Діагностика та довготривале лікування дефіциту вітаміну B12 у дорослих. Консенсус експертів | Український Медичний Часопис

При встановленні діагнозу дефіциту B₁₂ більше уваги необхідно приділяти клінічним симптомам, хоча лабораторні маркери можуть допомогти підтвердити діагноз. Рішення щодо шляху введення (пероральний чи парентеральний) вітаміну B₁₂ визначається з урахуванням тяжкості клінічних симптомів, причин дефіциту B₁₂ та цілей лікування. Ці та інші положення лягли в основу консенсусу, розробленого групою експертів з Франції, Німеччини, Чехії, Польщі, Румунії, Угорщини та В’єтнаму [1]. Підґрунтям для цієї роботи став огляд літератури, опублікованої за останні 20 років. Він був проведений з метою перегляду сучасних знань щодо діагностики та лікування дефіциту вітаміну B₁₂, особливо в регіонах, де все ще існують неоднорідні погляди та практика.

Вступ

Дані національних обстежень рівня забезпеченості вітаміном В₁₂ вказують на те, що поширеність низьких значень у сироватці або плазмі крові не пов’язана з географічними регіонами. До того ж існують великі міжіндивідуальні варіації в межах географічних областей. Так, у дорослих поширеність низьких концентрацій вітаміну B₁₂ у сироватці або плазмі крові (<130–148 пмоль/л) коливається від 2,7% у США до 8,3% у Великобританії та 14,7% у Німеччині. Серед людей похилого віку поширеність вища: від 2,7% у США до 12,0% у Новій Зеландії та 31,8% у Великобританії [2]. Окрім людей похилого віку, високий ризик дефіциту вітаміну B₁₂ існує серед вегетаріанців, немовлят, вагітних і матерів, які годують грудьми, а також верств населення із низьким соціально-економічним рівнем [3]. Зокрема, серед вегетаріанців поширеність гіповітамінозу становить 20–86,5%, при цьому відповідний ризик залежить від типу обмежень раціону (табл. 1) [3, 4].

Таблиця 1. Вміст вітаміну B₁₂ (без споживання добавок або збагачених продуктів) у дієтах різного типу, починаючи з веганської до всеїдної; при цьому під флекситаріанською розуміють споживання риби, морепродуктів та продуктів тваринного походження час від часу, але із кількісними обмеженнями з міркувань навколишнього середовища та здоров’я [4]

	Веганська	Лактовегетаріанська	Ововегетаріанська	Лактоововегетаріанська	Пескетаріанська	Флекситаріанська	Всеїдна
Фрукти, овочі, злаки та горіхи	☑︎	☑︎	☑︎	☑︎	☑︎	☑︎	☑︎
Молочні продукти	☒	☑︎	☒	☑︎	☑︎	☑︎	☑︎
Яйця	☒	☒	☑︎	☑︎	☑︎	☑︎	☑︎
Риба та морепродукти	☒	☒	☒	☒	☑︎	☑︎	☑︎
М’ясо	☒	☒	☒	☒	☒	☑︎	☑︎
Вміст вітаміну В₁₂

Патогенез недостатності вітаміну В₁₂

Харчовими джерелами вітаміну B₁₂ є продукти тваринного походження, такі як червоне м’ясо, печінка, риба та молочні продукти. Вітамін є стійким при термічній обробці, проте розкладається під впливом світла. Серед водорозчинних вітамінів вітамін В₁₂ характеризується найменшою добовою потребою. Недостатнє його споживання з їжею (<4–5 мкг/день) може спричинити його дефіцит. Вітамін B₁₂ також має кілька унікальних властивостей, у тому числі складний шлях всмоктування та засвоєння, ентерогепатичний шлях циркуляції і кілька спеціальних зв’язувальних білків, включаючи внутрішній фактор (ВФ) Касла (рис. 1). Зокрема, після всмоктування вітамін В₁₂ потрапляє в портальний кровотік у комплексі з транскобаламіном ІІ та до гепатоцитів, зв’язуючись із транскобаламіном І для подальшого транспортування плазмою крові. При аутосомно-рецесивному дефіциті транскобаламіну ІІ розвиваються мегалобластична анемія, лейкопенія та імунодефіцит.

Рисунок 1. Засвоєння, транспорт і метаболізм вітаміну B₁₂ [5]

Перніціозна анемія (відсутність внутрішнього фактора або наявність антитіл проти нього), атрофічний гастрит та інші шлунково-кишкові захворювання можуть спричинити порушення всмоктування, що є основною причиною клінічно вираженого дефіциту вітаміну B₁₂ у дорослих.

Загалом вітамін В₁₂ у людей необхідний як кофактор лише для двох реакцій: цитозольної метіонінсинтазної та мітохондріальної метималонілкоамінокислотної мутазної. Перша необхідна для метилювання гомоцистеїну в метіонін [1]. Гальмування цієї реакції при гіповітамінозі В₁₂ має фатальні для метаболізму наслідки. Так, нестача метіоніну перешкоджає утворенню холіну, тобто фосфоліпідів, і екскреції ліпопротеїдів печінкою. Надлишок гомоцистеїну може викликати розвиток атеросклерозу. Проте найважливішим є те, що припиняє деметилюватися N5-метилтетрогідрофолієва кислота та порушується її перетворення в тетрагідрофолат, який утримується всередині клітин. Тому цей метаболіт втрачається клітинами і, незважаючи на достатню кількість фолату та гідрофолату в крові, тканини зазнають нестачі фолацину. Ось чому основою клінічної картини гіповітамінозу В₁₂, як і фолацинової недостатності, слугують прояви мегалобластичного кровотворення. З цієї ж причини фолацин та кобаламін є синергістами, а високі дози фолацину ефективні при гіповітамінозі В₁₂.

