Сучасні погляди на еволюцію молекули кетопрофену. Клінічний прогрес ефективності та безпеки застосування

Виробництво нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у світі безупинно зростає. Сьогодні ці ліки застосовують понад 300 млн людей для полегшення болю, зменшення вираженості запалення та зниження температури тіла у разі лихоманки, при хронічному болю, пов’язаному з менструальним циклом, міалгією, цефал­гією, артритом та іншими захворюваннями. Препарати цієї групи (диклофенак, кетопрофен, ібупрофен, напроксен, високодозова ацетилсаліцилова кислота) різні за хімічною структурою, силою, тривалістю, селективністю ефекту, але мають загальний механізм дії — інгібування ферменту циклооксигенази (ЦОГ), який каталізує вироблення простагландинів, потужних медіаторів запалення [1, 2].

Одним із найбільш поширених НПЗП є кетопрофен, який застосовують у країнах Європи більше 50 років. Він є похідним пропіонової кислоти, дуже швидко всмоктується, має добре вивчений метаболізм, проникає скрізь гематоенцефалічний бар’єр та швидко зменшує вираженість запалення та болю [3]. Однак, як і інші НПЗП, які неселективно інгібують ізоформи ЦОГ-1 і ЦОГ-2, незважаючи на достатньо хорошу серцево-судинну та ниркову переносимість, його застосування обмежене ризиком шлунково-кишкових побічних реакцій. Кетопрофен може викликати подразнення шлунково-кишкового тракту, підвищуючи ймовірність виразок, кровотеч та інших ускладнень. Ці побічні ефекти препарату спонукали до дослідження нових сполук на основі кетопрофену з поліпшеною гастроінтестинальною безпекою [4, 5].

Проведений аналіз застосування кетопрофену у понад 20 тис. пацієнтів свідчить, що близько 13% із них мали шлунково-кишкові розлади [9], хоча відносний ризик ускладнень (3,9) з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту був подібним до інших НПЗП: німесуліду (3,8), диклофенаку (3,3) та напроксену (4,1) [6].

Численні дослідження, проведені з метою зменшення побічних ефектів при збереженні потужного знеболювального, жарознижувального та протизапального ефекту кетопрофену, привели до створення інноваційної модифікації препарату — шляхом додавання лізинової солі [7]. Кетопрофену лізинова сіль (КЛС) сильно відрізняється від оригінальної молекули за рахунок адитивності фармакодинамічних ефектів та водночас нівелювання частоти побічних дій.

КЛС синтезована наприкінці 1970-х років і пройшла тривалий шлях клінічних досліджень. За їх результатами повідомляли про збережені потужні властивості кетопрофену та покращену переносимість, більш швидкий початок дії та підвищену безпеку з боку шлунково-кишкового тракту. Додавання лізину показало свою безпеку та відсутність побічних ефектів навіть при тривалому прийомі [8].

КЛС є ліпофільною молекулою, має вищу розчинність порівняно з кетопрофеном і більш швидке та майже пов­не всмоктування [9]. Препарат виявляє периферичну й центральну активність. У головному мозку KЛС інгібує як оксид азоту, так і синтазу ЦОГ, швидко впливає на центральну нервову систему [10, 11]. Раніше продемонстровано, що ліпорозчинність кетопрофену вища, ніж ібупрофену та інших НПЗП [12]. На відміну від кислотної форми класичного кетопрофену, КЛС має більш швидкий початок дії, а за рахунок ліпофільності — більш тривалі фармакологічні ефекти. Ця властивість впливає на його накопичення в мигдаликах та синовіальній рідині і є клінічно значущою при тонзилітах різного генезу, ревматоїдних захворюваннях, а з огляду на тропність β-гемолітичного стрептококу до цих структур, підкреслює універсальність цієї молекули. Препарат здатний проникати у верхні дихальні шляхи, що робить його оптимальним рішенням при лікуванні запалення під час фарингіту, отиту, синуситу. КЛС також продемонструвала знеболювальну активність, у 2 рази сильнішу, ніж кетопрофен [13].

