Пробіотична терапія: зустрічаючи 50-річний ювілей зміною концепції щодо синбіотиків

Пробіотична терапія: основні віхи становлення

У кожній країні існує безліч свят як державних, релігійних, так і професійних; у медицині також є велика кількість дійсно історичних дат, які вплинули на розвиток лікувального мистецтва та надали йому сучасний вигляд. Однією з таких важливих подій, безумовно, стала публікація наукової роботи Іллі Мечникова з яскравою назвою «Пролонгація життя: оптимістичні дослідження» (1907), в якій він сформулював ідею розробки нових на той час «ферментованих продуктів», які стали прообразом сучасних пробіотиків. Ідеї, закладені «батьком теорії вродженого імунітету» на початку ХХ ст., залишаються настільки актуальними, що у 2016 р. саме цей твір перевидається англійською мовою у вигляді електронної книги, яка доступна зараз для активного завантажування [1].

Для втілення в життя цієї ідеї знадобилося майже 70 років: тільки у 1973–1977 рр. в бібліотеці Pubmed з’явилися перші звіти щодо клінічного застосування пробіотиків, а в 1992 р. опубліковано результати першого рандомізованого контрольованого дослідження (РКД), яке наводило наукове обґрунтування доцільності використання пробіотиків у чоловіків [2]. Зараз загальна кількість публікацій, в яких безпосередньо або опосередковано розглядаються пробіотики, перевищує 54 тис., а кількість РКД, проведених з використанням будь-яких пробіотичних засобів, перевищує 3200.

Оновлене визначення пробіотиків, введене у 2001 р. Всесвітньою організацією охорони здоров’я [3] та підтверджене у 2014 р. [4], разом зі створенням різноманітних всесвітніх некомерційних товариств — Міжнародної асоціації пробіотиків (International Probiotics Association — IPA), Міжнародної наукової асоціації пробіотиків і пребіотиків (International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics — ISAPP) у 2001–2002 рр. [5], які об’єднали вчених, медичних працівників, споживачів, промисловість та регуляторні органи, — стали основними факторами, що стимулювали активні дослідження в цій галузі та підкреслили важливість наукової точності і стандартизації виробництва пробіотиків. Вже у 2011 р. Всесвітня гастроентерологічна організація (World Gastroenterology Organisation — WGO) презентувала всесвітню настанову «Пробіотики та пребіотики», в якій не тільки представляє оновлені дефініції пробіо­тиків, пребіотиків та синбіотиків, але й наводить основний перелік вимог до безпечного використання пробіотичних штамів та ретельно перелічує доказові дані стосовно їх вживання з метою корекції гастроентерологічної патології. Американська гастроентерологічна асоціація (American Gastroenterological Association — AGA) також сформулювала низку положень щодо практичного використання пробіотиків як у дітей, так і дорослих [6]. Минулий 2024 р. ознаменувався представленням оновленої версії настанови WGO, де наведені останні доказові дані щодо клінічного використання пробіотичної терапії [7].

Активна діяльність всіх перелічених міжнародних товариств сприяла значному поширенню та активному клінічному застосуванню пробіотиків, завдяки чому цього року всесвітня медицина планує відзначати свято 50-річчя пробіотичної терапії та 33-річчя з початку дослідження ефективності та безпеки пробіотиків у РКД.

Синбіотики: сучасна концепція

Оновлена настанова WGO (2024) наводить сучасні погляди на пробіотичну терапію з використанням пробіотиків, пребіотиків та синбіотиків, розглядаючи лише їх сприятливий вплив на шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Представники WGO визначають синбіотики як «суміш, що складається з живих мікроорганізмів і субстрату (субстратів), які вибірково утилізуються мікроорганізмами, що населяють організм хазяїна, та приносить користь для здоров’я хазяїна» та рекомендують розрізняти комплементарні та синергічні синбіотики [7].

