Комплексна нейропротекція та вазопротекція при хронічній ішемії головного мозку: поліпрагмазія чи мультимодальна фармакотерапія?

Сучасний етап розвитку медицини характеризується подальшою актуалізацією неврологічних захворювань як однією з основних причин інвалідизації та смертності населення. Найважливішу роль у структурі захворювань центральної нервової системи (ЦНС) відіграють судинні ураження — як гострі, так і хронічні.

Цереброваскулярна патологія (ЦВП) наразі розглядається як одна з головних медико-соціальних проблем сучасного суспільства. Це визначається тим, що судинні захворювання головного мозку є найважливішою причиною захворюваності та смертності населення не тільки в Україні, а й в усіх розвинених країнах світу. І хоча традиційно основна увага в клінічній медицині приділяється гострим формам патології, зокрема інсультам, слід пам’ятати, що переважна більшість (до 90%) судинних захворювань головного мозку належать до хронічних порушень мозкового кровообігу (ХПМК) або хронічної ішемії головного мозку (ХІГМ) — дисциркуляторної енцефалопатії (ДЕ), судинної деменції (СД) та інших, більш рідкісних форм ЦВП [7, 12].

Тут необхідно підкреслити, що одним із основних чинників розвитку ЦВП і, зокрема, ХІГМ, є вплив хронічного стресу. Ця проблема наразі актуальна для всієї світової медицини, а в Україні сьогодні в умовах повномасштабної війни набуває особливого значення. Саме хронічний стрес є основою розвитку великої групи нозологічних форм — так званих хвороб цивілізації, до яких входять цереброваскулярна і психосоматична патологія, а також нев­рози [4, 20], тобто основних форм захворювань у практиці сімейного лікаря та невролога.

Основною причиною розвитку всіх форм ЦВП є артеріальна гіпертензія (АГ) на фоні церебрального атеросклерозу. Стійкий підвищений артеріальний тиск провокує структурні зміни в ЦНС, також тісно пов’язані з хронічним стресом. Зміни в судинній стінці та органах-мішенях зумовлюють розвиток та прогрес атеросклерозу, а отже, і серцево-судинних захворювань, зокрема ЦВП [6, 12]. Особ­ливе місце в цьому процесі посідають порушення мікроциркуляції, пов’язані з ураженням дрібних судин, — артеріол і капілярів, що призводять до порушень системи транспорту кисню в нейрони і, відповідно, порушення біоенергетичних процесів. Також треба згадати і про порушення венозного відтоку як фактора, що поглиблює нейрометаболічні порушення в ЦНС. У результаті відбувається запуск патофізіологічних реакцій, типових для ішемії головного мозку («ішемічний каскад»), який хоч і формується значно повільніше, ніж при гострому інсульті, і в більш «усіченому» вигляді, все ж таки в результаті призводить до розвитку незворотних деструктивних змін у нейронах — деструкції нейрональних мембран, апоптозу та загибелі нейронів. До цього особливо призводять наявність неконтрольованої артеріальної гіпертензії, гіпертонічні кризи, високий пульсовий тиск тощо. Клінічні прояви, що виникають у результаті вищезгаданих патофізіологічних процесів, характеризуються психоорганічним синдромом, вогнищевими неврологічними змінами, когнітивними та поведінковими розладами [6, 17]. Виникнення загальномозкових, когнітивних та неврологічних порушень при ХІГМ може бути спричинене як хронічною недостатністю мозкового кровообігу, так і/або повторними епізодами дисциркуляції, перебіг яких характеризується явною клінічною симптоматикою (у вигляді інсульту або транзиторної ішемічної атаки) або субклінічно. З основ­них етіологічних причин виділяють атеросклеротичну, гіпертонічну, змішану та венозну ДЕ, хоча можливі й інші її причини (васкуліти, системні гемодинамічні розлади, захворювання крові тощо). Останнім часом все більше значення надається також гіпотензії, в тому числі зумовленій надмірним застосуванням гіпотензивних препаратів [6].

