рідко, однак у пацієнтів із високим ступенем аметропії, факторами ризику з боку рогівки чи порушенням протоколу профілактики його частота залишається клінічно значущою, спричиняючи зниження гостроти зору, індуковані аберації вищого порядку, гало-ефекти та рефракційну регресію. Мета: систематизація сучасних літературних даних щодо клітинно-молекулярних механізмів розвитку corneal haze, факторів ризику, підходів до профілактики та менеджменту цього ускладнення на основі результатів експериментальних і клінічних досліджень.

Об’єкт і методи дослідження

Проведено аналітичний огляд сучасних наукових пуб­лікацій, присвячених патогенезу, факторам ризику, профілактиці та лікуванню corneal haze після поверхневої ексимерлазерної абляції. Проаналізовано результати експериментальних і клінічних досліджень, систематичних оглядів та метааналізів, у яких висвітлено клітинно-молекулярні механізми формування помутніння, фактори, що впливають на його розвиток, а також сучасні підходи до профілактики й менеджменту. Використано методи аналізу, порівняння та узагальнення наукових даних для оцінки ефективності профілактичних і лікувальних стратегій.

Результати та їх обговорення

Репаративні процеси в рогівці після ексимерлазерної абляції мають складний і послідовний характер. Вони охоп­люють міграцію та проліферацію епітеліальних клітин, апоптоз кератоцитів, трансдиференціювання субепітеліальних кератоцитів у фібробласти та міофібробласти, а також синтез і подальше ремоделювання позаклітинного матриксу (ПКМ) [1, 2]. Важливе значення в регуляції цих процесів мають цитокінові сигнальні шляхи інтерлейкіну (IL)-1 та трансформуючого фактора росту (TGF)-β, дія яких значною мірою визначає характер подальшої репарації строми [1, 3].

Ушкодження епітелію під час абляції супроводжується вивільненням IL-1α та IL-1β. Через активацію Fas-ліганда на поверхні кератоцитів ці цитокіни запускають апоптоз субепітеліальних кератоцитів, який розвивається вже в перші години після втручання [1]. Частина кератоцитів, що зберігається після початкової хвилі апоптозу, під впливом TGF-β₁ і TGF-β₂ переходить у фібробластний фенотип. За тривалої дії цього сигналу фібробласти можуть трансформуватися в міофібробласти, для яких характерна експресія α-гладком’язового актину (α-SMA) [2, 3]. Активація TGF-β у стромі пов’язана, зокрема, з дією колагеназ, металопротеїназ і тромбоспондину-1 [2, 3].

У нормальній рогівці непошкоджена епітеліальна базальна мембрана (ЕБМ) виконує не лише структурну, а й бар’єрну функцію. Вона обмежує надходження епітеліальних і слізних TGF-β₁/β₂ у строму [4]. Якщо ЕБМ відновлюється своєчасно та повноцінно, концентрація TGF-β у стромі поступово знижується. Це сприяє апоптозу активованих клітин або їхній зворотній диференціації, унаслідок чого зберігається прозорість рогівки [2, 4].

Інша ситуація виникає при затримці регенерації ЕБМ або порушенні її структури. Такі зміни можуть відмічати після глибшої абляції, при дистрофії базальної мембрани епітелію або повторних лазерних втручаннях. У цьому випадку TGF-β продовжує надходити у строму, що підтримує активність міофіб­робластів і зумовлює розвиток субепітеліального haze [2, 4].

Міофібробласти характеризуються високою метаболічною активністю та здатністю до скорочення. Вони синтезують значну кількість компонентів позаклітинного матриксу, зокрема колагену III і IV типів, фібронектину, ламініну та протеогліканів [1, 5]. На відміну від організованої структури ламел нормальної строми, новосинтезований матрикс має іншу архітектоніку та оптичні властивості, що посилює розсіювання світла (backscatter) і лежить в основі формування клінічно видимого помутніння [1, 5].

Дані гістологічних та імуногістохімічних досліджень свідчать, що субепітеліальний haze відповідає зоні фіброзних змін, для якої характерні підвищена щільність активованих кератоцитів і накопичення новосинтезованого недостатньо організованого колагену [1, 5, 6]. Дані прижиттєвої конфокальної мікроскопії показують, що зміни прозорості рогівки в перші тижні після ФРК переважно пов’язані зі змінами кількості, розміру та щільності активованих кератоцитів. На пізніших етапах більшу роль відіграють персистенція субепітеліальних депозитів і накопичення глікозаміногліканів [6].