На відміну від вихідної концепції синбіотиків, згідно з якою кожен компонент повинен відповідати усім критеріям, які висуваються або до пробіотика, або до пребіотика, та застосовуватись у дозуванні, ефективність та безпека якого доведені у РКД, сучасне ставлення щодо синбіотиків менш сурове. Зараз вважають, що синбіотиком можна вважати комбінацію пробіотика та пребіотикоподібної речовини, які посилюють сприятливі ефекти один одного, але ні та, ні інша речовина сама по собі не повинна повністю відповідати визначенням «пробіотик» та «пребіотик» [8]. Це призвело до еволюції вихідної концепції синбіотиків та появи понять «комплементарні» та «синергічні» синбіотики. ISAPP, яка вперше запропонувала подібний розподіл, надає таке пояснення введеним поняттям (рис. 1).

Рисунок 1. Сучасна концепція ISAPP щодо визначення синбіотиків [8]

Комплементарний («додатковий») синбіотик визначається як суміш пробіотика(ів) і пребіотика(ів), в якій ці голов­ні компоненти доповнюють один одного, причому кожен з них відповідає мінімальним критеріям, які висуваються до пробіотика або пребіотика. Синергічні («такі, що взаємно потенціюють») синбіотики також являють собою суміш вибірково обраних пробіотика(ів) та пребіотика(ів), але, діючи разом, вони не тільки демонструють ефекти, які відзначають при їх одиночному використанні, але й чинять більш потужний сприятливий вплив на організм людини. Експерти ISAPP підкреслюють, що синбіотики здатні чинити позитивні ефекти не тільки на ШКТ, але й на інші позакишкові мікробні екосистеми [8], що значно розширює сфери застосування синбіотиків. Сучасна концепція синбіотиків передбачає застосування як загальновідомих пребіотиків, які активно використовувалися раніше (інулін, олігофруктоза, галактоолігосахариди, лактулоза), так і пребіотикоподібних речовин (целюлоза, геміцелюлоза, пектини, гідроколоїди, крохмаль, лігнін та ін.).

Представники ISAPP розділяють поняття «синбіотик» та «симбіотик», підкреслюючи їх абсолютну несхожість, адже симбіотичні (назва походить від лат. «симбіоз» або «спільне життя») засоби позбавлені пребіотика та містять лише декілька пробіотичних штамів, які просто співіснують разом, не посилюючи дію один одного [8].

Оптимальні компоненти сучасного синбіотика: тільки найкраще

Lacticaseibacillus GG: найбільш досліджений штам

Серед великої кількості різноманітних пробіотичних бактерій інколи непросто обрати необхідний штам, який був би максимально ефективним та безпечним. Перші позиції в переліку найбільш досліджених пробіотиків впевнено посідає представниця роду Lactobacillus, яких, до речі, після введених ISAPP таксономічних змін у 2020 р. через відкриття 20 нових штамів лактобактерій, слід називати новим ім’ям Lacticaseibacillus [9]. Переможцем цього рейтингу у 2020 р. була Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) [10], яка зберігає це положення і зараз: станом на 1 березня 2025 р. в базі даних Pubmed містяться результати 527 клінічних досліджень, присвячених саме цьому штаму, з яких 474 за своїм дизайном були РКД. Штами LGG, що гордо носять перші букви з прізвищ вчених, які їх відкрили — Gorbach та Goldin, тепер слід називати новим ім’ям Lacticaseibacillus rhamnosus GG, але можна використовувати старе скорочення LGG [9].

