Артишок та силімарин vs розлади жовчного міхура та сфінктера Одді: доцільність та можливість застосування

Однією з найбільш актуальних клінічних проблем в амбулаторно-поліклінічній практиці є біліарний біль, що зумовлено значним поширенням функціональних біліарних розладів, органічних захворювань жовчного міхура (ЖМ) та жовчних шляхів [1]. Згідно з IV Римськими критеріями (2016), функціональні біліарні розлади діагностують на підставі виникнення абдомінального болю за типом печінкової коліки, викликаного мотор­но-тонічною дисфункцією ЖМ та сфінктерів жовчовідвідних шляхів, насамперед сфінктера Одді (СО), за відсутності структурних змін біліарного тракту [2]. Чинна редакція IV Римських критеріїв, наголошуючи на доцільності використання терміну «розлади жовчного міхура та сфінктера Одді» замість поняття «функціональні розлади», підкреслює важливість порушення випорожнення ЖМ та скорочення СО у виникненні цієї патології. Зміна хімічного складу жовчі, нерівномірне надходження жовчі в дванадцятипалу кишку (ДПК) на тлі порушення скорочення ЖМ та відтоку жовчі призводить до зниження бактерицидності вмісту ДПК, порушення перетравлення та всмоктування жирів, жиророзчинних вітамінів, зростання мікробного обсіменіння ДПК та виникнення синдрому надмірного бактеріального росту (СНБР), порушення гепатоентеральної циркуляції жовчних кислот з наступним погіршенням фізико-хімічних властивостей жовчі, формуванням дуоденальної гіпертензії та виникненням дуоденогастрального рефлюксу, сладжу, які замикають хибне коло [2].

Згідно з чинними IV Римськими критеріями, стандарт лікування функціональних розладів ЖМ полягає у проведенні холецистектомії. Протокол ведення хворих з функціо­нальним розладом біліарного СО передбачає виконання ендоскопічної сфінктеротомії [2]. Консервативна терапія в IV Римських критеріях представлена недостатньо змістовно: експерти дуже коротко розглядають доцільність застосування препаратів, які здатні впливати на ЖМ та СО та модулювати їх базальний тиск (спазмолітики, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, прокінетики), а також знижувати вісцеральну гіперчутливість (антидепресанти) [2].

Ретельний аналіз патофізіології розладів ЖМ та біліарного СО надає підстави для розширення спектра фармакотерапії за рахунок модифікаторів складу жовчних кислот, протизапальних препаратів та анальгетичних засобів, які зменшують вісцеральне сприйняття болю [3]. Усе це робить доцільним застосування лікарських рослин, які мають вищеперелічені властивості та використовувалися з терапевтичною метою протягом століть, демонструючи свою ефективність та безпеку: артишок та силімарин.

Артишок

Фітохімічний склад та фармакологічні властивості

Артишок (Cynara cardunculus var. scolymus) і нині посідає значне місце в раціоні прихильників середземноморської дієти. Згідно зі статистичними даними, представленими на платформі FAOSTAT, у 2021 р. світове виробництво артишоку становило 1 470 332 тонн [4], що є опосередкованим доказом активного використання артишоку не тільки в якості дієтичної страви, а також з метою виробництва сучасних дієтичних добавок.

Фармакологічну активність та клінічні властивості артишоку визначають такі його компоненти, як цинарин, хлорогенова та кавова кислоти, сесквітерпени [5], а також велика фракція фенольних сполук (бензойна та елагова кислоти, кофеїн, галова та сирінгова кислоти, катехол, ванільна та ферулова кислоти), тобто флавоноїди та гідроксикоричні кислоти [6]. Спектр поліфенольного багатства артишоку значно розширює представник сімейства флавоноїдів — лютеолін-7-оглюкозид, також відомий як цинарозид [7]. Такий унікальний склад та значний вміст похідних флавоноїдів надають артишоку чисельні властивості, які чинять сприятливий вплив на стан шлунково-кишкового тракту: протизапальний, антиоксидантний, холеретичний, гепатопротекторний, гіпохолестеринемічний, м’який гіпоглікемічний, антибактеріальний ефекти (рис. 1) [7, 8].

