Ведення вагітних при хворобі Грейвса та в період годування грудьми

Хвороба Грейвса (ХГ) — автоімунне захворювання, яке уражує щитоподібну залозу (ЩЗ) та належить до органо­специфічних патологій. Її розвиток зумовлений утворенням специфічних автоантитіл, які стимулюють рецептори тиреотропного гормону (ТТГ). Це призводить до надмірного синтезу тиреоїдних гормонів, що, своєю чергою, викликає гіпертиреоз, збільшення розмірів ЩЗ (зоб) та інші системні прояви (рисунок) [1, 2]. У країнах із достатнім рівнем йодного забезпечення ХГ є найпоширенішою причиною гіпертиреозу, проте визначити точну кількість хворих складно через значні відмінності між країнами в діагностиці та обліку цього стану. Водночас деякі дослідження вказують на те, що загальна поширеність ХГ у світовій популяції становить близько 1%, що робить його одним із найбільш клінічно значущих автоімунних захворювань [3]. Особливу увагу варто приділяти ХГ у жінок репродуктивного віку, оскільки його наявність може знач­но впливати на перебіг вагітності та її результати. Згідно з науковими даними, поширеність ХГ серед жінок до настання вагітності становить 0,4–1,0%, а в період вагітності — 0,2% [4]. Водночас наявність неконтрольованого гіпертиреозу при ХГ суттєво підвищує ризики для матері та дитини. Зокрема, у жінок із неконтрольованою ХГ відмічають у 9,2 раза вищий ризик народження дитини з низькою масою тіла порівняно зі здоровими вагітними. Навіть при адекватному контролі захворювання цей ризик залишається підвищеним у 2,3 раза. Окрім цього, у жінок із ХГ у 16,5 раза зростає ймовірність передчасних пологів, а ризик розвитку тяжкої прееклампсії підвищується у 4,7 раза. Особливо тривожним є показник перинатальної смертності: серед жінок із погано контрольованим гіпертиреозом рівень загибелі плода та мертвонародження досягає 5,6% [5]. Це підкреслює важливість своєчасної діагностики, ретельного моніторингу та адекватного лікування ХГ в період вагітності для зниження ризику як для матері, так і для майбутньої дитини.

Рисунок. ЩЗ у здорової людини та при ХГ [1]

Діагностика ХГ у вагітних: виклики, підходи та важливість моніторингу

Встановлення правильного діагнозу та вибір оптимального лікування ХГ в період вагітності є складним завданням через кілька важливих факторів. Вагітність істотно змінює фізіологію ЩЗ, що може впливати на рівень гормонів та утруднювати діагностику. Крім того, застосування антитиреоїдних препаратів має свої обмеження через можливий тератогенний вплив на плід, а перебіг захворювання безпосередньо впливає на стан здоров’я як матері, так і майбутньої дитини.

Запідозрити ХГ у вагітної можна, якщо ще до настання вагітності у жінки відмічали симптоми гіпертиреозу, діагностований гіпертиреоз або в її анамнезі є випадки народження дитини з порушеннями функції ЩЗ [5]. Навпаки, відсутність в анамнезі захворювань ЩЗ, характерних ознак ХГ (зобу, орбітопатії) та наявність вираженого блювання частіше свідчать на користь інших причин гіпертиреозу (зокрема гестаційного транзиторного тиреотоксикозу) [4]. Диференційна діагностика цих двох станів є важливою, оскільки підходи до лікування суттєво відрізняються. Гестаційний транзиторний тиреотоксикоз є тимчасовим і легким гіпертиреозом, який виникає через вплив хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) і не потребує лікування антитиреоїдними препаратами. Він також не зумовлює значних ризиків для вагітної та плода, на відміну від неконтрольованої ХГ [4].

У настановах Американської тиреоїдної асоціації зазначається, що для підтвердження діагнозу ХГ у І триместр вагітності важливим діагностичним критерієм є рівень ТТГ у сироватці крові. Якщо цей показник нижчий за референсні значення, необхідно ретельно зібрати анамнез, провести фізикальне обстеження та визначити концентрацію FT4 або TT4. Додатковими маркерами, що можуть допомогти у встановленні точної причини тиреотоксикозу, є антитіла до рецептора ТТГ та рівень загального трийодтироніну (ТТ3) (сильна рекомендація, рівень доказовості — середній) [4]. Водночас у настановах Європейської тиреоїдної асоціації підкреслюється важливість визначення рівня антитіл до рецептора ТТГ у сироватці крові у всіх жінок, які мають в анамнезі автоімунні захворювання ЩЗ. Якщо рівень антитіл до рецептора ТТГ виявляється підвищеним у І триместр, рекомендується повторне тестування на 18–22-му тижні вагітності. Якщо концентрація антитіл до рецептора ТТГ у сироватці крові у матері залишається високою (>3 рази вище порогового значення), рекомендується моніторинг плода щодо можливого розвитку дисфункції ЩЗ протягом усієї вагітності [2]. Тобто правильна діагностика ХГ в період вагітності є критично важливою для збереження здоров’я матері та дитини. Використання сучасних лабораторних маркерів, таких як рівень антитіл до рецептора ТТГ, ТТГ, FT4 і TT4, дозволяє підтвердити діагноз ХГ та своєчасно призначити необхідне лікування.

