Ефективність застосування нуклеотидів у неврологічній практиці

Вступ

Периферична нейропатія (ПН) є найбільш поширеним порушенням периферичної нервової системи у дорослих, що розвивається внаслідок ураження периферичних нер­вів. Чітких даних щодо поширеності ПН у загальній популяції бракує, оскільки більшість досліджень зосереджені на групах ризику, наприклад пацієнтах із цукровим діабетом [1]. Згідно з даними Міжнародної діабетичної федерації, очікується, що до 2045 р. кількість людей із цукровим діабетом збільшиться з 537 млн до 783 млн, а оскільки до 50% діабетиків мають діабетичну ПН, поширеність цього захворювання лише зростатиме [2]. Основними причинами розвитку ПН є хронічні захворювання (наприклад цукровий діабет), дефіцит вітамінів B₁, B₆, B₁₂, певні ліки, ожиріння, спадкова патологія, інфекційні процеси, токсичні агенти та зловживання алкоголем [1]. Причиною розвитку ПН інфекційної етіології можуть бути віруси (вірус імунодефіциту людини, вірус Т-лімфотропний людини, вірус гепатиту B, вірус гепатиту C, вірус вітряної віспи та оперізувального герпесу) або бактерії (Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Corynebacterium diphtheriae) [3]. Однак у 25% випадків причина ПН залишається невідомою (ідіопатична форма ПН). Без належного лікування хвороба поступово прогресує, серйозно впливаючи на якість життя пацієнтів, зумовлюючи фізичні обмеження, а також в окремих випадках — депресію, тривожність і порушення сну. З соціально-економічної точки зору, ПН збільшує як прямі витрати на охорону здоров’я, так і непрямі — через втрату продуктивності внаслідок інвалідності, пов’язаної з нейропатією. Тому рання діагностика та своєчасне лікування ПН є критично важливими для запобігання її прогресуванню та серйозним ускладненням [1].

Основні механізми розвитку ПН

Периферичні нерви — складні структури, які забезпечують передачу інформації між головним мозком і різними частинами тіла. Вони складаються з аксонів — довгих тонких волокон, що передають електричні імпульси, — та підтримувальних клітин, відомих як клітини Шванна (гліальні клітини). Ці клітини утворюють мієлінову оболонку в мієлінових нервах, які відіграють роль ізолятора та знач­но прискорюють передачу нервових сигналів [4]. Завдяки гліальним клітинам відбувається стрибкоподібне проведення потенціалів дії, що дозволяє сигналам швидко проходити на великі відстані [5]. Периферичний нерв має складну будову, де, крім нейронів і гліальних клітин, наявні, зокрема, ендотеліальні клітини, перицити, фібробласти та макрофаги. Вони виконують структурну підтримку, контролюють мікросередовище та забезпечують необхідні умови для належного функціонування нервової тканини [6]. Важливу роль у підтримці нормальної роботи периферичних нервів відіграють рецептори та молекули адгезії, що зберігають періаксональний простір і сприяють передачі факторів росту від аксонів [5]. Коли периферичний нерв пошкоджується, порушується передача нервових сигналів між головним мозком і периферичними тканинами. Це може статися внаслідок пошкодження аксонів або клітин Шванна, що призводить до руйнування нормальної структури та функції нервових клітин [4]. Під впливом різних чинників (наприклад гіперглікемії та гіперліпідемії при цукровому діабеті) через різні сигнальні шляхи порушуються регуляторні функції шваннівських клітин, такі як клітинна аутофагія, підтримка належного метаболізм та функції мітохондрій (рис. 1) [7]. Це призводить до демієлінізації та пошкодження нейронів, що є основними причинами розвитку ПН [5]. Крім того, демієлінізація нервових волокон зумовлює значне сповільнення або навіть блокування нервової провідності. Цей процес часто супроводжується запальними реакціями, що додатково погіршує стан нервових волокон. Внаслідок цього аксони стають більш вразливими до дегенеративних змін, зокрема аксональної атрофії, що може призвести до незворотної втрати нервової функції [4–6].

Рисунок 1. Патофізіологія діабетичної ПН [7]

Особливості клінічної стратифікації пацієнтів із ПН

ПН може проявлятися різними симптомами, зокрема сенсорними порушеннями (відчуття оніміння, поколювання), м’язовою слабкістю, автономними дисфункціями (наприклад розвиток ортостатичної гіпотензії, порушення потовиділення та ін.) або нейропатичним болем (відчуття печіння, колючого болю). Її наявність можна запідозрити при оцінці скарг пацієнтів, особливо у представників із груп ризику, зокрема в осіб із цукровим діабетом, хронічними метаболічними захворюваннями, токсичними ураженнями нервової системи або спадковими факторами.