Науковці зазвичай описують LGG як паличкоподібні грампозитивні анаеробні клітини, що утворюють ланцюжки, але представники IPA рекомендують думати про них як про «усміхнені групи корисних щасливих мандрівників, що рухаються пліч-о-пліч по всьому тілу людини» [11]. Таке ставлення до LGG представники ІРА пояснюють здатністю бактерій безперервно рухатися в організмі, починаючи з порожнини рота, проходячи через весь травний тракт, та навіть потрапляти до статевого тракту після виходу з товстої кишки. Це не одна цікава властивість LGG, вона, як справжнє диво світу, має ще 7 вагомих характеристик (рис. 2). LGG подорожують ШКТ групами, утворюючи довгі ланцюги, немов мандрівники-альпіністи, які йдуть у зв’язці один за одним. Діставшись до слизової оболонки кишечнику, ця група бактерій швидко та міцно прикріпляється до ентероцитів за допомогою своїх піл, довгих, схожих на волоски структур, які виступають з поверхні LGG, наче липучки. Саме завдяки такій особливості LGG утворюють біоплівки — своєрідні багатокімнатні домівки, які, з одного боку, захищають бактерії та допомагають їм зручно харчуватися, а з іншого — створюють фізичний бар’єр, який намагається не допустити проникнення патогенних мікроорганізмів через нього. Утворивши біоплівки, «щасливі мандрівники» перетворюються у дбайливих господарів та починають дбати про свій новий будинок — слизову оболонку кишечнику, відновлюючи її цілісність та відбудовуючи щільні з’єднання, пошкоджені білками, антигенами або іншими потенційно шкідливими сполуками. Непорушена цілісність кишкового бар’єра та герметичність щільних з’єднань — запорука затримки хвороботворних мікроорганізмів, попередження розвитку різноманітних захворювань та захисту організму. Іншу надзвичайну властивість LGG — здатність активувати інші корисні мікроби, надсилаючи їм хімічні повідомлення для «спілкування», розповідаючи про своє «самопочуття» та повідомляючи про свій статус — називають кворум сенсингом. Така дистанційна мікроб-мікробна взаємодія може бути лагідною та привітною завдяки здатності LGG синтезувати білки, які знижують апоптоз епітеліальних клітин кишечнику та посилюють його епітеліальний бар’єр, запобігаючи розвитку запалення та інфекцій [12]. Незважаючи на те що вони мають цілком «доброзичливий» характер, LGG здатні надсилати «погрозливі» меседжі для патогенних бактерій, виробляючи молочну кислоту та різноманітні антимікробні білки (бактеріоцини), які пригнічують їх адгезію та ріст [13]. Крім схильності до «дипломатичного» спілкування, в кишені у LGG прихована своєрідна зброя — здатність синтезувати біосурфактанти, милоподібні речовини, які руйнують біоплівки, утворені патогенними мікроорганізмами, та ускладнюють адгезію патогенних мікроорганізмів до слизової оболонки. Ще однією надзвичайною властивістю є імуномодулююча активність цієї бактерії: LGG, немов сумлінний вчитель, перетворює, імунні клітини, що бешкетують, на старанних учнів, зменшуючи кількість прозапальних цитокінів, які синтезуються макрофагами, та сприяючи збільшенню кількості В-клітин та їх активації [12].

Рисунок 2. Будова та корисні властивості LGG: ефекторні молекули бактерії, які захищають слизову оболонку кишечнику (А) та беруть участь у регуляції імунного гомеостазу (В) [13]

ДК — дендритні клітини, ІЛ — інтерлейкін, APRIL — ліганд, що індукує проліферацію, EGFR — рецептор епідермального фактора росту, PI3/Akt — фосфатидилінозитол-3-кіназаподібна кіназа, MAPK — мітогенактивована протеїнкіназа, MyD88 — білок Q88 мієлоїдного диференціювання первинної генної відповіді, NF-κβ — ядерний фактор каппа-β, OCLN — оклюдин, TGF-β — трансформуючий фактор росту-β, TLR — toll-подібні рецептори, Treg — регуляторні Т-клітини, ZO-1 — зона щільних контактів-1.

Такі науково доведені унікальні імуномодуляторні, протизапальні, антимікробні, цитопротекторні та захисні властивості LGG разом з високою безпекою стали основою для обґрунтованого використання цих пробіотичних бактерій у схемах лікування різноманітних захворювань у новонароджених, дітей, дорослих та осіб похилого віку [7, 12, 13].

Saccharomyces cerevisiae var. boulardii: найбільша несподіванка

Найбільший сюрприз принесли штами Saccharomyces boulardii (S. boulardii). Хоча вони не є ні лактобактеріями, ні біфідобактеріями, а лише звичайними дріжджовими грибами, вони «увірвались» у пробіотичну терапію майже зі «скандалом»: з одного боку, результати експериментальних, клінічних досліджень та РКД переконливо свідчили про користь та безпеку S. boulardii. З іншого — переконання та клінічний досвід лікарів стверджували, що дріжджі можуть викликати серйозні інфекційні захворювання, для лікування яких потребуватимуться моно- або навіть комбіновані антимікотичні препарати. Публікації в інтернет-просторі на кшталт «…дріжджові гриби пожирають корисну мікрофлору ШКТ та є своєрідним «троянським конем», який зумовлює проникнення всіх патогенів у клітини травного тракту, а потім у кров та весь організм…» [14] також не сприяли покращенню ставлення щодо S. boulardii.