Оскільки фолацин є необхідним у синтезі піримідинових і пуринових нуклеотидів не тільки для гемопоетичних клітин, а й усіх клітин організму, насамперед тих, що швидко проліферують, прояви авітамінозу В₁₂, як і нестачі фолієвої кислоти, супроводжуються характерними змінами епітелію шлунково-кишкового тракту та гальмуванням його проліферації. Порушення реепітелізації веде до ерозій та, на фоні лейкопенії, — виразково-некротичного синдрому, що уражує слизові оболонки рота, стравоходу, шлунка та особливо кишечнику.

Другий з активних коферментів — аденозилкобаламін — каталізує реакцію перетворення метилмалоніл-КоА в сукциніл-кофермент ацилювання (КоА). При зриві цього процесу накопичується надлишок метилмалонової кислоти, що виводиться з сечею, — відмінна риса гіповітамінозу В₁₂ від фолацинової недостатності. Метилмалонова та пропіонова кислоти, що знаходяться в організмі в надмірній кількості, переходять у жирні кислоти з нефізіологічним непарним числом вуглецевих атомів у скелеті. Ці метаболіти, що включаються в ліпіди нейронів, викликають жирову дистрофію нервових клітин та демієлінізацію нервових волокон. Додаткове значення в патогенезі неврологічних порушень при цьому гіповітамінозі має порушення утворення ацетилхоліну внаслідок холінової недостатності.

Ознаки та прояви

Дефіцит вітаміну В₁₂ (кобаламіну) може вплинути на декілька органів, наприклад, кістковий мозок, периферичну та центральну нервову систему [6]. Ознаки та симптоми дефіциту варіабельні та переважно неспецифічні. У людей з дефіцитом вітаміну В₁₂, спричиненим розладами мальабсорбції, відмічають шлунково-кишкові симптоми (епізоди абдомінального дистресу, розтягнення, нудота та діарея) [7] на додаток до таких симптомів, як нейропатія, спричинена самим дефіцитом [8].

У близько 30–50% пацієнтів із гіповітамінозом B₁₂ відмічають певний ступінь неврологічного ураження [9]. Психічні порушення, розлади настрою та когнітивна дисфункція також часто виявляються у таких пацієнтів. Якщо діагностика нейропсихологічних проявів дефіциту вітаміну B₁₂ відкладена, симптоми можуть стати незворотними [1] протягом різних інтервалів часу (від місяців до років), залежно від залишкових запасів B₁₂ у печінці.

Деякі фактори ризику

Застосування антигіперглікемічного препарату метформіну причинно пов’язане зі зниженням концентрації вітаміну В₁₂ в сироватці крові через ряд механізмів (рис. 2) [10]. Відповідний ефект відмічений вже через 3 міс після початку прийому препарату [11]. Низькі концентрації вітаміну B₁₂ у сироватці крові у людей, які приймають метформін, дозозалежно пов’язані з гіпергомоцистеїнемією, вищою частотою та більш тяжким перебігом нейропатії [1, 12]. При цьому прийом вітаміну B₁₂ може зумовити підвищення концентрації B₁₂ у сироватці крові пацієнтів, які приймають метформін [11], але залишається незрозумілим, чи може це знизити ризик розвитку нейропатії.

Рисунок 2. Можливі механізми розвитку дефіциту вітаміну В₁₂ на фоні прийому метформіну [10]

Консенсус щодо діагностики дефіциту вітаміну B₁₂

Експерти — автори консенсусу погодилися, що затримка діагностики дефіциту вітаміну В₁₂ може бути пояснена такими бар’єрами, як варіабельність симптомів, низька обізнаність лікарів про хворобу, відсутність уваги до симптомів пацієнта та обмежений доступ до сучасних лабораторних маркерів (табл. 2). Досягнуто згоди, що деякі з цих бар’єрів можна подолати шляхом навчання як лікарів, так і пацієнтів. Експерти також погодилися, що прояви, пов’язані з периферичною та центральною нервовими системами, є найпоширенішими симптомами у пацієнтів із клінічно вираженим дефіцитом вітаміну B₁₂ (рис. 3). У той же час погоджено, що саме їх найважче пов’язати з дефіцитом В₁₂, що свідчить про необхідність більшої обізнаності серед лікарів первинної медичної допомоги. Крім того, досягнуто згоди, що метаболічні біомаркери, такі як метилмалонова кислота та гомоцистеїн, можуть бути корисними для встановлення діагнозу дефіциту вітаміну B₁₂, а також для оптимізації та моніторингу лікування вітаміном B₁₂ (див. табл. 2). Учасники дискусії погодилися, що періодичне вимірювання концентрації вітаміну B₁₂ у сироватці крові може бути корисним для виявлення людей із ризиком дефіциту, наприклад, тих, що отримують тривале лікування метформіном.

Таблиця 2. Експертний консенсус, досягнутий після 2 циклів опитування за всіма наведеними нижче темами, пов’язаними з діагностикою дефіциту вітаміну B₁₂ та його причинами