Детальний аналіз клінічного анамнезу та неврологічне обстеження дозволяють класифікувати нейропатію залежно від розподілу симптомів (залежна та незалежна від довжини нервів або мультифокальна) або за модальністю ураження (моторна, сенсорна, автономна або їх поєднання).

Найбільш поширеним клінічним варіантом є довжиназалежна ПН, яка супроводжується симетричністю ураження, при цьому її симптоми спочатку виникають у найдовших нервах на їх закінченнях (наприклад дистально у стопах). Негативні (втрата чутливості) та позитивні (поколювання, печіння, парестезії) сенсорні симптоми зазвичай виникають швидше, ніж розвиток моторної слабкості. З часом симптоми поступово піднімаються вгору по нозі. Ураження кистей зазвичай з’являється, коли симптоми на ногах досягають рівня коліна. Одночасне виникнення симптомів у руках і ногах не є типовим для діабетичної довжиназалежної нейропатії і може свідчити про супутній синдром зап’ясткового каналу або іншу причину нейропатії (наприклад токсичне ураження). На ранніх стадіях пропріоцепція (відчуття положення тіла в просторі) зберігається, але в міру прогресування нейропатії вона також може порушуватися. Якщо у пацієнта відмічають ранні виражені розлади пропріоцепції (наприклад атаксія при ходьбі, порушення рівноваги із закритими очима), слід виключити ураження задніх стовпів спинного мозку (наприклад при дефіциті вітаміну B₁₂) або сенсорну гангліопатію (наприклад при синдромі Шегрена або паранеопластичному процесі). При довжиназалежних нейропатіях на пізніх стадіях, коли сенсорні симптоми прогресують, до них приєднуються слабкість м’язів і порушення рефлексів (насамперед ахіллового рефлексу). Більшість довжиназалежних периферичних нейропатій мають помірний або легкий перебіг без значних функціональних обмежень.

Сенсорні та/або моторні симптоми, що проявляються в більш дифузному, незалежному від довжини (тобто з ураженням як проксимальних, так і дистальних відділів кінцівок) патерні, свідчать про полірадикулонейропатію. Незважаючи на те що такі нейропатії можуть мати переважно сенсорний характер, моторні порушення зазвичай є більш вираженими, ніж при довжиназалежних нейропатіях. Рефлекси є важливим діагностичним критерієм, оскільки при полірадикулонейропатіях вони глобально знижені або відсутні. У рідкісних випадках пацієнти можуть мати мультифокальні симптоми, наприклад, спочатку виникає опущення кисті (wrist drop), а потім — парез стопи (foot drop). У міру прогресування процесу накопичуються подальші неврологічні дефіцити, і клінічна картина може набувати більш дифузного характеру. До можливих етіологічних факторів полірадикулонейропатії належать саркоїдоз, амілоїдоз, неопластичні, паранеопластичні процеси, васкуліти, інфекційні та імунозапальні захворювання (наприклад хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулонейропатія). Оскільки ці стани мають чіткі алгоритми лікування, пацієнти з полірадикулонейропатією або мультифокальною нейропатією потребують консультації спеціаліста [8].

Підходи до лікування ПН

Специфічна терапія ПН відсутня, а медичні заходи мають бути спрямовані на лікування основного захворювання, яке спричиняє ураження нервових волокон. Наприклад, конт­роль рівня глюкози при діабетичній нейропатії, припинення вживання алкоголю при алкогольній нейропатії, корекція харчування / прийом відповідних препаратів при дефіциті вітамінів і мікроелементів, усунення анатомічного фактора впливу на периферичні нервові волокна. На жаль, не всі ПН є зворотними, а нейропатичний біль, особливо у осіб з нейропатією дрібних волокон, зазвичай не реагує на прості анальгетики [9]. Однак навіть у випадках, коли нейропатія має зворотну етіологію (наприклад цук­ровий діабет, дефіцит вітаміну B₁₂ або токсичне ураження), лікування здебільшого спрямоване на запобігання подальшому прогресуванню симптомів [8].