Водночас основним викликом з точки зору призначення належної фармакотерапії постає проблема поліморбідності, тобто поєднання різних форм ХІГМ із психосоматичною патологією, особливою кардіологічною (АГ, ішемічна хвороба серця), соматоформною вегетативною дисфункцією, психастенічним синдромом, а також із системним атеросклерозом. Наявність у пацієнтів одночасно того чи іншого варіанта судинних порушень у ЦНС та соматичної патології призводить до ускладнення діагностики, погіршення перебігу захворювання та його прогнозу, і до проблеми поліпрагмазії, тобто одночасного призначення надмірної кількості лікарських засобів з метою одночасно вплинути на різноманітну клінічну симптоматику центрального та периферичного походження. Зважаючи на абсолютні різні патогенетичні шляхи розвитку вищезазначених захворювань і, відповідно, на необхідність призначення лікарських засобів із різних фармакологічних груп, ця стратегія містить серйозні ризики:

1) «перехрещення» шляхів біотрансформації різних препаратів в організмі, що призводить до значного посилення або ослаблення їхньої дії і, в результаті, — до зростання кількості побічних ефектів та неконтрольованості клінічної відповіді;

2) можливість потенціювання відомих побічних ефектів окремих засобів і, в результаті, — посилення їхньої токсичної дії насамперед на серцево-судинну систему, шлунково-кишковий тракт, печінку, нирки та головний мозок;

3) можливість виникнення нових, несподіваних побічних ефектів, що у ряді випадків істотно ускладнюють перебіг основного захворювання;

4) складність для лікаря в підборі належного режиму дозування для кожного препарату, а для пацієнта — його дотримання, що призводить до погіршення комплаєнсу або навіть відмови від лікування;

5) значне підвищення вартості лікування, особливо при тривалій терапії, необхідній для таких пацієнтів.

Багато з цих ризиків зумовлені ще й тим, що переважна кількість призначених лікарських засобів мають хімічне походження, тобто є чужорідними речовинами (ксенобіотиками) для організму. Тому можливість застосування препаратів, що містять біологічно активні речовини природного походження, має розглядатися як важлива перед­умова безпечної фармакотерапії.

Серед інструментів фармакотерапії та профілактики вищезазначеної групи захворювань основну роль відіграють ноотропні та вазотропні засоби.

Ноотропи сьогодні є єдиною групою фармакологічних засобів зі спрямованою нейрометаболічною дією. В її основі лежать два принципові ефекти — вплив на інтелектуально-мнестичні та нейропротекторні функції [1, 25] за рахунок реалізації багатосторонніх (мембраностабілізувального, антиоксидантного, нейропластичного, антигіпоксичного, нейромедіаторного) нейротропних механізмів.

Ноотропи покращують когнітивні функції, пам’ять, регулюють психосоматичні та психоемоційні взаємини, гальмують розвиток стрес- та вікзалежних змін у ЦНС. Крім того, багато з них тією чи іншою мірою впливають на процеси кровопостачання головного мозку, тобто чинять унікальну комплексну нейропротекторну дію.

В основі ефектів вазотропних препаратів лежить прямий вплив на судинну стінку. Низка лікарських засобів цієї групи чинить спрямовану дію щодо судин головного мозку. Під впливом вазотропів відмічається або просто вазодилатація, або реалізується комплексна вазорегулювальна дія, що усуває спазми судин; нормалізуються в’язкість крові, киснева транспортна функція еритроцитів, покращується метаболізм у судинній стінці. У результаті вазотропи також виявляють певною мірою і ноотропний ефект, покращуючи обмінні процеси в нейронах і забезпечуючи фармакопрофілактичну дію.

Водночас у практичній медицині існує давня і далеко не розв’язана проблема — який препарат — вазотроп чи ноотроп — доцільніше призначити конкретному хворому, особливо у разі досить вираженої полісимптоматичності клінічної картини чи наявності поєднаної патології?

Наразі проблема ефективного поєднання ноотропної та вазотропної дії у клінічній практиці, обґрунтування необхідності та доцільності поєднаного чи окремого їх застосування, по суті, залишається нерозв’язаною не тільки у сфері компетенції лікаря загальної практики, але й в умовах надання спеціалізованої неврологічної допомоги. Пошук відповіді на три кардинальних запитання, що розв’язуються клініцистом у зв’язку з цим під час вибору інструменту фармакотерапії, — що, коли і навіщо — як і раніше, залишається актуальним.