Запитання	Кількість учасників¹	Середнє значення (95% ДІ)²
Виявлення дефіциту вітаміну B₁₂: виклики, бар’єри та перешкоди
1. Затримка в діагностиці дефіциту В₁₂ у значної кількості пацієнтів може бути зумовлена наступними факторами: складність і варіабельність ознак і симптомів дефіциту, які поширюються на кілька медичних спеціалізацій (гематологічні, нейропсихіатричні, гастроентерологічні та інші прояви);	42	0,95 (0,84–0,99)
лікарі можуть бути недостатньо обізнаними про фактори ризику дефіциту B₁₂;	42	0,93 (0,81–0,99)
недостатня увага до скарг пацієнтів, які часто є нечіткими;	41	0,85 (0,71–0,94)
висока вартість і обмежена доступність передових лабораторних маркерів В₁₂, таких як метилмалонова кислота у плазмі крові, загальний гомоцистеїн і голотранскобаламін	41	0,68 (0,52–0,82)
2. Наступні ініціативи можуть знизити тягар неідентифікованого дефіциту В₁₂:
підвищення обізнаності лікарів і медичного персоналу щодо ознак і симптомів дефіциту В₁₂, діагностичних заходів і людей із групи ризику;	42	100%
люди, яким загрожує дефіцит вітаміну B₁₂ через спосіб життя, фонові захворювання або сімейну історію дефіциту B₁₂, повинні регулярно отримувати зрозумілу інформацію від своїх лікарів, що пояснює причини та наслідки дефіциту B₁₂ та можливі профілактичні заходи	41	0,83 (0,68–0,93)
3. Ознаки та симптоми дефіциту B₁₂ можуть впливати на численні системи органів із різною частотою. Приблизний порядок уражених систем (від найвищої до найнижчої поширеності) (див. рис. 3)	41	0,71 (0,54–0,84)
4. Симптоми, які найскладніше пов’язати з клінічно вираженим дефіцитом B₁₂ (у порядку від найбільш до найменш складного) (див. рис. 3)	40	0,80 (0,64–0,91)
5. Клінічно виражений дефіцит B₁₂ зазвичай вперше виявляється в первинній медичній допомозі. Деяким пацієнтам може знадобитися направлення до спеціаліста. Звернення пацієнтів до гастроентерологів рідше, ніж звернення до неврологів / психіатрів та гематологів	38	0,71 (0,54–0,85)
6. Відповідність діагностичному шляху (рис. 4)	42	0,76 (0,61–0,88)
Біомаркери та їх застосування в клінічній практиці
7. Враховуючи співвідношення витрат / вигод і додаткову цінність передових лабораторних тестів, окрім концентрації В₁₂ у плазмі крові та кількості клітин крові: вимірювання такого метаболічного маркера, як метилмалонова кислота в плазмі крові (або загального гомоцистеїну, якщо метилмалонова кислота недоступна), є корисним для діагностики дефіциту B₁₂;	41	0,88 (0,74–0,96)
концентрація метилмалонової кислоти в плазмі крові, якщо доступна, є корисним маркером для моніторингу ефективності лікування В₁₂ загалом;	41	0,76 (0,60–0,88)
концентрація метилмалонової кислоти в плазмі крові, якщо доступна, корисна для моніторингу успіху перорального лікування B₁₂, зокрема, коли сумнівно, чи підходить доза B₁₂ або чи можуть люди засвоїти B₁₂;	39	0,69 (0,52–0,83)
концентрація метилмалонової кислоти в плазмі крові (або принаймні загального гомоцистеїну) повинна бути доступною для всіх людей, у яких є підозра на дефіцит B12	41	0,83 (0,68–0,93)
Хоча метаболічні маркери (метилмалонова кислота у плазмі крові та загальний гомоцистеїн) мають деякі обмеження, вони можуть бути дуже корисними, коли клінічна картина невизначена	41	0,88 (0,74–0,96)
8. Оскільки постійне застосування метформіну пацієнтами з цукровим діабетом пов’язане з нижчими концентраціями В₁₂ у плазмі крові та з частотою й тяжкістю нейропатії, вимірювання статусу В₁₂ раз на рік у цієї групи пацієнтів може допомогти виявити дефіцит до появи клінічних проявів	40	0,83 (0,67–0,93)
9. Якщо концентрація В₁₂ у плазмі крові значно перевищує референтний діапазон у людини без певних захворювань: запитайте, чи використовує людина будь-яке додаткове джерело B₁₂ (харчові добавки або безрецептурні препарати)	41	0,98 (0,87–0,999)
Якщо людина не вживає добавки B₁₂, повторити тест на B₁₂ у плазмі крові через кілька місяців	40	0,70 (0,53–0,83)
Виключити порушення аналізу крові, маркери функції печінки та нирок, які можуть пояснити високий рівень В₁₂ у плазмі крові через захворювання печінки чи нирок або недіагностовані злоякісні пухлини	39	0,85 (0,69–0,94)
Виявлення причини дефіциту вітаміну B₁₂
10. Цілісний підхід вважається необхідним для діагностики дефіциту B₁₂ та визначення причини (причин) У людей похилого віку мальабсорбція харчового кобаламіну може спричинити дефіцит В₁₂, навіть якщо надходження В₁₂ з продуктами є достатнім і відсутні шлунково-кишкові розлади	42	0,93 (0,81–0,99)
Щоб з’ясувати причину дефіциту B₁₂, запитайте людину про: дотримання веганської дієти, вегетаріанської дієти або уникання продуктів тваринного походження;проблеми з шлунково-кишковим трактом або попередні шлункові / кишкові захворювання чи операції; регулярне застосування ліків (наприклад блокаторів шлункової кислоти, метформіну, леводопи); рекреаційне використання звеселяючого газу	42 42 42 40	0,93 (0,81–0,99) 0,95 (0,84–0,99) 0,98 (0,87–0,999) 0,70 (0,53–0,83)
11. Наступні умови можуть вказувати на те, що дефіцит B₁₂ є наслідком порушення його всмоктування: аутоімунні захворювання в історії хвороби людини (наприклад дисфункція щитоподібної залози, цукровий діабет 1-го типу, целіакія або ревматоїдний артрит); операція на шлунку в історії хвороби людини (через рак або для схуднення); перніціозна анемія в сімейному анамнезі;хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту; позитивний результат сироваткових антитіл проти парієтальних клітин або внутрішнього фактора	39 42 42 41 42	0,87 (0,73–0,96) 0,98 (0,87–0,999) 100% 0,93 (0,80–0,98) 0,88 (0,74–0,96)
12. У контексті діагностичного обстеження B₁₂ слід також оцінити статус фолієвої кислоти та заліза	42	0,95 (0,84–0,99)

Тут і далі: ¹Загальна кількість учасників панелі, які відповіли на кожне запитання. ²Середня частка і 95% довірчі інтервали (ДІ) учасників панелі, які вважали себе кваліфікованими, щоб відповісти на запитання, і обрали «погоджуюсь» або «повністю згоден» в якості відповіді. Вважали, що консенсусу досягнуто, коли нижня межа 95% ДІ становила 50% або вище.