Знадобилася низка досліджень, які вивчали, порівнювали, пояснювали та доводили велику різницю між грибами роду Candida, основними збудниками мікозів різноманітної локалізації, та представниками виду Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae). Окремі дебати розгорнулися після встановлення значної (>95%) та структурної схожості S. boulardii з видом S. cerevisiae, що привело до позбавлення S. boulardii «звання» самостійного виду та внесення його до складу виду S. cerevisiae [15]. Присвоєння нової таксономічної назви — повна форма якої тепер звучить як S. cerevisiae var. boulardii [16] — супроводжувалося поширенням думки, що властивості добре відомих пекарських дріжджів S. cerevisiae, які традиційно використовуються для виробництва продуктів бродіння (пиво, сидр, вино, саке, хліб, біоетанол) та харчових інгредієнтів (ферменти, ароматизатори, органічні кислоти тощо), повністю тотожні цьому пробіотичному штаму. Але вчені знову довели фізіологічні та метаболічні відмінності між S. cerevisiae та S. cerevisiae var. boulardii: на відміну від пекарських дріжд­жів, пробіотичний штам не здатний утворювати аскоспори (нерухомі ендогенні спори статевого розмноження аскоміцетів), переходити в гаплоїдну форму з одинарним набором хромосом та дуже швидко розмножуватися, він також не використовує галактозу в якості джерела енергії та позбавлений α-глюкозидазної активності [17]. S. cerevisiae var. boulardii більш стійкі до температурних коливань, змін рН середовища та впливу деяких антибіотиків; ці штами здатні синтезувати оцтову кислоту та стимулювати вироблення коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК) [17], продукувати велику кількість речовин з антиоксидантними та антибактеріальними властивостями [18], завдяки чому саме S. cerevisiae var. boulardii визнаний відмінним пробіотиком [19, 20].

S. cerevisiae var. boulardii має властивості, які виділяють його серед інших пробіотичних бактерій. По-перше, цей доброзичливий велетень-мандрівник, як його називають представники ІРА через великі розміри, які у 4–10 разів перевищують звичайні бактерії [21], здатний змінювати свою конфігурацію, набуваючи то округлої, то витягнутої форми (рис. 3). Саме завдяки цій властивості він витримує вплив соляної кислоти, жовчі та деяких антибіотиків. На відміну від LGG, S. cerevisiae var. boulardii мають поклик до постійного подорожування: після невеликого відпочинку в кишечнику вони пакують речі та залишають організм. Протягом свого короткого «гостювання» у ШКТ цей «доброзичливий велетень» всіляко підтримує гостинного хазяїна: займаючи багато місця на слизовій оболонці кишечнику, він не тільки не залишає простору для прикріплення патогенних бактерій, але й може забрати до себе «у валізу» токсини, що утворюють такі патогени, як кишкова паличка та вібріон холери, не дозволяючи їм зв’язуватися з рецепторами ентероцитів, або навіть вивести деяких бактерій-«бешкетників» назовні.

Рисунок 3. Основні властивості S. cerevisiae var. boulardii [20]

В арсеналі S. cerevisiae var. boulardii ще багато корисних інструментів, за допомогою яких він відновлює цілісність щільних контактів та утворює КЛЖК, покращуючи стан колоноцитів. Споживаючи будь-які вуглеводи, ці штами обожнюють «ласувати» цукрами, тому допомагають слизовій оболонці кишечнику виробляти більше ферментів, необхідних для розщеплення цукрів (сахароза, лактоза, мальтоза). Подібно до доброзичливого миротворця, S. cerevisiae var. boulardii інгібує запальний процес, зменшуючи кількість прозапальних цитокінів та збільшуючи кількість секреторного IgA (рис. 4) [12].