Одним із основних результатів створення КЛС стала можливість зниження ефективної добової дози порівняно з кетопрофеном. Це має надзвичайно велике значення не тільки з точки зору покращення розчинності, біодоступності, а й безпеки та переносимості препарату. Знижена доза має особливу перевагу у зниженні шлунково-кишкової токсичності молекули, що демонструє кращий профіль шлунково-кишкової безпеки при застосуванні в рекомендованих дозах.

Проведені дослідження показали незначний вплив КЛС на слизову оболонку шлунка; зокрема, доведено, що L-лізин у молекулі кетопрофену виявляє потужний антиоксидантний ефект, що стимулює вироблення ендогенних гастропротекторних білків, муцину, і це незважаючи на те, що кетопрофен сам по собі має більш безпечні показники впливу на шлунковий епітелій порівняно з ібупрофеном [14]. При порівнянні цитопротекторного ефекту КЛС з кетопрофеном та ібупрофеном, морфологічно підтверджено його протекторні властивості при пошкодженні епітелію алкоголем, які не відмічали при застосуванні кетопрофену, а в ібупрофену навіть погіршувалися. Ці результати свідчать про те, що КЛС може стимулювати захисні / адаптивні шляхи в слизовій оболонці шлунка через механізм, незалежний від ЦОГ.

Проведене дослідження переносимості / токсичності на тваринах з акцентом на оцінці шлунково-кишкової та ниркової переносимості препаратів порівняно з кетопрофеном показало, що жодна з собак групи KЛС не мала виразок та/або ерозій у шлунку [15]. Гістологічний аналіз нирок також показав кращу переносимість КЛС. Ці результати демонструють, що KЛС має кращу шлунково-кишкову переносимість in vivo, ніж кетопрофен.

Сьогодні отримані суттєві докази того, що KЛС виявляє більш виражений та тривалий ефект полегшення болю з більш швидким початком дії порівняно з іншими НПЗП. КЛС також має краще співвідношення протизапальної та знеболювальної ефективності серед порівнюваних препаратів. Дослідження з використанням капсул кетопрофену з негайним вивільненням встановили константу швидкос­ті ефекту 0,9 h-1 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0–2,1) та концентрацію (Ce₅₀) 0,3 мкг/мл (95% ДІ 0,1–0,5) для зниження напівмаксимальної інтенсивності болю. З гранулами КЛС цей ефект досягався протягом близько 6 хв для дози 40 мг і 3 хв для саше 80 мг, що відповідно забезпечувало більш швидкий початок анальгезії [16].

Безпека та переносимість лікарських засобів — найважливіші критерії при розв’язанні питання про доцільність їх призначення дітям. НПЗП в педіатрії застосовують для зниження високої температури тіла, зменшення вираженості запалення й болю. Серед препаратів із жаро­знижувальною та знеболювальною дією в більшості країн частіше застосовують парацетамол та ібупрофен (як і кетопрофен — похідний пропіонової кислоти), хоча дані рандомізованих контрольованих і фармакоепідеміологічних досліджень все частіше підтверджують безпеку та хорошу переносимість інших препаратів цієї групи.

Заслуговує на увагу дослідження ефективності застосування KЛС у підлітків із гострою інфекцією верхніх дихальних шляхів в Італії [9]. Описаний практичний досвід лікування 61 підлітка (віковий діапазон 12–15 років), за якими стежили за допомогою телемедицини. Батьки або підлітки щодня повідомляли про температуру тіла, тяжкість симптомів (ринорея, носова непрохідність, біль у горлі, нездужання, головний біль, вушний біль, міалгія, кашель), оцінені за допомогою Візуальної аналогової шкали. Ретроспективний аналіз показав, що KЛС швидко й ефективно зменшувала кількість підлітків з лихоманкою за сприйняттям тяжкості симптомів.