Рисунок 3. Симптоми дефіциту B₁₂, упорядковані від найбільш до найменш складних для пов’язування з дефіцитом B₁₂ [1]

Рисунок 4. Діагностичний алгоритм визначення дефіциту вітаміну В₁₂. Алгоритм діагностики дефіциту вітаміну B₁₂ базувався на консенсусі 42 експертів (середнє значення (95% ДІ рівня згоди) = 0,76 (0,61−0,88))

*Повний аналіз крові та концентрація B₁₂ у сироватці крові; **сироваткова концентрація голотранскобаламіну, метилмалонової кислоти, загального гомоцистеїну, гастрину, антитіл проти парієтальних клітин та/або ВФ та специфічні тести відповідних спеціальностей.

Спеціальні діагностичні тести проводяться за наявності.

У контексті з’ясування причини дефіциту вітаміну B₁₂ експерти погодилися, що мальабсорбція харчового кобаламіну може спричинити дефіцит вітаміну B₁₂ у людей похилого віку, навіть якщо споживання B₁₂ з їжею є адекватним і людина не має шлунково-кишкових розладів. Щоб визначити причину дефіциту вітаміну B₁₂, лікарі повинні запитати, чи дотримується людина дієти з низьким вмістом продуктів тваринного походження та чи застосовує певні ліки (метформін, колхіцин, леводопа). Існує домовленість про те, що порушення всмоктування вітаміну В₁₂ можна запідозрити у людей з аутоімунними розладами, у пацієнтів, які перенесли операцію на шлунку, у людей із сімейною історією перніціозної анемії або з позитивними результатами тесту на сироваткові антитіла проти внутрішнього фактора або парієтальних клітин. Крім того, оцінка статусу фолієвої кислоти та заліза може допомогти в диференційній діагностиці дефіциту вітаміну B₁₂ (див. табл. 2).

Маркери

Концентрація вітаміну B₁₂ у сироватці крові є загальновживаним маркером рівня вітаміну B₁₂. Більша частина вітаміну В₁₂ у крові зв’язана з гаптокорином, який не бере участі у В₁₂-залежних ферментативних реакціях у клітинах. Холотранскобаламін — це вітамін B₁₂, зв’язаний з транскобаламіном, він становить невелику частку загального B₁₂ у сироватці крові і є біологічно активним. Дефіцит аденозилкобаламіну та метилкобаламіну призводить до підвищення концентрації метилмалонової кислоти та гомоцистеїну в плазмі крові відповідно.

Рівень циркулюючого вітаміну B₁₂ знижений не у всіх пацієнтів з його дефіцитом [13]. Використання метаболічних маркерів статусу B₁₂, таких як метилмалонова кислота та гомоцистеїн, для допомоги в діагностиці клінічно вираженого дефіциту вітаміну B₁₂ має як переваги, так і недоліки [13, 14], такі як висока вартість вимірювань, обмежена доступність і вплив ниркової недостатності на концентрацію.

Сироваткова концентрація вітаміну B₁₂ зазвичай використовується як основний маркер стану вітаміну B₁₂. Проте у 30–40% пацієнтів із неврологічними чи гематологічними симптомами, пов’язаними з дефіцитом В₁₂, можуть відмічати нормальну концентрацію вітаміну В₁₂ [15, 16]. Концентрація вітаміну B₁₂ у сироватці крові нижче 148 пмоль/л (або 156 пмоль/л у деяких дослідженнях) зазвичай вважається ознакою явного дефіциту [17, 18]. Концентрація В₁₂ у сироватці крові 148–220 пмоль/л або 260 пмоль/л часто вказує на легкий дефіцит [19, 20]. Деякі дослідники вимірювали концентрацію гомоцистеїну в плазмі крові [21, 22] або як гомоцистеїну, так і метилмалонової кислоти [23] разом із B₁₂ у сироватці крові. Для концентрації гомоцистеїну та метилмалонової кислоти існує велика варіабельність граничних значень і комбінацій з іншими маркерами [24].

Низька концентрація В₁₂ у сироватці крові та підвищений рівень метилмалонової кислоти [25] не корелюють з наявністю або тяжкістю полінейропатії або клінічною відповіддю на лікування дефіциту В₁₂ [26]. Лікування вітаміном В₁₂ підвищує концентрацію В₁₂ у сироватці крові та знижує рівні метилмалонової кислоти та гомоцистеїну [27], але нормалізація цих маркерів не завжди відповідає клінічному покращенню. Загалом визначення тяжкості дефіциту B₁₂ і реакції на лікування першочергово залежить від оцінки клінічних симптомів.

Учасниками панелі було узгоджено алгоритм діагностики дефіциту вітаміну B₁₂ та його причини (див. рис. 4). У пацієнтів із симптомами, що вказують на дефіцит вітаміну B₁₂, лікар загальної практики може зібрати інформацію про історію хвороби, провести фізичне обстеження та виконати основні лабораторні тести, такі як повний аналіз крові та концентрація B₁₂ у сироватці крові. Розширені клінічні та лабораторні маркери можна замовити, якщо є показання (наприклад антитіла до ВФ у разі наявності шлунково-кишкових симптомів). Після попереднього обстеження можна починати лікування дефіциту B₁₂. Залежно від клінічних симптомів деякі пацієнти можуть потребувати направлення до інших спеціальностей.

Вибір лікування

Людям із порушенням всмоктування вітаміну В₁₂ 1000–1500 мкг/добу вітаміну В₁₂ перорально або 1000 мкг внутрішньом’язово кожні 1–3 міс є достатнім як підтримувальна терапія для підтримки концентрації B₁₂ у сироватці крові в межах референтного діапазону [1].