Рисунок 1. Сприятливий вплив екстракту артишоку на стан шлунково-кишкового тракту [7]

ІЛ — інтерлейкін, ЛПС — ліпосахаридстимульований, ТНР-1 — культура клітин, загальноприйнята модель вивчення імунної відповіді моноцитів та макрофагів, ЦОГ-2 — циклооксигеназа-2, ФНП-α — фактор некрозу пухлини-α.

Перелічені фітохімічні компоненти надають артишоку здатність коригувати ліпідний обмін, попереджувати розвиток атеросклерозу та знижувати рівень оксидативного стресу. Доведений патогенетичний зв’язок між порушенням функціонування двосторонньої осі «головний мозок — кишечник» та виникненням патологічної гастроінтестинальної симптоматики, тривожності та депресії розглядають як підґрунтя для призначення антидепресантів та засобів, які знижують тривожність [2, 3]. Наявна в артишоку нейропротекторна та м’яка антидепресивна активність виділяють його серед інших рослинних засобів та роблять доцільним призначення артишоквмісних засобів пацієнтам із функціональними розладами шлунково-кишкового тракту.

Доказова база клінічної ефективності

Доказова база артишоку надзвичайно широка: вона містить не тільки результати експериментальних, а й рандомізованих клінічних досліджень (РКД), систематичних оглядів та метааналізів. Доказово досьє артишоку формувалося протягом багатьох десятиліть та продовжує попов­нюватись і зараз, що дозволяє навести останні, нещодавно опубліковані дані щодо його клінічної ефективності.

Холеретичні властивості артишоку продемонстровані в низці експериментальних досліджень. В одному з них введення артишоку лабораторним тваринам забезпечувало вірогідне зростання концентрації жовчних кислот у жовчі порівняно з відомим холеретичним засобом дегідрохолевою кислотою [9].

У межах плацебо-контрольованого подвійного перехресного дослідження доведено, що артишок збільшує секрецію жовчі: вже через 30 хв після інтрадуоденального введення екстракту артишоку об’єм секреції жовчі зростав на 127,3%, через 60 хв — на 151,5% і ще через 60 хв — на 94,3% порівняно з початковим значенням. Об’єм секреції жовчі, який виділявся на тлі застосування артишоку, через 120 та 150 хв вірогідно перевищував такий у групі плацебо (p<0,05). Ефективний період холеретичної дії артишоку, який становить близько 120–150 хв, вчені вважають достатнім для покращення ферментативного травлення та мотор­ної функції кишечнику. «Отримані результати свідчать, що екстракт артишоку можна рекомендувати для лікування диспепсії, особливо коли причиною диспептичних порушень є дискінезія жовчних проток або порушення засвоєння жирів», — резюмували дослідники [10].

Згідно з даними постмаркетингового дослідження, 2-місячний прийом артишоку в добовій дозі як 320, так і 640 мг асоціювався з покращенням стану пацієнтів з диспеп­сією (n=454). Порівняно з вихідними значеннями, застосування артишоку в будь-якому дозуванні сприяло значному зменшенню вираженості всіх диспептичних симптомів та зниженню середнього значення індексу диспепсії Nepean (Nepean Dyspepsia Index) на 40%. Прийом більш високих (640 мг) добових доз артишоку супроводжувався покращенням емоційного стану за рахунок зниження тривожності (р=0,03) та нормалізації значень шкали тривоги Спілбергера — Ханіна (State-Trait Anxiety Inventory). Також прийом артишоку в добових дозах 320 та 640 мг забезпечив покращення якості життя порівняно з вихідним рівнем [11].

Здатність артишоку нівелювати явища диспепсії продемонстрована в рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД), проведеному під керівництвом G. Holtmann [12]. Рандомізувавши пацієнтів для прийому артишоку (n=129) або плацебо (n=115), вчені довели, що прийом артишоку асоційований зі значним зменшенням вираженості диспепсії через 6 тиж лікування та підвищенням якості життя на відміну від плацебо (в обох випадках р<0,01) [12].