Аналіз первинної медичної допомоги дітям із фаринготонзилітом, а саме порівняння разової дози KЛС з одноразовою дозою парацетамолу або плацебо у 97 дітей (віковий діапазон 6–12 років), показав, що разова доза КЛС або парацетамолу безпечна та зменшує вираженість симптомів болю в горлі.

В італійських педіатричних рекомендаціях фармакологічного лікування лихоманки (за наявності дискомфорту) зазначено, що ібупрофен серед НПЗП та парацетамол є препаратами вибору для полегшення лихоманки у дітей; однак КЛС також показана дітям віком від 6 років і доведено, що вона чинить жарознижувальну дію. На цей час міждисциплінарний Дельфійський консенсус, розроблений Італійським товариством алергії та клінічної імунології (Italian Society of Pediatric Allergy and Immunology — SIAIP), свідчить про можливе застосування KЛС для полегшення симптомів гострої лихоманки у дітей. Консенсус підтриманий багатопрофільною групою із 33 кваліфікованих експертів. Крім того, досягнута згода в тому, що KЛС має ефективність і безпеку, схожу з такими, як у ібупрофену та парацетамолу, у лікуванні лихоманки [17].

НПЗП можуть бути корисними при ранньому лікуванні COVID-19. Дослідження ефективності KЛС при ранньому амбулаторному лікуванні симптомів COVID-19 показало можливість запобігти прогресуванню до більш тяжкої форми захворювання та довгострокових ускладнень порівняно з лікуванням кортикостероїдами [18].

Взагалі в педіатричній практиці кетопрофен широко застосовують у лікуванні дітей та підлітків із запальними та опорно-руховими захворюваннями, болем та лихоманкою [9]. Фармакокінетичні та фармакодинамічні дослідження, проведені у дітей, показали, що профіль кетопрофену схожий на такий у дорослих [19], його ефективність у дітей з лихоманкою (кетопрофен у дозі 0,5 мг/кг маси тіла) так само ефективна, як парацетамолу (15 мг/кг маси тіла) та ібупрофену (5 мг/кг маси тіла).

5 педіатричних досліджень, в яких вивчали знеболювальну активність, показали, що кетопрофен значно зменшує потребу в опіоїдах. Крім того, 3-тижневе наступне дослідження, в якому вимірювали знеболювальний ефект у дітей після тонзилектомії, підтвердило достатньо високий рівень контролю болю [20]. Результати метааналізу, який включав 13 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 898 пацієнтів, продемонстрували, що пероральний прийом кетопрофену був кращим, ніж застосування ібупрофену та диклофенаку, у зменшенні вираженості помірного та сильного болю, поліпшенні функції суглобів та загального стану хворих [21].

Що стосується профілю безпеки, кетопрофен рідко викликає побічні ефекти у дітей; вони, як правило, самостійно зникають та легкі / помірні [23]. Нарешті, важливим питанням у дітей є смакова здатність та легкість прийому. У зв’язку з цим сучасні лікарські форми мають оптимальну прийнятність і, отже, високу прихильність до терапії.

Таким чином, кетопрофен є потужним НПЗП із загалом сприятливим профілем серцево-судинної безпеки; однак його застосування обмежене ризиком розвитку шлунково-кишкових побічних ефектів. KЛС має значні переваги перед кетопрофеном завдяки наявності гастропротекторного ефекту, поєднанню антиоксидантних механізмів та регуляції ключових факторів, що беруть участь у підтримці цілісності слизової оболонки шлунка. Дослідження in vivo показують покращену шлунково-кишкову та ниркову переносимість KЛС порівняно з кетопрофеном. Пікові концентрації КЛС в плазмі крові досягаються швидше, ніж при застосуванні кетопрофену, що є клінічно важливим для лікування гострого болю. Підвищена ефективність та краща переносимість KЛС дозволяють потенційно застосовувати нижчі дози препарату при лікуванні хворих.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 15.04.2026
Прийнято до друку/Accepted: 17.04.2026