Знижену концентрацію вітаміну В₁₂ у сироватці крові навряд чи можна відкоригувати за допомогою вживання 3–6 мкг/добу В₁₂ харчових добавок або перорального прийому В₁₂ (1000 мкг) 1 раз на тиждень [1]. Для корекції концентрації В₁₂ у сироватці крові у таких випадках будуть потрібні більш високі дози ціанокобаламіну та метилкобаламіну перорально та внутрішньом’язово [17, 28, 29-31].

Варто додати, що в якості препарату вибору для пероральної терапії може застосовуватися високодозовий ціанокобаламін, відомий під торговою назвою В12 АНКЕРМАН — єдиний в Україні препарат цього вітаміну для пеорального прийому із дозуванням 1 мг.

Через відсутність доказів порівняльної ефективності та безпеки різних хімічних форм вітаміну B₁₂ (наприклад ціанокобаламіну та метилкобаламіну) експерти погодилися, що необхідні докази рандомізованих контрольованих досліджень.

Профілактичне використання вітаміну B₁₂ вважалося необхідним для пацієнтів із діагностованим атрофічним гастритом, осіб, які раніше перенесли баріатричну хірургію, пацієнтів із ризиком дефіциту B₁₂ через хвороби або ліки, людей, які споживають мало або взагалі не споживають продуктів тваринного походження, а також у жінок, у яких коли-небудь був діагностований дефіцит вітаміну B₁₂, коли вони вирішили завагітніти (табл. 3).

Таблиця 3. Експертний консенсус, досягнутий після двох циклів опитування з усіх наступних тем, пов’язаних із лікуванням, профілактикою та довгостроковим дефіцитом B₁₂

Запитання	Кількість учасників¹	Середнє значення (95% ДІ)²
1. Наразі незрозуміло, чи відрізняються різні форми В₁₂ за своєю ефективністю або безпекою. Необхідні клінічні дослідження для порівняння безпеки та ефективності комерційно доступних форм	42	0,88 (0,74–0,96)
2. Щодо вживання профілактичних добавок В₁₂: пацієнти з атрофічним гастритом можуть отримати користь від профілактичного прийому препаратів В₁₂; особам з ризиком дефіциту В₁₂ через захворювання або прийом ліків слід рекомендувати профілактичне вживання добавок В₁₂; пацієнти, які перенесли баріатричну операцію в минулому, повинні отримувати В₁₂-терапію або профілактичні добавки В₁₂ протягом тривалого часу; люди з низьким споживанням або відсутністю споживання продуктів тваринного походження повинні отримувати профілактичні добавки В₁₂; особи, у яких коли-небудь діагностували дефіцит В₁₂, повинні отримувати профілактичні добавки В₁₂, якщо вони вирішили завагітніти	41 41 41 42 39	0,85 (0,71–0,94) 0,85 (0,71–0,94) 0,90 (0,77–0,97) 0,83 (0,69–0,93) 0,85 (0,69–0,94)
3. Не існує універсальних рекомендацій щодо дози В₁₂, частоти та схеми терапії В₁₂ у людей з дефіцитом цього вітаміну. Щодо рішення про шлях введення В₁₂: вищий ступінь гостроти та тяжкості симптомів повинен призвести до пріоритетності парентерального лікування В₁₂ над пероральним; протипоказання до внутрішньом’язових ін’єкцій, такі як одночасний прийом антикоагулянтів, можуть призвести до надання пріоритету пероральному лікуванню В₁₂; при ухваленні рішення про шлях введення В₁₂ слід враховувати побажання пацієнтів, які можуть змінюватися під час тривалого лікування	38 38 40	0,87 (0,72–0,96) 0,75 (0,57–0,89) 0,78 (0,62–0,89)
4. Якщо лікування вітаміном В₁₂ у симптоматичних пацієнтів не дає результатів, рекомендується вжити один або декілька з наведених нижче заходів: розглянути альтернативні діагнози, які можуть пояснити симптоми пацієнта; перевірити, чи доза В₁₂ була відповідною; перейти на парентеральне введення В₁₂, якщо в минулому застосовували пероральне лікування В₁₂, а рівень В₁₂ в плазмі крові не нормалізувався	40 39 38	0,98 (0,87–0,999) 0,95 (0,83–0,99) 0,87 (0,72–0,96)
5. Дефіцит В₁₂ у період вагітності, годування грудьми та в дитячому віці необхідно виявляти та лікувати якомога раніше через серйозний вплив дефіциту В₁₂ на розвиток плода та немовляти	38	0,89 (0,75–0,97)
6. Жінки з раніше діагностованим дефіцитом В₁₂ або з обмеженням у раціоні харчування продуктів тваринного походження повинні вживати профілактичні добавки В₁₂ з моменту настання вагітності і до кінця періоду годування грудьми	38	0,92 (0,79–0,98)

Що стосується способу введення, погоджено, що гострота та тяжкість симптомів дефіциту вітаміну B₁₂ потребують пріоритетного лікування парентеральним вітаміном B₁₂. Необхідно враховувати протипоказання до парентерального застосування, наприклад, у людей, які отримують антикоагулянтну терапію, і в таких випадках можна надати перевагу пероральному прийому. Рішення про шлях введення під час довгострокового лікування має збалансувати цілі лікування та переваги для пацієнта. Якщо лікування вітаміном В₁₂ не полегшує симптомів, учасники дискусії погоджуються, що лікарям слід розглянути альтернативні умови, які можуть пояснити симптоми, і переоцінити відповідність дози терапії В₁₂. У разі відсутності відповіді лікарі можуть розглянути можливість застосування парентерального В₁₂, особливо якщо пероральне лікування В₁₂ використовували в минулому або коли рівень вітаміну В₁₂ в сироватці крові не нормалізується (див. табл. 3).

Виявленню та лікуванню дефіциту вітаміну B₁₂ у період вагітності, годування грудьми та у дітей слід надавати високу пріоритетність через серйозний вплив на розвиток плода та немовляти. Більше того, профілактичні добавки B₁₂ слід використовувати від превагітності до кінця періоду годування грудьми жінкам з раніше діагностованим дефіцитом B₁₂ або тим, хто має ризик дефіциту вітаміну B₁₂ через, наприклад, низьке споживання B₁₂ з їжею.