Водночас суттєво полегшити відповіді на них може визнання такого положення: «Оптимальним варіантом розв’язання цієї проблеми є застосування лікарського засобу, що володіє комплексною, збалансованою та рівноефективною ноотропною та вазотропною дією».

Водночас, як не парадоксально, незважаючи на виключно широкий асортимент препаратів ноотропного та вазотропного типу дії, на вітчизняному фармацевтичному ринку лише вкрай обмежена кількість засобів може застосовуватися як ефективний інструмент вищезгаданої стратегії.

Серед найпопулярніших засобів такого типу дії природного походження 1-ше місце, безумовно, посідають препарати гінкго білоба. Така популярність цих засобів у клінічній медицині визначається:

1) асортиментом механізмів дії та мультимодальністю клініко-фармакологічних ефектів;

2) клінічно доведеною ефективністю при різних формах патології ЦНС;

3) оптимальними характеристиками безпеки;

4) можливістю їхнього застосування як інструменту і фармакотерапії, і фармакопрофілактики.

Як же працюють препарати гінкго білоба в організмі, зокрема в головному мозку?

Основні біологічні ефекти екстракту гінкго білоба пов’язані з наявністю у його складі флавонових глікозидів, терпенлактонів (гінкголіди, білобаліди), проантоціанідів та біологічних кислот. Стандартизований екстракт гінкго білоба поєднує нейро-, геро- та стресопротекторний потенціал, виявляючи такі основні фармакологічні ефекти:

а) антиоксидантний;

б) мембраностабілізувальний;

в) нейромедіаторний;

г) нейротрофічний;

ґ) вазотропний (вазорегулювальний та антиагрегантний).

Водночас важливо наголосити, що механізми реалізації цих ефектів суттєво відрізняються від більшості інших ноотропних та вазотропних засобів (пірацетаму, ніцерголіну, вінпоцетину, цинаризину тощо) передусім комплекс­ністю; збалансованістю; фізіологічністю.

Розглянемо ці ефекти детальніше.

Антиоксидантна дія. Унікальною особливістю екстрак­ту гінкго білоба є властивий йому як прямий, так і непрямий вплив на процеси вільнорадикального окиснення, що активізуються при всіх формах цереброваскулярної, нейродегенеративної та психосоматичної патології [13].

Флавоноїди, що входять до складу екстракту гінкго білоба, мають здатність нейтралізувати гідроксильні та пероксидні радикали, супероксидні аніони та оксид азоту, а також попереджати розвиток процесів перекисного окиснення в мембранах нейронів за рахунок проникнення в ліпідний бішар мембрани. Непряма антиоксидантна дія екстракту гінкго білоба визначається його властивостями пригнічувати утворення вільних радикалів у мітохондріях, підвищувати активність фізіологічної антиоксидантної захисної системи — супероксиддисмутази та каталази, стимулювати синтез глутатіону. Водночас терпенлактони потенціюють і прискорюють дію флавоноїдів.

Особливо важливим аспектом дії екстракту гінкго білоба є можливість спрямованого антиоксидантного захисту мітохондрій — клітинної структури, що визначає енергетичний потенціал клітини та реалізацію процесів біосинтезу. Відомо, що пошкодження мітохондрій відіграє ключову роль в ініціації механізмів апоптозу [24]. Також у результаті нормалізуючого впливу цього екстракту на функції мітохондрій відбувається накопичення макроергічних фосфатів — фундаменту біоенергетики головного мозку.

Ці захисні ефекти екстракту гінкго білоба найбільш виражені в гіпокампі, смугастому тілі та чорній речовині, тобто у структурах ЦНС, найбільшою мірою схильних до вікових змін. Також важливо відзначити, що ці ефекти мають дозозалежний характер, тобто посилюються при підвищенні дози препарату.

Враховуючи роль гіпокампа в реалізації когнітивних функцій, важливо підкреслити наявність прямої нейропластичної дії екстракту гінкго білоба щодо нейронів гіпокампа та збільшення кількості міжнейронних зв’язків, що дозволяє говорити про нього як про своєрідний «активатор» пізнавальної діяльності [10].