Окремим варіантом перебігу є пізнє помутніння рогівки (late-onset corneal haze — LOCH), яке може виникати через 4–12 міс після втручання, незважаючи на початкове відновлення прозорості рогівки [7, 8]. Поява haze через такий тривалий проміжок часу вказує на те, що процеси стромального ремоделювання після поверхневої абляції можуть тривати щонайменше протягом першого року після операції.

Для клінічної оцінки corneal haze найчастіше використовують шкалу F.E. Fantes та співавторів, розроблену для біомікроскопічної оцінки помутніння рогівки за допомогою щілинної лампи (таблиця) [9, 10].

Таблиця. Шкала F.E. Fantes та співавторів для біомікроскопічної оцінки помутніння рогівки за допомогою щілинної лампи

Одним із недоліків біомікроскопічної оцінки є її суб’єктивність. Тому для кількісної характеристики haze можуть використовувати денситометрію рогівки за допомогою систем Pentacam Scheimpflug або Orbscan. Цей метод дає змогу визначити оптичну щільність рогівкової тканини у Gray Scale Units (GSU) на різних рівнях та в різних ділянках рогівки, а також оцінювати зміни показників під час спостереження [10, 11].

Додаткову інформацію можна отримати за допомогою передньої оптичної когерентної томографії (ПОКТ). Вона дає змогу визначити глибину розташування гіперрефлективної зони та уточнити поширення помутніння в товщі рогівки. Така інформація може бути важливою при плануванні лікування, зокрема для вибору між поверхневим і глибшим підходом [8].

Розвиток corneal haze після поверхневої ексимерлазерної абляції залежить як від характеристик проведеного втручання, так і від особливостей стану рогівки та пацієнта. Серед основних факторів ризику описані такі [12, 13]:

• глибина абляції та вихідна величина аметропії. Імовірність формування haze зростає зі збільшенням об’єму абляції. Підвищений ризик описаний при корекції міо­пії понад 6,0 D, а також при гіперметропії та астигматизмі понад 3,0 D. У великому ретроспективному дослідженні, що включало 7535 очей, частота помутніння становила 10,8% після гіперметропічної корекції та 1,3% після міопічної [12, 14];
• ультрафіолетове (УФ) опромінення. У літературі описано зв’язок між інтенсивністю УФ-опромінення та ризиком розвитку пізнього haze після ФРК. Передбачається, що УФ може підтримувати та посилювати стромальну репаративну відповідь [15, 16];
• порушення епітеліального відновлення. Синдром «сухого ока», дистрофія базальної мембрани епітелію та нейротрофічна кератопатія можуть перешкоджати повноцінній регенерації ЕБМ і тим самим створювати умови для тривалої активації стромальних клітин [13];
• системні та імунологічні фактори. Автоімунні захворювання та атопічні стани також розглядаються як потенційні фактори, що можуть підвищувати ризик патологічного загоєння рогівки [13];
• попередні втручання на рогівці. Наявність в анамнезі радіальної кератотомії, LASIK або кератопластики може впливати на характер подальшої репарації та підвищувати ризик розвитку помутніння [17];
• пігментація райдужки. У деяких дослідженнях виявлено вищу частоту haze у пацієнтів із темною райдужкою порівняно з пацієнтами зі світлою райдужкою [17];
• розмір оптичної зони. Збільшення оптичної зони може супроводжуватися більшим обсягом тканини, що підлягає абляції, особливо в периферичних відділах рогівки, і відповідно впливати на ризик розвитку haze [17].

Мітоміцин С (ММС) пригнічує проліферацію фібробластів та інших клітин, залучених у формування субепітеліального фіброзу, і є одним із найбільш обґрунтованих методів профілактики haze після поверхневої ексимерлазерної абляції [18, 19].

Метааналіз і послідовний аналіз випробувань (trial sequential analysis) 2021 р., що включали 3536 очей із 11 рандомізованих контрольованих досліджень, показали статистично значуще зниження частоти помутніння при застосуванні ММС без суттєвого впливу на щільність ендотеліальних клітин [19]. У дослідженні F. Carones та співавторів інтраопераційне застосування 0,02% ММС у пацієнтів групи ризику запобігало клінічно значущому haze, тоді як у конт­рольній групі його частота становила 63% [18, 20].