Тяжкість симптомів дефіциту вітаміну B₁₂ при першому прояві впливає на вибір методу лікування. Наприклад, початкове парентеральне лікування використовується при тяжких клінічних симптомах [32]. Для тривалого лікування перніціозної анемії після поповнення В₁₂ парентеральне лікування В₁₂ кожні 1–3 міс здається достатнім для запобігання рецидиву [5, 33, 34]. Останні дослідження показали, що ефективність парентерального та перорального прийому B₁₂ у високих дозах (1 мг/добу) подібна для корекції концентрації вітаміну B₁₂ у сироватці крові, хоча докази є низької якості. Проте високі дози перорального B₁₂, ймовірно, можна використовувати для підтримувальної терапії у багатьох пацієнтів [5, 33, 34].

Нині не існує золотого стандарту для вибору дози і способу введення В₁₂. Успішно використовувалися різні протоколи. Загалом якщо дефіцит B₁₂ клінічно проявляється або пацієнт не може засвоїти B₁₂, терапевтичні дози мають становити 1000–2000 мкг/добу перорально або 1000 мкг i.m. (наприклад щоденно, потім щотижня, потім щомісяця для підтримувальної терапії). Серйозність симптомів дефіциту може потребувати вибору ін’єкційних форм B₁₂, принаймні на початковому етапі. Очікується, що клінічна відповідь на лікування B₁₂ у пацієнтів із цукровим діабетом буде кращою при застосуванні високих доз B₁₂, які вводять частіше, ніж коли B₁₂ вводять рідше [35]. Схема лікування може бути переглянута пізніше, щоб як досягти цілей лікування, так і бути зручною для пацієнтів.

Тривалість лікування

Експерти відзначили, що тривалість, необхідна для усунення симптомів дефіциту вітаміну B₁₂, може бути різною. Відсутність клінічного поліпшення через 4–8 тиж щодо анемії та через 6–12 міс — неврологічних симптомів, може свідчити про те, що симптоми не є наслідком дефіциту В₁₂ або що дозу вітаміну В₁₂ або шлях введення необхідно скоригувати відповідно до тяжкості симптомів. Оскільки концентрація B₁₂ у сироватці крові не завжди відповідає клінічній картині, цей маркер не є оптимальним для моніторингу ефекту лікування, хоча він може допомогти виявити відсутність дотримання пацієнтом комплаєнсу та порушення всмоктування перорального лікування вітаміном B₁₂. Недостатня клінічна відповідь на лікування B₁₂ протягом перших тижнів терапії не повинна призводити до його припинення.

Час, необхідний для відновлення гематологічних і неврологічних симптомів після початку лікування вітаміном B₁₂, різний для пацієнтів, але високоякісні подальші дослідження недоступні. Загалом суб’єктивне покращення настає раніше і є більш вражаючим, ніж об’єктивне відновлення неврологічної функції [36]. Найперше суб’єктивне покращення стану після лікування B₁₂ відбувається щодо парестезії та рівноваги. Повідомлялося, що у близько 25% пацієнтів зберігаються тяжкі неврологічні симптоми, незважаючи на нормалізацію рівня маркерів у крові [27]. У близько 20% пацієнтів із неврологічними ознаками та симптомами одужання може стати очевидним через 3 міс після початку терапії та залишитися частковим [8]. Вираженість симптомів нейропатії здебільшого зменшується протягом кількох місяців, але може знадобитися до одного року для зникнення сенсорних симптомів після початку терапії вітаміном B₁₂ [9]. У пацієнтів із цукровим діабетом вираженість сенсорної нейронопатії може зменшитися після 7 тиж терапії В₁₂ (діапазон: 2–32 тиж) [24]. Загалом лікування В₁₂ протягом мінімум 2 міс покращує ознаки та симптоми у всіх пацієнтів із цукровим діабетом, тоді як ознака Ромберга та легкі сенсорні порушення пальців ніг і рук можуть зберігатися у деяких пацієнтів після кількох тижнів або місяців терапії В₁₂ [21]. У групі пацієнтів із дефіцитом, які проходили лікування та спостерігалися протягом 2–24 міс, хворі на стоматит досягли повного одужання [9]. В іншому дослідженні нейропсихологічні тести були скориговані після 6 тиж багаторазового внутрішньовенного введення ін’єкції 1000 мкг В₁₂ [37]. Функціональне відновлення, яке вимірюється показником щоденної активності, може тривати до 12 міс, хоча окремі когнітивні тести можуть уже свідчити про певне покращення стану протягом 3 міс [38].

Тривалість і тяжкість симптомів дефіциту до лікування чинять явний вплив на час і ступінь відновлення після початку терапії B₁₂ [6], таким чином підкреслюючи важливість раннього виявлення та профілактики.

Висновки

Впровадження освітніх елементів для медичних працівників і пацієнтів може скоротити шлях діагностики дефіциту вітаміну B₁₂ і прискорити початок лікування. Необхідність використання різних лабораторних маркерів вітаміну B₁₂ для допомоги в діагностиці підкреслює важливість того, щоб ці маркери були широкодоступними та прийнятними за ціною, чого немає в багатьох країнах. З іншого боку, щоб уникнути витрат для системи охорони здоров’я, вимірювання біомаркерів вітаміну B₁₂ слід пристосовувати до стану здоров’я пацієнта. Крім того, регулярне вимірювання концентрації вітаміну B₁₂ у сироватці крові у всіх пацієнтів із групи ризику (наприклад у людей, які приймають метформін) може спричинити непотрібні витрати в довгостроковій перспективі, які необхідно порівняти з вартістю лікування вітаміном B₁₂. Можуть визначати високу концентрацію вітаміну В₁₂ у сироватці крові, тоді як клінічна картина вказує на його дефіцит. Висока концентрація вітаміну B₁₂ може бути наслідком недостатнього вживання харчових добавок, аутоімунних розладів, що перешкоджають всмоктуванню B₁₂, або основних захворювань нирок або печінки. Крім того, деякі злоякісні новоутворення викликають високий рівень циркулюючого вітаміну B₁₂ і, таким чином, можуть впливати на інтерпретацію цього маркера в контексті діагностики дефіциту вітаміну B₁₂ [39]. У цьому випадку концентрація метилмалонової кислоти або гомоцистеїну може надати підказки про внутрішньоклітинний статус вітаміну B₁₂.