Існують різні схеми лікування хронічного нейропатичного болю, до препаратів 1-ї лінії належать протисудомні засоби, які блокують α2-δ-ліганд пресинаптичного кальцієвого каналу (габапентин або прегабалін), трициклічні антидепресанти (нортриптилін і дезипрамін) або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норад­реналіну (дулоксетин). Якщо жоден із препаратів 1-ї лінії не допоміг, можна розглянути призначення опіоїдних анальгетиків. Вони ефективні, але зумовлюють високий ризик довготривалих ускладнень [8, 9].

Терапевтичні можливості регенерації нервових волокон периферичної нервової системи

З огляду на те що лікування ПН наразі є переважно симптоматичним, терапевтичні підходи мають бути спрямовані на корекцію механізмів пошкодження нервових волокон. Аксони периферичної нервової системи мають здатність до регенерації та відновлення функцій після пошкодження, на відміну від аксонів центральної нервової системи [10]. Тому сучасні терапевтичні стратегії повинні бути спрямовані на покращення аксональної регенерації, сприяння селективній реіннервації та модулювання центральної нейропластичності. Ключовим механізмом регенерації аксонів є відновлення дистального сегмента нерва, що зазнав дегенеративних змін, що сприяє пов­торній іннервації периферичних структур та відновленню їх функцій [11]. На цей процес впливають такі чинники, як наявність нейростимулювальних пептидів, активність ней­ротрофічних факторів, підтримка з боку шваннівських клітин та склад позаклітинного матриксу [12]. Останній відіграє особливу роль, оскільки саме компоненти позаклітинного матриксу беруть участь у регуляції клітинних механізмів, впливаючи на поділ і ріст клітин. Зокрема встановлено, що нуклеотиди, які входять до його складу, є ключовими регуляторами цих процесів, сприяючи відновленню та регенерації нервової тканини.

Нуклеотиди є мономерними структурними одиницями, які складаються з вуглеводного компонента, азотистої основи (цитозину, аденіну, гуаніну, тиміну або урацилу) та однієї або кількох фосфатних груп. Фізіологічні функції нук­леотидів визначаються типом рецепторів, з якими вони взаємодіють. Зокрема, рецептори P2Y нуклеотидів, які містять урацил, пов’язані з механізмами виживання клітин, сприяють загоєнню та регенерації тканин при патологічних станах. Однак серед усіх нуклеотидів лише кілька типів, зокрема урацил і аденозин, виконують роль сигнальних молекул у нервовій системі. Вони беруть участь у процесах нейрогенезу, клітинної міграції, диференціації нейронів та проліферації гліальних клітин. Крім того, ці нуклеотиди не лише сприяють росту та розвитку нервових волокон, але й відіграють важливу роль у синаптичній передачі та нейромодуляції, що є ключовими процесами для функціонування та пластичності нервової системи [13].

Нуклеотиди виконують також важливу нейромодулювальну функцію, зокрема, вони є потужними стимуляторами відновлення нервових волокон у нормальних і патологічних умовах. Доведено, що активація уридинових рецепторів P2Y позитивно корелює із відновленням нервових волокон мікрогліальних клітин спинного мозку після пошкодження периферичних нервів. Це сприяє не лише регенерації, а й ефективнішому контролю нейропатичного болю. Цілеспрямована дія на уридинові рецептори стимулює вивільнення нейротрофічних факторів, які є ключовими компонентами відновлення нервових волокон. Окрім цього, нуклеотиди здатні активно взаємодіяти з проксимальними клітинами нейронів, сприяючи диференціації клітин та росту нейритів у гліальних клітинах [14].

Ще одним важливим механізмом дії нуклеотидів є стимуляція синтезу інтерлейкінів (IL)-6, IL-9 та IL-13, що призводить до активації макрофагів. Макрофаги, які залучаються до пошкодженої ділянки, відіграють ключову роль у регенерації нервової тканини, адже вони сприяють прискореному синтезу мієліну в периферичній нервовій системі, стимулюють утворення мієлінзв’язаних глікопротеїнів, що полегшують процес регенерації нервів. Зокрема, IL-6 є важливим медіатором нервової регенерації. У здорових нервах він відсутній, але після пошкодження його рівень значно підвищується під впливом нейротрофічних факторів, які виділяються шваннівськими клітинами [15]. Препарати, що містять нуклеотиди, довели свою ефективність у лікуванні периферичних неврологічних розладів, зокрема больової форми ПН [16]. Їх рекомендовано призначати пацієнтам із нервово-м’язовими захворюваннями та діабетичною полінейропатією, ефективність яких у прискоренні регенерації нервів продемонстрована у випробуванні in vivo [17].