Ефективність профілактики може залежати від тривалості експозиції: аплікація ММС протягом ≥40 с асоціювалася із додатковим захисним ефектом при корекції міопії середнього ступеня [21]. Водночас при гіперметропічних і великих астигматичних корекціях препарат неповністю усуває ризик haze, що залишає питання оптимальної концентрації та часу експозиції відкритим [21].

Сучасні flying-spot та wavefront-guided / wavefront-optimized-платформи дають змогу точніше формувати профіль абляції та зменшувати нерівномірність стромальної поверхні. Їх використання пов’язують зі зниженням частоти клінічно значущого haze порівняно з broad-beam лазерами попередніх поколінь [22].

Серед додаткових заходів профілактики описані такі:

• аскорбінова кислота (вітамін С) — у спостережних дослідженнях продемонстровано можливий протекторний ефект, пов’язаний з антиоксидантною дією та впливом на синтез колагену [23];
• бандажні контактні лінзи — сприяють епітелізації та відновленню ЕБМ, що може зменшувати вплив профіброзних медіаторів на строму [23, 24];
• УФ-захист — використання сонцезахисних окулярів у післяопераційний період рекомендують з огляду на описаний зв’язок УФ-опромінення з пізнім haze [15, 16];
• топічні кортикостероїди — контролюють запальну відповідь і знижують активність фібробластів; тривалість їх застосування визначають індивідуально з урахуванням вираженості помутніння та ризику підвищення внутрішньоочного тиску [24, 25].

Тактика лікування визначається ступенем і глибиною haze, часом його появи, а також впливом помутніння на гостроту зору [8, 9]. При легкому haze (Fantes 1) основою лікування є топічні кортикостероїди, зокрема преднізолону ацетат 1%, із поступовим зниженням частоти інстиляцій, у поєднанні з безконсервантними зволожувальними препаратами [9, 25]. При haze 2-го ступеня може знадобитися триваліший курс стероїдів із регулярним контролем внутрішньоочного тиску [9]. Раннє помутніння, особливо в перші місяці після ФРК, зазвичай краще реагує на стероїдну терапію, тоді як пізній haze може бути більш резистентним до консервативного лікування [23].

При недостатньому ефекті медикаментозної терапії або клінічно значущому зниженні гостроти зору використовують фототерапевтичну кератектомію (ПТК), часто в поєднанні з ММС [8, 26]. При поверхневому помутнінні можливе механічне очищення строми з подальшим застосуванням ММС і топічних кортикостероїдів; глибші зміни потребують лазерного видалення фіброзної тканини методом ПТК з аплікацією 0,02% ММС [26]. В одному з описаних випадків пізнього haze 3-го ступеня за Fantes із глибиною 132 мкм за даними ПОКТ ПТК з ММС до глибини 50 мкм забезпечила усунення помутніння та відновлення гостроти зору протягом 2 міс [8]. При цьому необхідно враховувати можливий гіперметропічний зсув після видалення стромальної тканини та потенційну потребу в подальшій рефракційній корекції [26, 27].

Нові підходи до лікування haze спрямовані переважно на TGF-β-залежні механізми фіброзу. Один із перспективних напрямів — топічний лозартан, блокатор рецепторів ангіотензину II, який в експериментальних моделях впливає на TGF-β/ERK1/2-сигналювання та зменшує кількість міофібробластів. Є також окремі клінічні повідомлення про його застосування разом із флуорометолоном при резистентному субепітеліальному помутнінні травматичного походження [28, 29].

Антифіброзні властивості інсуліноподібного фактора росту (IGF)-1 та декорину поки що переважно вивчаються in vitro. IGF-1 може посилювати пригнічення TGF-β / Smad-сигналізації, тоді як декорин зв’язує TGF-β₁ та компоненти колагенового матриксу, потенційно обмежуючи трансдиференціювання кератоцитів у міофібробласти [30, 31]. На сьогодні ці підходи залишаються експериментальними та потребують підтвердження в контрольованих клінічних дослідженнях.

Висновок

Субепітеліальне помутніння рогівки після поверхневої ексимерлазерної абляції є наслідком патологічного загоєння, пов’язаного з порушенням IL-1- та TGF-β-опосередкованої регуляції, регенерації епітеліальної базальної мембрани та надмірною активацією стромальних міофібробластів. Оцінка факторів ризику, зокрема глибини абляції, ступеня аметропії, УФ-опромінення та стану очної поверхні, дає змогу визначити пацієнтів із підвищеним ризиком haze. Основою профілактики є інтраопераційне застосування ММС та сучасних технологій абляції. При сформованому помутнінні тактику лікування обирають залежно від його ступеня, глибини та часу появи — від топічних кортикостероїдів до фототерапевтичної кератектомії з ММС. Перспективними залишаються дослідження нових антифіброзних мішеней, зокрема TGF-β, лозартану, IGF-1 та декорину.