Рисунок 4. Основні механізми дії S. cerevisiae var. boulardii [20, 22]

Інулін: найбільш потужний пребіотик

Пробіотичні штами, мандруючи ШКТ, через якийсь час обов’язково «зголодніють» та зазирнуть у «кафе», де зможуть «поласувати» інуліном. Ця проста, на перший погляд, розчинна харчова клітковина не тільки стимулює ріст корисних біфідобактерій, лактобактерій [23, 24], поліпшує бар’єрну функцію кишечнику [24], але й має додаткові переваги для здоров’я. Інулін як потужний пребіотик покращує ліпідний обмін, сприяє зменшенню маси тіла та рівня глікемії, пригнічує експресію прозапальних факторів та покращує функціонування гастроінтестинальної імунної системи [25], поліпшує засвоєння кальцію та підвищує щільність кісткової тканини [26], нормалізує випорожнення кишечнику та зменшує прояви депресії (рис. 5).

Рисунок 5. Основні доведені властивості інуліну [23]

Дослідження властивостей інуліну не припиняється і зараз. Нещодавно представлені результати РКД, в яких отримані цікаві дані. Додавання саме інуліну в раціон хворих на алкоголізм сприяло не тільки нормалізації складу кишкової мікробіоти, але й поліпшенню ліпідного профілю, що забезпечило покращення функціонального стану печінки [27]. Прийом інуліну протягом 16 тиж асоціювався зі зменшенням маси тіла, зниженням сироваткової концентрації інсуліну, індексу НОМА, покращенням ліпідного обміну у пацієнтів з метаболічним синдромом, цукровим діабетом 2-го типу або інсулінорезистентністю [28]. Надзвичайні властивості інуліну підтверджують не тільки клінічні дослідження та РКД, а й систематичні огляди та метааналізи. Метааналіз 17 РКД свідчить, що прийом інулінвмісних синбіотиків сприяє диференційованому збільшенню кількості корисних бактерій з видів Akkermansia, Bacteroides, Clostridium, Eubacterium, Faecalibacterium, Roseburia та Ruminococcus та поліпшенню функціонального стану шлунково-кишкового тракту й метаболізму ліпідів [29]. Інший метааналіз 32 досліджень підтверджує зменшення маси тіла, частки жирової маси та окружності талії на тлі прийому інулінвмісних харчових волокон [30]. Автори іншого метааналізу, що ґрунтується на аналізі 38 РКД, дійшли висновку, що «синбіотики, які містять інулін та штами Saccharomyces, продемонстрували найкращі результати в досягненні клінічної ремісії та зменшенні клінічних рецидивів» у хворих на запальні захворювання кишечнику [31].

LGG, S. cerevisiae var. boulardii та інулін: місце у практичній настанові WGO

Як вищеперелічені пробіотики (LGG, S. cerevisiae var. boulardii), так і пребіотик інулін посідають провідні місця в оновленій настанові WGO [7]. Європейські експерти рекомендують використовувати LGG у дорослих для профілактики та лікування орального кандидозу, терапії гострої діареї, антибіотикасоційованої діареї (ААД) та синд­рому подразненого кишечнику (СПК), а також вводити LGG у схеми ерадикації Helicobacter pylori (Н. pylori) з метою підвищення ефективності та покращення переносимості антихелікобактерної терапії [7]. LGG також слід використовувати в дитячій популяції для корекції гострого гастроентериту, профілактики некротизуючого коліту, ААД та нозокоміальної діареї, лікування функціональної диспепсії та СПК [7].

Використання S. cerevisiae var. boulardii передбачено для терапії гострої діареї, ААД та СПК; вживання цього штаму рекомендується в якості додаткового компонента ерадикаційної терапії H. pylori, а також з метою профілактики виникнення Clostridium difficile-асоційованої діареї та попередження її рецидиву [7]. Спектр використання S. cerevisiae var. boulardii у дітей також досить широкий: цей пробіотик призначають для терапії гострого гаст­роентериту, профілактики ААД, Cl. difficile-асоційованої діареї, підвищення ефективності ерадикації H. pylori та зменшення її побічних ефектів [7]. Експерти AGA підтримують використання S. cerevisiae var. boulardii у лікуванні ААД, гострого гастроентериту, передбачаючи можливість його комбінації зі штамами лактобактерій, у тому числі з L. rhamnosus [6].