Артишок добре нівелює не тільки функціональні біліарні розлади, але й диспептичні явища, які виникли внаслідок захворювань, в основі яких — порушення осі «головний мозок — шлунково-кишковий тракт»: функціональної диспепсії (ФД) та синдрому подразненого кишечнику (СПК) [13]. На тлі 2-місячного застосування артишоку виявили достовірне зниження захворюваності на СПК на 26,4% (p<0,001) та нормалізацію характеру випорожнення кишечнику від патерну «чергування закрепів / діареї» до «нормального» (p<0,001) у пацієнтів з оверлап-синдромом ФД-СПК. Терапія артишоком забезпечила вірогідне зниження індексу диспепсії Nepean на 41% (p<0,001) та покращення якості життя на 20% [13].

Артишок — одна з небагатьох лікарських рослин, у доказовому портфоліо якої наявний метааналіз, підготовлений представниками незалежної авторитетної організації — Кокранівського товариства. Прискіпливо проаналізувавши результати 41 дослідження (n=4477), в яких використовували 27 різноманітних лікарських рослин, експерти Кокранівського товариства довели, що артишок вірогідно зменшує вираженість симптомів диспепсії (стандартизована середня різниця (ССР) –0,34; 95% ДІ –0,59…–0,09) та знижує ризик виникнення ознак ФД (відносний ризик 1,64; 95% ДІ 1,27–2,13) порівняно з плацебо [14].

Останніми роками в усьому світі спостерігають зростання порушення функціонування ЖМ та виникнення біліарних розладів в осіб з надмірною масою тіла, підвищеним індексом маси тіла (ІМТ) самого працездатного віку — 25–49 років [15]. Одночасно зі зростанням ІМТ значно підвищується вірогідність виникнення метаболічного синдрому й різноманітних пов’язаних з ним хвороб, у тому числі метаболічноасоційованої стеатотичної хвороби печінки (МАСХП). Артишок впевнено демонструє переваги при супутній МАСХП і надмірному ІМТ.

Здатність артишоку впливати на стан пацієнтів з МАСХП (n=90) аналізували в подвійному сліпому РКД [16]. Хворих на МАСХП рандомізували для прийому артишоку (600 мг/добу; n=49) або плацебо (n=41) протягом 2 міс. Призначена терапія сприяла вірогідному збільшенню печінкового венозного кровотоку, зменшенню діаметра ворітної вени та розміру печінки, зниженню рівнів аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ), загального білірубіну (в усіх випадках p<0,001), поліпшенню співвідношення АсАТ/АлАТ та індексу фіброзу APRI (в усіх випадках p<0,01). Вчені підтвердили також покращення ліпідного обміну на тлі прийому артишоку: зафіксоване зниження вмісту загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїдів низької щильності (ХС ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) (в усіх випадках p=0,01). Позитивний вплив артишоку на ультразвукову картину печінки, активність печінкових проб, ліпідний обмін дозволили вченим вважати його «багатообіцяючим рослинним засобом для ведення хворих на МАСХП» [16].

Протягом останніх 5 років клінічна ефективність артишоку аналізувалась у різноманітних систематичних оглядах та метааналізах. В одній з таких робіт, що ґрунтується на аналізі даних 37 РКД (n=2509), наведені переконливі докази здатності артишоку покращувати стан хворих на МАСХП, нормалізуючи активність АсАТ (площа під кривою сукупного ранжирування (surface under the cumulative ranking — SUCRA) 99,1%) та АлАТ (SUCRA 88,2%), поліпшуючи ліпідний профіль завдяки зниженню рівня ХС ЛПНЩ (SUCRA 88,9%), ТГ (SUCRA 97,3%), загального ХС (SUCRA 73,9%) та збільшенню вмісту ХС ЛПВЩ (SUCRA 74,9%) порівняно з плацебо. Прийом артишоку також сприяє зниженню індексу маси тіла (ІМТ; SUCRA 98,5%) порівняно з плацебо. «Екстракт листя артишоку чинить хороший терапевтичний вплив на стан хворих на МАСХП», — констатували автори мережевого метааналізу [17].

Докази сприятливого впливу артишоку на ліпідний обмін наводять декілька метааналізів [18, 19].