Список використаної літератури

• 1. Wilson S.E. (2020) Corneal wound healing. Experimental eye research, 197: 108089. doi.org/10.1016/j.exer.2020.108089.
• 2. Wilson S.E. (2021) Interleukin-1 and Transforming Growth Factor Beta: Commonly Opposing, but Sometimes Supporting, Master Regulators of the Corneal Wound Healing Response to Injury. Investigative ophthalmology & visual science, 62(4): 8. doi.org/10.1167/iovs.62.4.8.
• 3. Zhou X., Li J., Backman L.J. et al. (2022) Keratocyte Differentiation Is Regulated by NF-κB and TGFβ Signaling Crosstalk. International journal of molecular sciences, 23(19): 11073. doi.org/10.3390/ijms231911073.
• 4. Ogata F.T., Verma S., Coulson-Thomas V.J. et al. (2024) TGF-β-Based Therapies for Treating Ocular Surface Disorders. Cells, 13(13): 1105. doi.org/10.3390/cells13131105.
• 5. Charpentier S., Keilani C., Maréchal M. et al. (2021) Corneal haze post photorefractive keratectomy. Journal francais d’ophtalmologie, 44(9): 1425–1438. doi.org/10.1016/j.jfo.2021.05.006.
• 6. Corbett M.C., Prydal J.I., Verma S. et al. (1996) An in vivo investigation of the structures responsible for corneal haze after photorefractive keratectomy and their effect on visual function. Ophthalmology, 103(9): 1366–1380. doi.org/10.1016/s0161-6420(96)30495-8.
• 7. Lipshitz I., Loewenstein A., Varssano D. et al. (1997) Late onset corneal haze after photorefractive keratectomy for moderate and high myopia. Ophthalmology, 104(3): 369–374. doi.org/10.1016/s0161-6420(97)30306-6.
• 8. Agnia E.B., Kriskasari G.T., Dharmawidiarini D. et al. (2024) Late Onset Corneal Haze Post Photorefractive Keratectomy. Vision Science and Eye Health Journal, 3(3): 65–68. doi.org/10.20473/vsehj.v3i3.2024.65-68.
• 9. Fantes F.E., Hanna K.D., Waring G.O. et al. (1990) Wound healing after excimer laser keratomileusis (photorefractive keratectomy) in monkeys. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill.: 1960), 108(5): 665–675. doi.org/10.1001/archopht.1990.01070070051034.
• 10. He Y., Ma B.S., Zeng J.H. et al. (2023) Corneal optical density: Structural basis, measurements, influencing factors, and roles in refractive surgery. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 11: 1144455. doi.org/10.3389/fbioe.2023.1144455.
• 11. Khattak A., An-Nakhli F. (2020) Incidence and quantification of corneal haze by Pentacam Scheimpflug densitometry following photorefractive keratectomy for myopia in virgin and post corneal transplant eyes with dark irides. Saudi journal of ophthalmology: official journal of the Saudi Ophthalmological Society, 34(1): 8–12. doi.org/10.4103/1319-4534.301295.
• 12. Kaiserman I., Sadi N., Mimouni M. et al. (2017) Corneal Breakthrough Haze After Photorefractive Keratectomy With Mitomycin C: Incidence and Risk Factors. Cornea, 36(8): 961–966. doi.org/10.1097/ICO.0000000000001231.
• 13. Garson N., Houser K. (2024) Clearing up corneal haze. Corneal Physician, 2024 (VOL 28, ISSUE APRIL): 7–8,16. http://www.cornealphysician.com/issues/2024/april/clearing-up-corneal-haze.
• 14. Hofmeister E.M., Bishop F.M., Kaupp S.E. et al. (2013) Randomized dose-response analysis of mitomycin-C to prevent haze after photorefractive keratectomy for high myopia. Journal of cataract and refractive surgery, 39(9): 1358–1365. doi.org/10.1016/j.jcrs.2013.03.029.
• 15. Stojanovic A., Nitter T.A. (2001) Correlation between ultraviolet radiation level and the incidence of late-onset corneal haze after photorefractive keratectomy. Journal of cataract and refractive surgery, 27(3): 404–410. doi.org/10.1016/s0886-3350(00)00742-2.