Найціннішим джерелом для виявлення причини дефіциту вітаміну В₁₂ є скарги пацієнтів, анамнез захворювання та клінічне обстеження. Симптоми, що впливають на нервову систему або психічні функції, важче діагностувати, і їх можна не виявити через низьку специфічність симптомів і обмежений час, доступний для кожного пацієнта в установах первинної медичної допомоги.

Виявлення причини дефіциту вітаміну B₁₂ дозволить пристосувати лікування вітаміном B₁₂ (доза, частота, шлях введення та тривалість). У пацієнтів із серйозними ознаками та симптомами допускається застосування ін’єкційних форм вітаміну В₁₂ протягом кількох тижнів, принаймні на початковій фазі лікування. Терапевтичну схему можна переглянути пізніше, коли вираженість симптомів зменшиться або коли пацієнтам буде потрібно отримувати вітамін B₁₂ протягом тривалішого періоду. При профілактичному призначенні вітамінів слід приділяти особливу увагу групам ризику та під час критичних етапів життя, таких як період вагітності та годування грудьми, а також людям похилого віку.

Додаткові питання, розглянуті під час обговорення

Експерти погодилися з тим, що у пацієнтів із клінічно підозрюваним тяжким дефіцитом В₁₂ не можна відкладати початок відповідного лікування. Зразки сироватки крові для вимірювання маркера(ів) вітаміну B₁₂ слід зібрати перед лікуванням. Лабораторне підтвердження дефіциту може допомогти досягти покриття витрат на лікування B₁₂ медичним страхуванням у багатьох країнах.

Експерти обговорили, що вимірювання концентрації B₁₂ у сироватці крові для моніторингу лікування B₁₂ має вирішуватися в кожному конкретному випадку (наприклад коли у людей з’являються нові симптоми, щоб перевірити дотримання перорального лікування та чи абсорбується B₁₂після перорального прийому). Хоча в ⅓ пацієнтів із дефіцитом вітаміну B₁₂ може відмічатися нормальна концентрація B₁₂ у сироватці крові, вимірювання вмісту вітаміну B₁₂ у сироватці все ще є зручним скринінговим тестом, коли клінічна картина вказує на дефіцит цього вітаміну. Використання голотранскобаламіну як скринінгового маркера дефіциту B₁₂ може підвищити вартість дослідження.

Застосування вітаміну B₁₂ як профілактичного заходу у пацієнтів з атрофічним гастритом, після баріатричної хірургії, у веганів, а також через хвороби чи ліки досягло консенсусу учасників дискусії. Члени правління підкреслили важливість розгляду профілактичного застосування вітаміну B₁₂ у людей, які приймають метформін або леводопу [1], щоб знизити можливий підвищений ризик нейропатії через дефіцит вітаміну B₁₂, хоча це необхідно перевірити в рандомізованих контрольованих дослідженнях.