Лікування ХГ: ефективність та безпека тіамазолу в період вагітності

Лікування ХГ в період вагітності є важливим аспектом збереження здоров’я матері та плода. Згідно з рекомендаціями Американської тиреоїдної асоціації та Європейської тиреоїдної асоціації, основним методом терапії є застосування тіонамідних антитиреоїдних препаратів, серед яких найчастіше застосовують метимазол (тіамазол), карбімазол і пропілтіоурацил (ПТУ) [2, 4]. Механізм дії цих препаратів ґрунтується на блокуванні включення йоду у структуру тиреоїдних гормонів та пригніченні їх синтезу. Оскільки в ЩЗ вже є запас гормонів, нормалізація їх рівня після початку терапії відбувається поступово протягом кількох тижнів. Початкова доза препарату залежить від вираженості симптомів і рівня підвищення тиреоїдних гормонів. Загалом у період вагітності призначають тіамазол у дозі 5–30 мг на добу (середня доза — 10–20 мг), карбімазол — 10–40 мг на добу, а ПТУ — 100–600 мг на добу (середня доза — 200–400 мг) [4]. При виборі між тіамазолом і ПТУ слід враховувати, що еквівалентна ефективність першого порівняно з ПТУ становить 1:20 (тобто 5 мг тіамазолу відповідають 100 мг ПТУ). Тіамазол, представлений на фармацевтичному ринку препаратом Тирозол^®, вироблений компанією Мерк Хелскеа КГаА (Німеччина), має довший період напіввиведення, що дозволяє приймати його один раз на добу. Це значно покращує прихильність пацієнтів до лікування. Оскільки тіамазол виявляє сильніший ефект і має довший період дії, його зазвичай призначають у низьких дозах, що знижує ризик побічних ефектів (ПЕ). У зв’язку з цим препарат дозволений для застосування у дітей віком від 3 років, а також у вагітних та жінок, які годують груддю. Він не впливає на швидкість реакцій, що дозволяє його застосування без обмежень, пов’язаних із керуванням транспортними засобами або виконанням робіт, що потребують підвищеної концентрації уваги. Через довший період напіввиведення та стабільніший ефект рівень тиреоїдних гормонів при прийомі тіамазолу змінюється повільніше, що зменшує потребу в частому лабораторному контролі. Проте у випадку тяжкого гіпертиреозу доза тіамазолу може бути розділена на 2 або 3 прийоми на добу для досягнення більш рівномірного ефекту [4].

Тіонамідні препарати можуть викликати ПЕ у 3–5% пацієнтів, серед яких найпоширенішими є алергічні реакції, такі як шкірний висип. Серйозні ускладнення, зокрема агранулоцитоз (різке зниження рівня білих кров’яних клітин) та печінкова недостатність, відзначаються рідко — у 0,15% та менше 0,1% випадків відповідно. Більшість ПЕ проявляється в перші місяці лікування або після його пов­торного призначення.

Попри можливі ризики, прийом препарату Тирозол^® (тіамазол) залишається значно безпечнішим, ніж некомпенсована ХГ, яка може призвести до тяжких ускладнень, таких як розвиток тиреотоксичного кризу, серцево-судинних порушень чи початку передчасних пологів у матері, а також до затримки внутрішньоутробного розвитку плода, вроджених порушень роботи щитоподібної залози чи інших ускладнень у новонародженого. Тобто неконт­рольований гіпертиреоз негативно впливає на якість життя пацієнтів та може бути небезпечним для життя як матері, так і новонародженого. Тому терапія препаратом Тирозол^® (тіамазол), який є засобом 1-ї лінії для лікування гіпертиреозу в період вагітності через вищу ефективність, нижчий ризик серйозних ПЕ і зручніше дозування, допомагає уникнути цих наслідків, забезпечуючи стабільний стан і покращуючи прогноз захворювання.