Особливий інтерес викликають дані мережевого метааналізу 131 РКД (n=13 062), в якому порівнювали гіполіпідемічну активність 10 різноманітних природних засобів. У цій роботі не тільки доведено, що артишок вірогідно знижує гіперхолестеринемію (середня різниця –0,39; 95% ДІ –0,54…–0,24), але й підкреслено, що він входить у топ-3 природних сполук з найвищою гіполіпідемічною активністю [20] (рис. 2).

Рисунок 2. Результати мережевого порівняльного метааналізу щодо гіполіпідемічної здатності різних природних засобів [20]

Гіполіпідемічна активність артишоку нині не викликає жодних сумнівів, його здатність нормалізувати ліпідний обмін доказово доведена з присвоєнням класу рекомендацій ІІа, рівня доказовості — В. Слід додати, що артишок визнаний природною альтернативою статинам та рекомендований для проведення гіпохолестеринемічної терапії у пацієнтів із непереносимістю статинів [20].

Функціональні гастроінтестинальні розлади, перебіг яких часто пов’язаний з тривожністю та хронічним стресом, здатні активувати нейроендокринну вісь стресу та імунну систему, що призводить до виникнення нездорових звичок, які зумовлюють розвиток метаболічного синдрому, збільшення маси тіла та підвищення артеріального тиску. М’яку гіпотензивну активність артишоку можна розглядати в якості додаткової переваги при веденні хворих з функціональною диспепсією та підвищеним артеріальним тиском.

Застосування артишоку, який має широкий фармакотерапевтичний спектр дії у вигляді холеретичної, протизапальної, гепатопротекторної, гіполіпідемічної, антимікробної, антиоксидантної активності разом з м’якою протитривожною дією, можна вважати патогенетично обґрунтованим для лікування розладів ЖМ та СО. Артишок нормалізує склад жовчі та покращує її відтік, чинить сприятливий вплив на моторику біліарних шляхів, протидіє розвит­ку дуоденальної гіпертензії, СНБР та біліарного сладжу, покращує процеси перетравлення та всмоктування жирів, знижує вісцеральну гіперчутливість та клінічні ознаки диспепсії, сприяє нормалізації маси тіла та чинить м’який протитривожний вплив. Така багатокомпонентна дія артишоку створює умови для покращення функціо­нування вісі «головний мозок — шлунково-кишковий тракт» та поліпшення стану пацієнтів з розладами ЖМ та СО. Гіполіпідемічна активність з гепатопротекторною активністю та тенденцією до зменшення маси тіла роблять доцільним застосування артишоку в осіб із функціональними гастроінтестинальними розладами та супутнім метаболічним синдромом, МАСХП.

Силімарин

Фітохімічний склад та фармакологічні властивості

Іншою відомою лікарською рослиною з давно відомою гепатопротекторною активністю є розторопша плямиста (Silybum marianum), з насіння та плодів якої отримують активний екстракт, відомий під назвою силімарин. Силімарин як складна суміш флавонолігнанів та нефлавонолігнанів містить такі основні інгредієнти, як силібінін А та В, силіхристин А та В, силідіанін, а також флавоноїди та поліфенольні компоненти (кверцетин, таксифолін) [22].

Дослідження in vitro продемонстрували, що силібінін має потужні антиоксидантні властивості завдяки здатності поглинати пероксильні аніони та супероксид-аніони, гіпохлористу кислоту, оксид азоту в мікросомах печінки щурів, лейкоцитах, фібробластах, еритроцитах, ендотеліальних клітинах, а також знижувати продукцію активних форм кисню в клітинах Купфера [22].

Природний флавоноїдний комплекс розторопші плямистої демонструє протизапальну активність, яка опосередковується пригніченням запального каскаду на рівні протидії таким протизапальним цитокінам, як фактор нек­розу пухлин (ФНП)-α, інтерферон-γ, IЛ-2 та IЛ-4, а також інгібуванням активації печінкового ядерного фактора каппа В (NF-κB), ключового транскрипційного фактора, який бере участь у запаленні, імунній відповіді та виживанні клітин. Завдяки цьому знижується активність медіаторів запалення, покращується активність фарнезоїдного X-рецептора (Farnesoid X Receptor — FXR) [23], γ-рецепторів, що активуються проліфераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor — PPARγ) [24] та відбувається модуляція інших сигнальних шляхів, у тому числі шлях мітогенактивованої протеїнкінази (MAPK) (рис. 3).