Список використаної літератури

1. Obeid R., Andrès E., Češka R. et al. (2024) The Vitamin B Consensus Panelists Group. Diagnosis, Treatment and Long-Term Management of Vitamin B₁₂ Deficiency in Adults: A Delphi Expert Consensus. J. Clin. Med., 10; 13(8): 2176.
2. McLean E., de Benoist B., Allen L.H. (2008) Review of the magnitude of folate and vitamin B₁₂ deficiencies worldwide. Food Nutr. Bull., 29(2 Suppl.): S38–51.
3. Guney T., Yikilmaz A.S., Dilek I. (2016) Epidemiology of Vitamin B₁₂ Deficiency. InTech.
4. Pawlak R., Lester S.E., Babatunde T. (2014) The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B₁₂: a review of literature. Eur. J. Clin. Nutr., 68(5): 541–8.
5. Abdelwahab O.A., Abdelaziz A., Diab S. et al. (2024) Efficacy of different routes of vitamin B₁₂ supplementation for the treatment of patients with vitamin B₁₂ deficiency: A systematic review and network meta-analysis. Ir. J. Med. Sci., 193(3): 1621–1639.
6. Healton E.B., Savage D.G., Brust J.C. et al. (1991) Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine, 70: 229–245.
7. Miceli E., Lenti M.V., Padula D. et al. (2012) Common features of patients with autoimmune atrophic gastritis. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 10: 812–814.
8. Misra U.K., Kalita J. (2007) Comparison of clinical and electrodiagnostic features in B₁₂ deficiency neurological syn-dromes with and without antiparietal cell antibodies. Postgrad. Med. J., 83, 124–127.
9. Divate P.G., Patanwala R. (2014) Neurological manifestations of B(₁₂) deficiency with emphasis on its aetiology. J. As-soc. Physicians India, 62: 400–405.
10. Tiwari A., Kumar Singh R., Satone P.D. et al. (2023) Metformin-Induced Vitamin B₁₂ Deficiency in Patients With Type-2 Diabetes Mellitus. Cureus., 26; 15(10): e47771.
11. Chapman L.E., Darling A.L., Brown J.E. (2016) Association between metformin and vitamin B(₁₂) deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab., 42: 316–327.
12. Yang R., Yu H., Wu J. et al. (2023) Metformin treatment and risk of diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus in Beijing, China. Front. Endocrinol., 14: 1082720.
13. Herrmann W., Obeid R. (2013) Utility and limitations of biochemical markers of vitamin B₁₂ deficiency. Eur. J. Clin. Investig., 43: 231–237.
14. Green R., Allen L.H., Bjørke-Monsen A.L. et al. (2017) Vitamin B(₁₂) deficiency. Nat. Rev. Dis. Primers, 3: 17040.
15. Bi Z., Cao J., Shang K. et al. (2020) Correlation between anemia and clinical severity in subacute combined degeneration patients. J. Clin. Neurosci., 80: 11–15.
16. Cao J., Xu S., Liu C. (2020) Is serum vitamin B₁₂ decrease a necessity for the diagnosis of subacute combined degeneration?: A meta-analysis. Medicine, 99: e19700.
17. Sanz-Cuesta T., Escortell-Mayor E., Cura-Gonzalez I. et al. (2020) Oral versus intramuscular administration of vitamin B₁₂ for vitamin B₁₂ deficiency in primary care: A pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB₁₂). BMJ Open, 10: e033687.
18. Adali Y., Binnetoglu K. (2022) Evaluation of the response to vitamin B₁₂ supplementation in patients with atrophy in sleeve gastrectomy materials. Cir. Cir., 90: 17–23.
19. Siswanto O., Smeall K., Watson T. et al. (2015) Examining the association between vitamin B₁₂ deficiency and dementia in high-risk hospitalized patients. J. Nutr. Health Aging, 19: 1003–1008.
20. Tu M.C., Lo C.P., Chen C.Y. et al. (2015) Correlation of Tc-99 m ethyl cysteinate dimer single-photon emission computed tomography and clinical presentations in patients with low cobalamin status. BMC Neurol., 15: 251.
21. Jain K.K., Malhotra H.S., Garg R.K. et al. (2014) Prevalence of MR imaging abnormalities in vitamin B₁₂ deficiency patients presenting with clinical features of subacute combined degeneration of the spinal cord. J. Neurol. Sci., 342: 162–166.
22. Gupta P.K., Gupta R.K., Garg R.K. et al. (2014) DTI correlates of cognition in conventional MRI of normal-appearing brain in patients with clinical features of subacute combined degeneration and biochemically proven vitamin B(₁₂) deficiency. AJNR Am. J. Neuroradiol., 35: 872–877.
23. Warendorf J.K., van Doormaal P.T., Vrancken A.F. et al. (2022) Clinical relevance of testing for metabolic vitamin B₁₂ deficiency in patients with polyneuropathy. Nutr. Neurosci., 25: 2536–2546.
24. Franques J., Chiche L., De Paula A.M. et al. (2019) Characteristics of patients with vitamin B₁₂-responsive neuropathy: A case series with systematic repeated electrophysiological assessment. Neurol. Res., 41: 569–576.
25. Leishear K., Boudreau R.M., Studenski S.A. et al. (2012) Relationship between vitamin B₁₂ and sensory and motor peripheral nerve function in older adults. J. Am. Geriatr. Soc., 60: 1057–1063.
26. Solomon L.R. (2016) Vitamin B₁₂-responsive neuropathies: A case series. Nutr. Neurosci., 19: 162–168.
27. Stabler S.P. (2013) Clinical practice. Vitamin B₁₂ deficiency. N. Engl. J. Med., 368: 149–160.
28. Butler C.C., Vidal-Alaball J., Cannings-John R. (2006) Oral vitamin B₁₂ versus intramuscular vitamin B₁₂ for vitamin B₁₂ deficiency: A systematic review of randomized controlled trials. Fam. Pract., 23: 279–285.
29. Wang H., Li L., Qin L.L. et al. (2018) Oral vitamin B₁₂ versus intramuscular vitamin B₁₂ for vitamin B₁₂ deficiency. Cochrane Database Syst. Rev., 3: CD004655.
30. Didangelos T., Karlafti E., Kotzakioulafi E. et al. (2021) Vitamin B₁₂ supplementation in diabetic neuropathy: A 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrients, 13: 395.
31. Namikawa T., Maeda M., Yokota K. et al. (2021) Enteral vitamin B₁₂ supplementation is effective for improving anemia in patients who underwent total gastrectomy. Oncology, 99: 225–233.
32. Andres E., Zulfiqar A.A., Vogel T. (2020) State of the art review: Oral and nasal vitamin B₁₂ therapy in the elderly. QJM Int. J. Med., 113: 5–15.
33. Butler C.C., Vidal-Alaball J., Cannings-John R. et al. (2006) Oral vitamin B₁₂ versus intramuscular vitamin B₁₂ for vitamin B₁₂ deficiency: A systematic review of randomized controlled trials. Fam. Pract., 23: 279–285.
34. Wang H., Li L., Qin L.L. et al. (2018) Oral vitamin B₁₂ versus intramuscular vitamin B₁₂ for vitamin B₁₂ deficiency. Cochrane Database Syst. Rev., 3: CD004655.
35. Jhunjhnuwala D., Tanglay O., Briggs N.E. et al. (2022) Prognostic indicators of subacute combined degeneration from B₁₂ deficiency: A systematic review. PMR, 14: 504–514.
36. Saperstein D.S., Wolfe G.I., Gronseth G.S. et al. (2003) Challenges in the identification of cobalamin-deficiency polyneuropathy. Arch. Neurol., 60: 1296–1301.
37. Roy B., Trivedi R., Garg R.K. et al. (2015) Assessment of functional and structural damage in brain parenchyma in patients with vitamin B₁₂ deficiency: A longitudinal perfusion and diffusion tensor imaging study. Magn. Reson. Imaging, 33: 537–543.
38. Kalita J., Agarwal R., Chandra S. et al. (2013) A study of neurobehavioral, clinical psychometric, and P3 changes in vitamin B₁₂ deficiency neurological syndrome. Nutr. Neurosci., 16: 39–46.
39. Obeid R. (2022) High plasma vitamin B₁₂ and cancer in human studies: A scoping review to judge causality and alternative explanations. Nutrients, 14: 4476.

Діагностика та довготривале лікування дефіциту вітаміну B12 у дорослих. Консенсус експертів