Рекомендації WGO не тільки визнають доцільним призначення комбінації декількох пробіотичних штамів, а також наполягають на активному використанні синбіотиків, демонструючи доведену ефективність багатокомпонентних синбіотиків, до складу яких входить інулін [7].

Слід додати, що, незважаючи на наявність у рекомендаціях твердження «…пробіотики та пребіотики чинять різний корисний вплив, клінічні ефекти яких виходять за межі кишечнику…» [7], дані щодо впливу LGG та S. cerevisiae var. boulardii на дихальний, урогенітальний тракт та центральну нервову систему залишилися поза межами цієї практичної настанови.

Практичне застосування теоретичних знань: вибір синбіотика

Нещодавно на вітчизняному фармацевтичному ринку з’явився новий синбіотичний засіб — Актив Флора Дуо Плюс, який представляє компанія «Alpen Pharma Group». Кожна капсула синбіотика Актив Флора Дуо Плюс містить три активних компоненти (350 мг або 5*10⁹ КУО S. cerevisiae var. boulardii DBVPG 6763, 17 мг або 2*10⁹ КУО L. rhamnosus GG ATCC 53103 та 48 мг інуліну) [32], кожен з яких має знач­ну доказову базу щодо ефективності та безпеки.

Актив Флора Дуо Плюс можна віднести до групи синергічних синбіотиків, адже усі його ретельно відібрані компоненти посилюють дію один одного (рис. 6). Антимік­робні та антитоксичні властивості S. cerevisiae var. boulardii з швидкого виведення патогенних мікроорганізмів та їх токсинів підкріплюються здатністю штамів LGG протидіяти інтенсивному розмноженню хвороботворних бактерій. Синергічна антидіарейна дія обох пробіотичних бактерій забезпечує швидке нівелювання діарейного синдрому та супроводжується жвавою регенерацією пошкодженої оболонки кишечнику. Маючи імуномодулюючі властивості, S. cerevisiae var. boulardii та LGG зменшують кількість прозапальних цитокінів та сприяють пригніченню запального процесу в кишечнику. Наявність інуліну, який створює умови для росту та розвитку лакто- та біфідобактерій, сприяє відновленню популяції власних корисних пробіотичних штамів та забезпечує покращення моторної функції кишечнику [32]. Поєднання двох пробіотичних бактерій — S. cerevisiae var. boulardii та LGG — та пребіотика інуліну є доцільним з точки зору сучасної концепції щодо синбіотиків.

Рисунок 6. Склад та основні властивості Актив Флора Дуо Плюс

Висновок

Нещодавно пробіотична терапія відзначила 50-річний ювілей свого широкого клінічного застосування. Сучасні підходи до пробіотичної терапії строго регламентуються доказовими даними та положеннями міжнародних настанов, у тому числі WGO, AGA та ISAPP. Нового значення набуває концепція використання синбіотиків з наданням переваги комплементарним засобам, складові частини яких — пробіотичні штами та пребіотики — потенціюють дію один одного, покращуючи не тільки гастроінтестинальну мікробіоту, але й впливаючи на позакишкові мікробні екосистеми. Провідні позиції серед пробіотичних штамів посідають найбільш досліджені та ефективні LGG та S. cerevisiae var. boulardii, які можна призначати дітям, дорослим та особам похилого віку; серед пребіотиків домінує інулін, сприятливий вплив якого не обмежується стимуляцією росту корисних лакто- та біфідобактерій у кишковому мікробіомі. LGG, S. cerevisiae var. boulardii та інулін можуть бути оптимальними складовими сучасних синбіотиків через наявність рекомендацій WGO щодо активного клінічного використання кожного компонента в різноманітних вікових популяціях.

Вживання синбіотика Актив Флора Дуо Плюс, що містить LGG, S. cerevisiae var. boulardii, інулін та має протидіарейні, антимікробні, антитоксичні, імуномодулюючі властивості, може бути доцільним з метою відновлення та формування нормального балансу кишкової мікробіоти після застосування антибіотиків та перенесеної гострої діареї, підтримки процесів травлення та імунної системи.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 12.03.2025
Прийнято до друку/Accepted: 14.03.2025