Менеджмент ХГ у вагітних, які отримують антитиреоїдну терапію

ХГ є автоімунним захворюванням, яке потребує ретельного контролю в період вагітності, оскільки може впливати як на здоров’я матері, так і на розвиток плода. У жінок, які отримують антитиреоїдну терапію, після досягнення еутиреоїдного стану часто настає ремісія, однак у близько 50% випадків відмічають рецидив гіпертиреозу після припинення лікування. Зважаючи на це, при підтвердженні вагітності у жінки, яка перебуває у стані ремісії після терапії (за даними клінічних та лабораторних досліджень), рекомендовано провести повторне тестування функції ЩЗ у I триместр вагітності. Якщо в період вагітності зберігається потреба в антитиреоїдній терапії, вибір препарату залежить від терміну гестації. У I триместр перевагу надають ПТУ (сильна рекомендація, рівень доказовості — високий) [4]. Проте за умов відсутності на ринку препаратів ПТУ можливо розглянути застосування тіамазолу (Тирозол^®) у найнижчих ефективних дозах після визначення співвідношення ризик / користь. При переході з тіамазолу на ПТУ слід дотримуватися еквівалентного дозування: 5 мг тіамазолу відповідає близько 100 мг ПТУ, розподілених на 2 прийоми на добу (слабка рекомендація, рівень доказовості — середній) [4]. Крім того, антитиреоїдні препарати, такі як тіамазол або ПТУ, рекомендовано призначати в найнижчій ефективній дозі [2, 4]. Однак обидва препарати можуть спричиняти потенційні ПЕ, а їх зміна може тимчасово порушити контроль захворювання  [4]. У європейських настановах чітко прописано, що після 16 тиж вагітності рекомендовано розглянути можливість переходу з ПТУ на тіамазол, щоб знизити ризик гепатотоксичності, пов’язаної з тривалим прийомом ПТУ [2]. Тобто тіамазол (Тирозол^®) є препаратом вибору для лікування ХГ у вагітних у II та III триместр.

Для жінок із легким гіпертиреозом, які підтримують еутиреоїдний стан за допомогою низьких доз тіамазолу (5–10 мг на добу) або ПТУ (100–200 мг на добу), лікар може розглянути припинення лікування. Це рішення базується на потенційних ризиках тератогенності антитиреоїдних препаратів, особливо на ранніх термінах вагітності. Проте перед скасуванням терапії слід оцінити анамнез пацієнтки, розмір зобу, тривалість попереднього лікування, рівень тиреоїдних гормонів і антитіл до рецепторів ТТГ. Після припинення прийому антитиреоїдних препаратів необхідний регулярний моніторинг функції ЩЗ. Рекомендується перевіряти рівень ТТГ і FT4 або TT4 кожні 1–2 тиж. Якщо стан залишається стабільним, інтервали між обстеженнями можна збільшити до 2–4 тиж у II та III триместр. Важливо, щоб оцінка стану пацієнтки враховувала як лабораторні показники, так і клінічні прояви захворювання (слабка рекомендація, рівень доказовості — низький) [4]. У разі високого ризику рецидиву тиреотоксикозу після відміни лікування може виникнути необхідність у продов­женні терапії. Факторами, що вказують на підвищений ризик, є активний гіпертиреоз або потреба у вищих дозах тіамазолу (>10 мг на добу) чи ПТУ (>200 мг на добу) для підтримання нормального рівня тиреоїдних гормонів.

Комбінований режим лікування, що включає одночасне застосування левотироксину та антитиреоїдних препаратів, не слід використовувати в період вагітності. Винятком є лише рідкісні випадки ізольованого гіпертиреозу плода, коли така тактика може бути виправданою (сильна рекомендація, рівень доказовості — високий). В окремих випадках, коли медикаментозна терапія є недостатньо ефективною або ж її застосування пов’язане з високими ризиками для жінки, може виникнути необхідність у хірургічному втручанні. Якщо тиреоїдектомія є неминучою, оптимальним періодом для її проведення вважається II триместр вагітності [4].

Моніторинг антитиреоїдної терапії в період вагітності

У період вагітності жінкам, яким лікар призначив антитиреоїдну терапію, необхідно регулярно контролювати рівень FT4 або TT4, а також ТТГ. Важливо підтримувати рівень FT4 або TT4 в сироватці крові на верхній межі норми або трохи вище контрольного діапазону (сильна рекомендація, рівень доказовості — високий). Згідно з американськими рекомендаціями, цей контроль слід здійснювати приблизно кожні 4 тиж (сильна рекомендація, рівень доказовості — середній), тоді як європейські рекомендації передбачають частіший моніторинг — кожні 2 тиж після початку терапії, а після досягнення цільового рівня гормонів — кожні 4 тиж. Така ретельність обумовлена необхідністю своєчасного коригування дози ліків для мінімізації ризиків як для матері, так і для плода [2, 4].