Тісно пов’язана з антиоксидантною мембраностабілізувальна дія екстракту гінкго білоба. Основним його компонентом є стабілізація параметрів мікров’язкості нейрональних мембран. Як відомо, саме з віковим підвищенням мікров’язкості мембран нейронів багато в чому пов’язане посилення нейродегенеративних процесів при старінні [10]. У результаті екстракт гінкго білоба поєднує у своєму фармакологічному спектрі різнобічний вплив на фундаментальні механізми старіння нейрона, що значно підвищує його цінність як геропротектора.

Нарешті, екстракт гінкго білоба має ще одну виключно своєрідну властивість — прямий гальмівний ефект щодо геномних механізмів, пов’язаних з біосинтезом бета-амілоїду — основного морфологічного субстрату хвороби Альцгеймера [21]. І хоча молекулярно-генетичні механізми цього ефекту залишаються ще не цілком зрозумілими, їхнє подальше вивчення дозволить глибше обґрунтувати ефективність екстракту гінкго білоба при сенільних деменціях.

Нейромедіаторна дія екстракту гінкго білоба першочергово пов’язана з його активуючим впливом на процеси холінергічної медіації і, зокрема, зі стимуляцією зворотного захоплення холіну в синаптосомах і підвищенням щільності М-холінорецепторів у корі та гіпокампі [3, 11, 27] — ділянках головного мозку, що безпосередньо відповідають за когнітивні та психоемоційні функції. Аналогічні ефекти характерні і для його впливу на серотонінергічні та адренергічні процеси [3], порушення яких при старінні та стресі тісно пов’язані з розвитком депресивних розладів, психастенічного синдрому та зниженням адаптаційно-компенсаторних реакцій у ЦНС. Саме з цим впливом пов’язані виключно клінічно значущі ефекти препаратів гінкго білоба — поєднана антидепресивна та анксіолітична дія, що загалом нехарактерна (на відміну від простої психостимулювальної та/або заспокійливої дії) для ноотропів та вазотропів як класу лікарських засобів.

Нейротрофічна дія екстракту гінкго білоба пов’язана з підвищенням під його впливом концентрації в головному мозку та судинній стінці ростових факторів — нейротрофінів за рахунок активації їхньої експресії [26]. Враховуючи зростаючу роль, яка надається послабленню трофічних процесів у ЦНС у патогенезі деменцій та ХІГМ, цей факт набуває особливого значення та розкриває нові перспективи застосування препаратів гінкго білоба у клінічній практиці.

Вазотропна дія екстракту гінкго білоба включає наявність у цього препарату вазорегулівного та реологічного ефектів.

Найважливішою особливістю регуляції судинного тонусу під впливом екстракту гінкго білоба є нормалізація процесів мікроциркуляції, тобто ланки мозкової гемодинаміки, найбільш тісно пов’язаної з нейрометаболічними процесами, і водночас найбільш схильної до процесів старіння. Цей екстракт активує кровообіг у головному мозку, насамперед на рівні артеріол та капілярів, знижуючи капілярну проникність і, відповідно, формування периваскулярного набряку [15]. Унікальною особливістю препаратів гінкго білоба слід вважати їхню здатність підвищувати венозний тонус, що відрізняє ці препарати від переважної більшості вазотропних засобів [5]. У результаті активуються і приплив, і відтік крові у тканинах головного мозку, зменшуються прояви циркуляторної гіпоксії, покращується живлення нервових клітин.

Екстракт гінкго білоба також сприяє нормалізації рео­логічних властивостей крові за рахунок стабілізувального впливу на мембрани еритроцитів та пригнічення фактора агрегації тромбоцитів, що виражається в наявності антитромботичного ефекту [19]. У результаті вазотропна дія екстракту гінкго білоба за асортиментом та різноманіттям перевершує таку саму дію у багатьох препаратів аналогічного типу.

Результатом реалізації перелічених механізмів дії препаратів гінкго білоба є наявність у них клінічно значущих ефектів.