Рисунок 3. Загальні властивості силімарину [20]

Силібінін підвищує інтестинальну експресію фактора росту фібробластів (fibroblast growth factor — FGF) 15/19, що також сприяє активації транскрипції FXR [25]. В іншому експериментальному дослідженні доведено, що введення силімарину лабораторним тваринам сприяє регуляції обміну жовчних кислот, забезпечуючи активацію FXR внаслідок зниження концентрації 7-кето-дезоксихолевої кислоти [26]. На тлі введення силімарину відбувається блокування активації печінкових зірчастих клітин, які відповідають за розвиток фіброзу, та покращується виживання гепатоцитів. Така подвійна дія допомагає підтримувати архітектуру та функцію печінки, попереджувати розвиток пухлин [27].

Крім цього, силібінін покращує функцію мітохондрій внаслідок інгібування накопичення внутрішньопечінкових ТГ та посилення окисного фосфорилювання [28]. Силібінін виявляє гіпоглікемічну активність та запобігає зниженню рівня інсуліну, завдяки чому його застосування доцільне в осіб з інсулінорезистентністю, метаболічним синдромом та цукровим діабетом [29]. Силібінін покращує бар’єрну функцію кишечнику, знижує печінкову ліпотоксичність та пригнічує білок теплового шоку (Heat Shock Protein)-90, що, як вважають автори дослідження, «може являти собою один із нових підходів до лікування МАСХП» [30].

Доказова база клінічної ефективності

Ефективність силімарину також оцінювали в багатьох РКД та метааналізах. Метааналіз 16 РКД довів (n=1335), що додавання силібініну до схеми лікування хворих на МАСХП сприяє зниженню рівня АлАТ, АсАТ, ГГТП, загального ХС, ТГ порівняно з монотерапією засобами китайської медицини [31]. Призначення силімарину сприяє нормалізації рівнів АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази у хворих на хронічний гепатит В та С, МАСХП [32], алкогольну хворобу печінки та знижує смертність у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки порівняно з плацебо [33].

В одному РКД пацієнтів з гістологічно підтвердженим метаболічноасоційованим стеатогепатитом рандомізували для прийому силімарину (700 мг; n=49) або плацебо (n=50) 3 рази на добу протягом 48 тиж, після цього повторно проводили біопсію печінки [34]. За даними гістологічного дослідження, призначення силімарину сприяло зменшенню вираженості фіброзу (зменшення на ≥1 бал: 22,4% випадків) та жорсткості печінки (зменшення на ≥30%: 24,2% випадків) порівняно з плацебо (р=0,023 та р=0,002 відповідно). Прийом силімарину забезпечив вірогідне покращення біохімічних маркерів фіброзу: значення індексу APRI та FIB-4 знижувалися, відповідно, на 0,14 (р=0,011) та 0,20 бала (р=0,041) порівняно з вихідним рівнем (рис. 4). Дослідники підкреслили безпеку терапії силімарином та хорошу переносимість препарату. Таким чином, доведена здатність силімарину зменшувати вираженість фіброзу печінки [34].

Рисунок 4. Вплив 48-тижневого лікування силімарином МАСГ на біохімічні маркери фіброзу печінки: APRI та FIB-4 [34]

Крім цього, силімарину притаманна м’яка антидеп­ресивна та анксіолітична активність завдяки регуляції впливу нейромедіаторів та покращенню нейрогенезу, що робить доцільним його використання в осіб із супутньою депресією та тривогою [35].

Афосил^®: комбінація артишоку та силібініну

Нещодавно на фармацевтичному ринку з’явилася природна комбінована дієтична добавка Афосил^® (компанія-виробник Acino), основними компонентами якого є артишок та силібінін, адже кожна капсула Афосил^® містить 350 мг сухого екстракту листя артишоку та 80 мг комплексу силібінін-фосфатидилхолін [36]. Комплекс силібініну з фосфатидилхоліном, основним компонентом клітинних мембран, що сприяє мембраноопосередкованій передачі клітинних сигналів, забезпечує підвищення біодоступності силібініну [37]. Ключові складові Афосил^® посилюють сприятливий вплив один одного та надають цьому рослинному засобу достатні холеретичні, протизапальні, гепатопротекторні, антиоксидантні, гіполіпідемічні, гіпохолестеринемічні властивості, що має провідне патогенетичне значення при веденні хворих на розлади ЖМ та СО.