• 16. NewVision Clinics. (n.d.). Corneal haze [Review of UV-B-associated late haze]. http://www.newvisionclinics.com.au/corneal-haze.
• 17. Pathak A.K., Bogucki J., Thulasi P. (2026) Mitomycin C for Haze Prophylaxis. EyeWiki. eyewiki.org/Mitomycin_C_for_Haze_Prophylaxis.
• 18. Carones F., Vigo L., Scandola E. et al. (2002) Evaluation of the prophylactic use of mitomycin-C to inhibit haze formation after photorefractive keratectomy. Journal of cataract and refractive surgery, 28(12): 2088–2095. doi.org/10.1016/s0886-3350(02)01701-7.
• 19. Chang Y.M., Liang C.M., Weng T.H. et al. (2021) Mitomycin C for the prevention of corneal haze in photorefractive keratectomy: a meta-analysis and trial sequential analysis. Acta ophthalmologica, 99(6): 652–662. doi.org/10.1111/aos.14704.
• 20. Charters L. (2015) Mitomycin C: Prophylactic, therapeutic, creative benefits. Ophthalmology Times. http://www.ophthalmologytimes.com/view/mitomycin-c-prophylactic-therapeutic-creative-benefits.
• 21. Kaiserman I., Sadi N., Mimouni M. et al. (2017) Corneal Breakthrough Haze After Photorefractive Keratectomy With Mitomycin C: Incidence and Risk Factors. Cornea, 36(8): 961–966. doi.org/10.1097/ICO.0000000000001231.
• 22. Spadea L., Giovannetti F. (2019) Main Complications of Photorefractive Keratectomy and their Management. Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.), 13: 2305–2315. doi.org/10.2147/OPTH.S233125.
• 23. Koo E.H. (2024) A review of photorefractive keratectomy. Review of Ophthalmology. http://www.reviewofophthalmology.com/article/a-review-of-photorefractive-keratectomy.
• 24. Hafezi F., Hillen M., Kollros L. et al. (2022) A New Postoperative Regimen after CXL and PRK Using Topical NSAID and Steroids on the Open Ocular Surface. Journal of clinical medicine, 11(14): 4109. doi.org/10.3390/jcm11144109.
• 25. Hersh P.S. (2012) At issue: Preferred regimen for curing haze after PRK. Healio. http://www.healio.com/news/ophthalmology/20120331/at-issue-preferred-regimen-for-curing-haze-after-prk.
• 26. O’hEineachain R. (2026) Corneal haze update [Reporting on presentation by S. Siregar at the ESCRS Annual Congress]. EuroTimes. escrs.org/channels/eurotimes-articles/corneal-haze-update.
• 27. Helm S., Wiedemann J., Reinking N. (2025) Visual, Topographic and Aberrometric Outcomes After Phototherapeutic Keratectomy (PTK) for Salzmann Nodular Degeneration. Medical sciences (Basel, Switzerland), 13(3): 197. doi.org/10.3390/medsci13030197.
• 28. LoBue S., Dietlein W., Cooley A. et al. (2025) The Potential Role of Topical Losartan in Reducing Subepithelial Haze in Traumatic Laser-Assisted In Situ Keratomileusis (LASIK) Flap Avulsion. Cureus, 17(5): e84337. doi.org/10.7759/cureus.84337.
• 29. Ogata F.T., Verma S., Coulson-Thomas V.J. et al. (2024) TGF-β-Based Therapies for Treating Ocular Surface Disorders. Cells, 13(13): 1105. doi.org/10.3390/cells13131105.
• 30. Sarenac T., Trapecar M., Gradisnik L. et al. (2016) Single-cell analysis reveals IGF-1 potentiation of inhibition of the TGF-β/Smad pathway of fibrosis in human keratocytes in vitro. Scientific reports, 6: 34373. doi.org/10.1038/srep34373.
• 31. Tjahjono N.S., Subramanian D., Shihabeddin T.Z. et al. (2025) Effect of Decorin and Aligned Collagen Fibril Topography on TGF-β1 Activation of Corneal Keratocytes. Bioengineering (Basel, Switzerland), 12(3): 259. doi.org/10.3390/bioengineering12030259.

Надійшла до редакції/Received: 12.05.2026

Прийнято до друку/Accepted: 16.05.2026