У результаті проведеного комплексу клінічних випробувань, виконаних у різних форматах, виявлено, зокрема, своєрідну фармакопрофілактичну дію екстракту гінкго білоба в осіб з когнітивними порушеннями легкого та помірного ступеня тяжкості на основі вікових змін та/або хронічного стресу, або на фоні АГ та церебрального атеросклерозу. Ці засоби покращують усі компоненти когнітивної сфери (орієнтація, увага, обробка інформації, логічне мислення, пам’ять). Ці ефекти поєднуються з поліпшенням психоемоційного статусу, усуненням немотивованих коливань настрою, підвищенням загального самопочуття, самооцінки та якості життя [8, 16, 18, 27].

Важливо підкреслити, що всі ці ефекти виявляються і у пацієнтів з різними формами порушень мозкового кровообігу — як при початкових проявах, верифікованих за допомогою допплерографії, так і за наявності ХІГМ І–ІІ ступеня, де особливо актуальним є поєднання ноотропної та вазотропної дії [5]. Водночас екстракт гінкго білоба не просто покращує психічний та фізичний стан, а й перешкоджає подальшому прогресуванню вищезгаданих змін ЦНС при ХІГМ, тобто має виражений фармакопрофілактичний нейрогеропротекторний потенціал, чим вигідно відрізняється від багатьох інших засобів ноотропного та вазотропного механізму дії.

На особливу увагу заслуговують ефекти екстракту гінкго білоба при більш серйозних проявах когнітивного дефіциту — синдромі помірних когнітивних розладів (ПКР) та різних формах деменції — хворобі Альцгеймера та судинної деменції.

Таким чином, при різних формах деменції та синдромі ПКР вищезгадані засоби при курсовому застосуванні протягом 6–12 міс суттєво знижували когнітивний дефіцит (за даними шкал ADAS-cog, CGI, SCAG тощо), покращували загальний стан та соціальну активність, а також нормалізували параметри електроенцефалограми (ЕЕГ) (α-ритм) [5, 23]. Дуже важливою обставиною є виявлена здатність цих засобів при тривалій терапії (до 1 року) суттєво уповільнювати розвиток когнітивного дефіциту [28], тобто наявність реального фармакопрофілактичного ефекту. У клінічній практиці при судинних когнітивних порушеннях та судинній деменції також підтверджена здатність екстракту гінкго білоба покращувати церебральну макро- та мікроциркуляцію, венозний відтік, нормалізувати параметри системи згортання крові [5].

Крім того, навіть відносно нетривалий курс лікування стандартизованим екстрактом гінкго білоба (3 міс) при різних типах деменції покращував контактність пацієнтів, усував депресивну та тривожну симптоматику, підвищував соціальну активність тощо [23].

Водночас важливо підкреслити, що вищезазначені ефекти досягаються тільки при застосуванні курсу лікування високодозовими формами екстракту гінкго білоба при добовій дозі 240 мг.

У рамках великого метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень при лікуванні всіх типів деменції виявлено достовірну перевагу екстракту гінкго білоба над плацебо, а також однакову ефективність з препаратами — інгібіторами ацетихолінестерази в полегшенні проявів когнітивного дефіциту [17].

У цілому наразі екстракт гінкго білоба може розглядатися як інструмент вибору в терапії синдрому ПКР, як важливий компонент комбінованої терапії хвороби Альц­геймера та судинної деменції I–II стадій, у комплексі заходів у рамках реабілітаційного періоду інсульту, а також як невід’ємна складова фармакологічної нейропротекції в умовах хронічного стресу. Наразі екстракт гінкго білоба включено до багатьох міжнародних та національних (Австрія, Чехія, Німеччина, Швейцарія, Велика Британія, Китай) протоколів лікування синдрому ПКР, хвороби Альц­геймера та судинної деменції [18]. Подібна одностайність у країнах з різними традиціями і підходами до лікування когнітивних порушень і в принципі до проблеми ХІГМ якнайкраще свідчить про величезну доказову базу ефективності цього засобу в корекції функцій ЦНС.

Важливим результатом всіх вищезгаданих досліджень стало встановлення виключно високої безпеки екстрак­ту гінкго білоба, порівнянної з плацебо. Засіб значно перевершує за цим критерієм майже всі препарати ней­ропротекторної дії. Побічні ефекти відзначалися вкрай рідко і включали лише незначні диспептичні розлади, головний біль та шкірні алергічні реакції. Крім того, екстракт гінкго білоба практично не викликає ризику передозування та потенціалу міжлікарської взаємодії, що дозволяє безпечно застосовувати його в рамках поліпрагмазії, практично неминучої за наявності супутньої соматичної патології та у пацієнтів похилого віку [22].