Експериментальне дослідження показало, що фрагменти рибонуклеїнової кислоти (РНК), основним структурним елементом якої є уридин, відіграють важливу роль у лікуванні діабетичної нейропатії. Зокрема, вони можуть бути ефективними в полегшенні больового синдрому, оскільки сприяють пригніченню запального процесу [18]. Попри те що компоненти РНК не впливають на рівень глюкози в крові, вони відіграють ключову роль у захисті нервових волокон, покращенні трофіки аксонів та відновленні мієлінової оболонки [19]. Одним із важливих механізмів дії є активація рецепторів P2Y уридинфосфатом, що сприяє підвищенню експресії N-кадгерину у шваннівських клітинах. Це, своєю чергою, стимулює ріст аксонів, а також сприяє клітинній адгезії та процесу мієлінізації [17].

В експериментальних умовах травматичного пошкодження тканин встановлено, що уридинфосфат відіграє стимулювальну роль у загоєнні ран, оскільки він активує та модулює фактори росту, які є важливими для регенерації тканин [19]. Цей механізм підтверджується тим, що уридин є основним попередником цитидинтрифосфату (ЦТФ), який бере участь у синтезі фосфоліпідів головного мозку. Таким чином, уридин сприяє посиленню синтезу мембран нейронів за рахунок підвищення рівня ЦТФ, що має важливе значення для підтримки та відновлення нервової системи (рис. 2) [20, 21].

Рисунок 2. Місце уридину фосфату в синтезі структурних компонентів нейронів [20]

Нуклеотиди в поєднанні з іншими препаратами здатні знач­но зменшувати вираженість больового синдрому у пацієнтів із ПН. Так, у дослідженнях комплексної терапії алкогольної полінейропатії продемонстровано, що поєднання нуклеотидів та вітаміну B₁₂ не лише підвищує ефективність лікування, а й має високий профіль безпеки. У пацієнтів, які отримували таку терапію, зафіксовано значне полегшення больового синдрому (p=0,0009), зменшення парестезій (p<0,0001), покращення сприйняття вібрації (p=0,0004), поліпшення рухової координації (p=0,002). Також відзначено статистично значуще зниження рівня болю за візуальною аналоговою шкалою болю (ВАШ) (p<0,0001) [22]. Отже, поєднання вітаміну B₁₂ та нуклеотидів не лише зменшувало вираженість болю, а й покращувало координацію рухів у пацієнтів.

Застосування уридину в комплексній терапії також дозволяє зменшити призначення знеболювальних засобів. У пацієнтів із нейропатичним болем досліджували застосування уридину з вітаміном B₁₂ і фолієвою кислотою для оцінки клінічного зменшення вираженості симптомів ПН. Комбінація сприяла значному зниженню інтенсивності болю, кількості уражених ділянок та іррадіації болю. Поєднання нуклеотидів, вітаміну В₁₂ і фолієвої кислоти є терапевтичним потенціалом для можливого зменшення застосування НПЗП у пацієнтів із больовою формою ПН [16].

В Україні доступна ефективна комбінація нуклеотидів, вітаміну B₁₂ та фолієвої кислоти у формі капсул для перорального прийому під торговельною назвою Нейрістон^®. Кожна капсула засобу містить уридину 5-динатрію монофосфату в перерахунку на уридину монофосфат — 50 мг, вітаміну В₁₂ — 3 мкг, фолієвої кислоти — 400 мкг і вживається однократно. Комплекс Нейрістон^® сприяє регенерації нервових волокон, активує репаративні процеси в пошкоджених клітинах та може вживатися при:

• нейропатії опорно-рухового апарату, зокрема корінцевому синдромі, ішіасі, міжреберній невралгії або люмбаго;
• метаболічих ураженнях нервових волокон;
• інфекційній нейропатії;
• запальних процесах лицьового, трійчастого нерва або плечового сплетення;
• пошкодженні нервів токсичними речовинами;
• травматичних пошкодженнях нервових волокон.

Курс вживання визначають індивідуально залежно від тяжкості неврологічних порушень та клінічної картини.

Таким чином, Нейрістон^® є сучасним ефективним рішенням для пацієнтів із різними формами ПН. Завдяки оптимальному поєднанню уридину, вітаміну B₁₂ та фолієвої кислоти засіб у складі комплексної терапії сприяє регенерації нервової системи, покращенню нервової провідності та зменшенню вираженості больового синдрому.

UA-NEIR-PUB-032025-137

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 03.03.2025
Прийнято до друку/Accepted: 05.03.2025