Особливої уваги потребують жінки, які в період вагітності продовжують приймати антитиреоїдні препарати для лікування ХГ. Для них також рекомендовано визначати рівень антитіл до рецепторів ТТГ на ранніх термінах (слабка рекомендація, рівень доказовості — середній). Якщо така терапія продовжується до середини вагітності, пов­торне тестування слід провести на 18–22-му тижні (сильна рекомендація, рівень доказовості — середній). При виявленні підвищеного рівня антитіл до рецепторів ТТГ у сироватці крові на 18–22-му тижні або у разі, якщо жінка продовжує приймати антитиреоїдні препарати у ІІІ триместр, додаткове визначення рівня антитіл до рецепторів ТТГ у сироватці крові слід виконати на 30–34-му тижні вагітності. Це необхідно для оцінки ризику неонатального гіпертиреозу та визначення необхідності подальшого спостереження новонародженого після пологів (сильна рекомендація, рівень доказовості — високий) [4].

У жінок з ХГ в анамнезі, які отримували лікування шляхом радіойодної абляції або хірургічного втручання, рекомендується визначати рівень антитіл до рецепторів ТТГ у сироватці крові на ранніх термінах вагітності під час первинного обстеження функції ЩЗ (сильна рекомендація, рівень доказовості — середній). Якщо рівень антитіл до рецепторів ТТГ виявляється підвищеним, тестування слід повторити на 18–22-му тижні вагітності (сильна рекомендація, рівень доказовості — середній). У разі якщо рівень антитіл до рецепторів ТТГ не визначається або його рівень низький на початкових етапах вагітності, подальше дослідження не є необхідним (слабка рекомендація, рівень доказовості — середній).

Ризик рецидиву ХГ у післяпологовий період

Після народження дитини в організмі жінки відбувається активізація автоімунних процесів, що суттєво впливає на функцію ЩЗ. Це явище спричиняє значне підвищення частоти вперше діагностованої ХГ у 3–4 рази. Крім того, у жінок, які раніше отримували лікування антитиреоїдними препаратами та перебували в стані ремісії, відмічають підвищений ризик рецидиву захворювання після пологів [4]. Дослідження свідчать, що серед жінок, які пройшли період вагітності, рецидив ХГ виявлено у 84% випадків, тоді як серед тих, хто не вагітнів, цей показник був значно нижчим — 56% [6].

Підходи до лікування ХГ при грудному вигодовуванні

Вплив гіпертиреозу матері на процес годування грудьми досі недостатньо вивчений, тому наразі немає науково обґрунтованих рекомендацій щодо лікування цього стану з метою покращення грудного вигодовування (немає доказів). Водночас Американська та Європейська тиреоїдні асоціації зазначають, що принципи лікування ХГ у жінок, які годують грудьми, не відрізняються від загальних підходів до терапії цього захворювання (сильна рекомендація, рівень доказовості — низький) [4]. Доведено, що грудне вигодовування є безпечним для матерів, які отримують антитиреоїдну терапію у відповідних дозах, оскільки як тіамазол, так і ПТУ проникають у грудне молоко лише у незначних концентраціях [5]. У разі необхідності застосування антитиреоїдних препаратів допустимими вважають дози до 20 мг на добу для тіамазолу та до 450 мг на добу для ПТУ. Оскільки невелика кількість цих лікарських засобів все ж може потрапляти в грудне молоко, рекомендовано застосовувати мінімально ефективні дози (сильна рекомендація, рівень доказовості — середній) [4]. Перевагу зазвичай надають тіамазолу через гепатотоксичність, пов’язану із застосуванням ПТУ [2, 5]. Дітей, яких годують грудьми матерів, що приймають антитиреоїдні препарати, потребують регулярного спостереження під час педіатричних оглядів для оцінки їхнього росту та розвитку. Проте рутинне тестування функції ЩЗ у таких немовлят не вважається необхідним, якщо немає клінічних показань до додаткового обстеження (слабка рекомендація, рівень доказовості — середній) [4].

Таким чином, тіамазол (Тирозол^®) є препаратом вибору для лікування ХГ у вагітних у II та III триместр і в період годування грудьми завдяки високій ефективності, тривалому періоду дії та зручному дозуванню.

UA-THYR-PUB-032025-162

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 24.03.2025
Прийнято до друку/Accepted: 25.03.2025