Як відомо, дія препаратів гінкго білоба характеризується чітко вираженою дозозалежністю [13]. Водночас на особливу увагу заслуговує факт, що безпека фармакотерапії препаратами гінкго білоба не пов’язана з дозою, а визначається виключно ступенем очищення лікарської сировини. Показано, що численні генеричні препарати гінкго білоба та дієтичні добавки, що містять гінкго білоба, з недостатнім ступенем очищення лікарської сировини здатні (особливо при супутніх інвазивних діагностичних чи хірургічних втручаннях або природній схильності до кровотеч різної локалізації) призводити до розвитку серйозних геморагічних ускладнень внаслідок токсичної дії надмірних концентрацій гінкго-кислот. Водночас спеціальні рандомізовані подвійні сліпі плацебо-конт­рольовані дослідження високих терапевтичних доз стандартизованого високоочищеного екстракту гінкго білоба (до 240 мг/добу) не виявили підвищення ризику будь-яких ускладнень у процесі лікування [19].

Ці результати досліджень виглядають особливо оптимістично на фоні того, що виявлені побічні ефекти таких популярних засобів, як пірацетам (збудливість, психомоторна гіперактивація, безсоння, напади стенокардії), ніцерголін (лабільність артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, аритмії), цинаризин (синдром паркінсонізму, фармакогенна депресія, рухові порушення), інгібітори холінестерази (нервові і психічні розлади, рухові порушення, розлади з боку шлунково-кишкового тракту), аміналон (відчуття жару, безсоння, нудота, блювання, підвищення температури тіла, виражена лабільність артеріального тиску), гопантенова кислота (алергічні прояви — висип на шкірі, риніт, кон’юнктивіт; неврологічні порушення — лабільність психоемоційного стану — надмірне збудження або пригніченість, головний біль, запаморочення, порушення сну; а також небажаність поєднання з будь-якими іншими ноотропними і нейропротекторними засобами), не забезпечують реальної безпеки фармакотерапії і нерідко можуть слугувати основою для відмови від подальшого лікування [2, 9, 14].

Таблиця. Порівняння механізмів дії та клінічних ефектів основних ноотропних і вазотропних засобів

Одним із найбільш відомих і популярних препаратів гінкго білоба в Україні є Білобіл^® виробництва компанії «КРКА» (Словенія), що містить стандартизований високоочищений екстракт гінкго білоба. Унікальною характеристикою лікарського засобу Білобіл^® є наявність у нього трьох лікарських форм: Білобіл^® (40 мг екстракту гінкго білоба), Білобіл^® Форте (80 мг екстракту гінкго білоба) та Білобіл^® Інтенс (120 мг екстракту гінкго білоба), що дозволяє максимально індивідуалізувати процес лікування залежно від клінічного стану пацієнта, наявності супутньої патології, особливостей комбінованої терапії тощо. Слід наголосити на актуальності для клінічної практики високодозової форми лікарського засобу Білобіл^® Інтенс, що дозволяє суттєво розширити можливості препаратів гінкго білоба в лікуванні різних форм патології ЦНС при збереженні оптимальних стандартів безпеки, що визначаються максимальним ступенем очищення лікарської сировини.

Таким чином, застосування лікарського засобу Білобіл^® дає можливість:

1) поєднання мультимодального фармакологічного ефекту з максимально фізіологічним впливом на ЦНС;

2)  реального зниження поліпрагмазії і пов’язаної з цим оптимізації комплаєнсу та підвищення економічної доступності лікування;

3) забезпечення високого рівня безпеки, у тому числі при тривалому курсовому прийомі, необхідному для повноцінної реалізації ноотропних та вазотропних ефектів при неврологічній патології.

У результаті, наразі проблема поєднання ефективності та безпеки в рамках нейрофармакотерапії залишається одним із найважливіших завдань у клінічній практиці. Подальші дослідження в цьому напрямку, включаючи можливості препаратів гінкго білоба, що постійно розширюються, сприятимуть прогресу нових терапевтичних стратегій при різних захворюваннях нервової системи.

Список використаної літератури