Вроджені міастенічні синдроми: огляд проблеми та клінічний випадок | Український Медичний Часопис

Вроджені міастенічні синдроми (ВМС) — група рідкісних спадкових розладів нервово-м’язової передачі, зумовлених мутаціями в генах, що кодують білки, необхідні для функціонування синапсу. ВМС характеризуються варіабельною клінічною картиною, яка включає м’язову слабкість, стомлюваність, окорухові порушення, бульбарний синдром та респіраторні розлади. На відміну від аутоімунної міастенії, ВМС не пов’язані з наявністю антитіл до ацетилхолінових рецепторів і не піддаються імуносупресивній терапії. Діагностика ВМС базується на електрофізіологічних дослідженнях та генетичному аналізі, що дозволяє виявити мутації в таких генах, як CHRNE, RAPSN, COLQ, DOK7, CHAT, AGRN, SLC5A7 та ін. Представлено клінічний випадок пацієнта із ВМС, асоційованим із мутацією RAPSN, що ілюструє складності діагностики та ефективність патогенетично обґрунтованої терапії.

Генетика та патогенез

Вроджені міастенічні синдроми (ВМС) — група гетерогенних спадкових розладів, викликаних мутаціями в генах, що кодують білки, необхідні для підтримки цілісності нервово-м’язової передачі. ВМС характеризуються стомлюваністю та тимчасовою або постійною слабкістю м’язів очей, обличчя, бульбарних м’язів або м’язів кінцівок. Симптоми можуть проявлятися з народження або в ранньому дитинстві, хоча іноді виникають у підлітковому або дорослому віці. ВМС мають широкий спектр фенотипів і тяжкості — від легкої слабкості до стійкої інвалідизації та дихальної недостатності. Відомо щонайменше 20 різних генів, мутації в яких можуть спричиняти це захворювання [1, 2].

На відміну від міастенії, ВМС не пов’язані з виробленням аутоантитіл до ацетилхолінових рецепторів і не піддаються імуносупресивному лікуванню. Оскільки ВМС є рідкісними захворюваннями, їх часто помилково діагностують як первинні міопатії, бульбарні паралічі іншого генезу або навіть невральні порушення [2, 3].

ВМС є генетично зумовленими захворюваннями, що виникають через мутації в різних генах, відповідальних за нормальне функціонування нервово-м’язової передачі. Ці мутації призводять до порушень у передачі нервових імпульсів до м’язів, що викликає м’язову слабкість та втому [2, 4].

Основні уражені гени [4–6]:

CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE: кодують субодиниці ацетилхолінових рецепторів на постсинаптичній мембрані. Мутації в цих генах можуть змінювати структуру або функцію рецепторів, що порушує зв’язування ацетилхоліну та передачу сигналу до м’язового волокна;
RAPSN: відповідає за стабілізацію ацетилхолінових рецепторів на постсинаптичній мембрані. Вади в цьому гені можуть призводити до нестабільності або недостатньої кількості рецепторів, що знижує ефективність нервово-м’язової передачі;
COLQ: кодує білок колаген Q, який є частиною ацетилхолінестерази — ферменту, що розщеплює ацетилхолін у синаптичній щілині. Мутації COLQ можуть призводити до надмірного накопичення ацетилхоліну, що викликає дисфункцію синапсу;
DOK7, AGRN: ці гени регулюють утворення та розвиток нервово-м’язового з’єднання. Мутації в них можуть порушувати формування або підтримку синаптичної структури, що впливає на ефективність передачі сигналу;
CHAT, SLC5A7: беруть участь у синтезі та транспортуванні ацетилхоліну. Вади в цих генах можуть зменшувати кількість доступного ацетилхоліну для передачі сигналу, що призводить до м’язової слабкості.

Нервово-м’язова передача включає вивільнення ацетилхоліну з нервового закінчення в синаптичну щілину, його зв’язування з рецепторами на постсинаптичній мембрані та ініціацію потенціалу дії в м’язовому волокні. Порушення в будь-якому з цих етапів через генетичні мутації можуть призводити до розвитку різних форм ВМС [3, 7].

Клінічна картина

ВМС зазвичай маніфестують у ранньому дитинстві, проте деякі форми можуть проявитися в підлітковому або навіть дорослому віці. Симптоматика значною мірою залежить від конкретної генетичної мутації та локалізації порушення в нервово-м’язовій передачі. Вираженість симптомів може варіювати протягом дня та посилюватися під впливом фізичних навантажень, інфекцій або стресу [8].

Основні симптоми:

1. Окорухові порушення: птоз (опущення верхньої повіки), який може бути одно- або двостороннім; диплопія (двоїння в очах), що виникає через слабкість зовнішніх м’язів ока; обмеження рухливості очних яблук.

2. М’язова слабкість. Найбільш виражена у проксимальних групах м’язів (м’язи плечового і тазового поясу). Відмічають утруднене вставання з положення сидячи або лежачи, труднощі при ходьбі, особливо піднімання сходами. Можливе залучення дистальних м’язів, що проявляється слабкістю в кистях і стопах.