Склад комплексу Афосил^® також доповнюють вітамін Е (24 мг) та екстракт чорного перцю (5 мг). Вітаміну Е, жиророзчинному вітаміну, який діє як поглинач пероксильних радикалів, притаманні антиоксидантні, протизапальні та антиапоптотичні властивості; він також знижує ліпогенез de novo і, таким чином, сприяє зниженню вмісту ліпідів у печінці. Чорний перець, багатий на антиоксидант піперин, з одного боку, попереджає пошкодження клітин вільними радикалами, з іншого — сприяє всмоктуванню поживних речовин [36].

Дослідження доводять, що поєднаний прийом силімарину з вітаміном Е вірогідно зменшує вміст такого маркера оксидативного стресу, як малоновий діальдегід [27]. Низка клінічних досліджень підтверджує клінічну ефективність поєднаного застосування силібініну, фосфатидилхоліну та вітаміну Е. Встановлено, що прийом комплексу силібінін-фосфатидилхолін з вітаміном Е на тлі підтримання середземноморської дієти сприяє зниженню ІМТ та окружності талії, загального ХС та ТГ [38]. В одному РКД досліджували вплив комбінації силібінін — фосфатидилхолін — вітамін Е на стан хворих на МАСХП (n=179). Відповідно до дизайну дослідження пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для 12-місячного прийому зазначеного рослинного комплексу або плацебо [39]. Комбінація силібінін — фосфатидилхолін — вітамін Е сприяла нормалізації ІМТ у 15% пацієнтів, а також забезпечувала достовірне покращення рівня печінкових ферментів, індексу HOMA, біохімічних маркерів фіброгенезу та гістологічних показників печінки [39]. Наведені дані підтверджують здатність цих природних засобів працювати синергічно та посилювати їх антиоксидантну, протизапальну дію [27].

Можна припустити, що додавання артишоку, який виявляє значну антиоксидантну, гепатопротекторну, протизапальну, гіполіпідемічну активність, до комплексу силібініну, фосфатидилхоліну, вітаміну Е посилить загальну клінічну ефективність рослинного засобу Афосил^® та сприятиме нівелюванню клінічних ознак розладів ЖМ та СО (рис. 5).

Рисунок 5. Вірогідний комплексний вплив Афосилу при розладах ЖМ та СО

Висновки

Надзвичайна світова поширеність розладів ЖМ та СО роблять цю патологію однією з актульних проблем гастроентерології. Основними патогенетичними ланками виникнення та прогресування розладів ЖМ та СО є порушення функціонування осі «головний мозок — шлунково-кишковий тракт», моторики ЖМ та біліарних шляхів, зміна фізико-хімічних властивостей жовчі, вісцеральна гіперчутливість. Чинні IV Римські критерії (2016) не передбачають активної фармакотерапії розладів ЖМ та СО, надаючи перевагу проведенню ендоскопічних втручань. Велика кількість вчених висловлює думку щодо необхідності та доцільності додаткового використання засобів, які здатні впливати на основ­ні ланки патогенезу цієї функціональної патології.

Артишок та силібінін, основні складові комплексу Афосил^®, вважають перспективними кандидатами для підтримки нормального функціонування печінки та жовчного міхура. Сучасна доказова база підтверджує їх ефективність у посиленні холерезу, модифікації складу жовчних кислот, зниженні активності запального ураження печінки завдяки впливу на провідні патогенетичні ланки захворювання. Призначаючи нутрицевтик Афосил^®, можна очікувати на покращення функціонального стану гепатобіліарної системи та жовчовідвідних шляхів, поліпшення ліпідного обміну в осіб із функціональними розладами ЖМ та СО. Тенденцію до зменшення маси тіла можна вважати додатковою перевагою артишоку та силібініну (Афосил^®), яка розширює коло їх використання та дозволяє призначати хворим з метаболічним синдромом, надмірною масою тіла.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 18.10.2024
Прийнято до друку/Accepted: 23.10.2024