3. Бульбарний синдром: дисфагія (порушення ковтання), що може спричиняти аспірацію їжі та рідини; дизартрія (розлади мовлення), зокрема гугнявість або невиразність мови; проблеми з диханням, особливо у тяжких випадках, що можуть призводити до нічного апное та гіповентиляції.

4. Підвищена стомлюваність. Вираженість симптомів збільшується при фізичному навантаженні та зменшується після відпочинку. Відзначають коливання вираженості м’язової слабкості протягом дня, загострення симптомів під час лихоманки або після інтенсивної активності.

5. Додаткові прояви (залежно від типу ВМС): контрактури суглобів при тяжких формах, що виникають ще при народженні; сколіоз і деформації грудної клітки, особливо у випадках із хронічною м’язовою слабкістю; автономні дисфункції (наприклад гіпергідроз або сухість шкіри) в деяких випадках [2, 5].

Різні мутації можуть викликати значні відмінності в симптомах, наприклад [3, 8]:

мутації в генах CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE зазвичай спричиняють ранній початок захворювання з переважним ураженням окорухових м’язів;
мутації в гені RAPSN можуть проявлятися тяжкою м’язовою гіпотонією у немовлят із дихальними порушеннями;
вади гена COLQ асоціюються з порушенням розщеплення ацетилхоліну, що викликає надмірну стимуляцію рецепторів і коливання сили м’язів;
DOK7-асоційовані ВМС часто характеризуються проксимальною слабкістю та прогресивним погіршенням рухових функцій.

Класифікація ВМС

ВМС класифікують за локалізацією вад у нервово-м’язовому з’єднанні, що визначає механізм порушення передачі імпульсу. Виділяють три основні групи [8, 9]:

1. Пресинаптичні форми. Ця група ВМС виникає через порушення синтезу, транспорту або вивільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину. Оскільки ацетилхолін відіграє ключову роль у передачі нервового імпульсу до м’яза, його нестача призводить до вираженої м’язової слабкості та втомлюваності.

1.1. Дефіцит холінацетилтрансферази (CHAT). Викликається мутаціями в гені CHAT, який кодує фермент холінацетилтрансферазу — ключовий фермент у синтезі ацетилхоліну. Основний симптом — епізодичні кризи дихальної недостатності, особливо в ранньому віці. Напади часто провокуються вірусними інфекціями, фізичним навантаженням або стресом. Пацієнти потребують періодичної штучної вентиляції легень у гострий період [4].

1.2. Порушення транспорту ацетилхоліну (SLC5A7). Мутації в гені SLC5A7 призводять до дефіциту транспортера холіну, необхідного для утворення ацетилхоліну. Характеризується генералізованою слабкістю, найбільш вираженою в дихальних м’язах. Відзначаються прояви гіповентиляції, апное, особливо вночі.

1.3. Інші пресинаптичні форми. Вади кальцієвих каналів і синаптичних білків можуть знижувати вивільнення ацетилхоліну, що викликає виражену м’язову слабкість і поганий відгук на електростимуляцію.

2. Синаптичні форми. Ці ВМС викликані порушенням розщеплення ацетилхоліну в синаптичній щілині. У нормі фермент ацетилхолінестераза швидко руйнує ацетилхолін після передачі імпульсу. Вади цього механізму можуть призвести до надмірної або неефективної стимуляції м’язів.

2.1. Дефіцит колагенази (COLQ). Мутації в гені COLQ призводять до нестачі специфічного білка, який утримує ацетилхолінестеразу в синапсі. Це викликає накопичення ацетилхоліну, що парадоксально знижує ефективність нервово-м’язової передачі. Основні симптоми: птоз (опущення повік), бульбарні розлади (порушення мовлення, ковтання), генералізована слабкість, що прогресує. Ця форма погано реагує на стандартне лікування антихолінестеразними препаратами.

3. Постсинаптичні форми. Ця група ВМС зумовлена мутаціями в генах, що кодують ацетилхолінові рецептори або білки, які відповідають за їх стабільність. Унаслідок цього рецептори можуть бути дефектними, нестабільними або недостатньо чутливими, що значно знижує ефективність передачі сигналу.

3.1. Дефіцит ацетилхолінових рецепторів (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE). Виникає через зменшену кількість або низьку функціональність ацетилхолінових рецепторів на постсинаптичній мембрані. Основні симптоми: окорухові порушення (птоз, двоїння в очах), слабкість м’язів кінцівок і тулуба, порушення ковтання та мовлення.

3.2. Порушення стабілізації ацетилхолінових рецепторів (RAPSN). Ген RAPSN забезпечує закріплення рецепторів у постсинаптичній мембрані. Його мутації викликають нестабільність рецепторів, що проявляється генералізованою слабкістю. Особливо виражені симптоми у немовлят, включаючи дихальну недостатність.

3.3. Порушення організації нервово-м’язового синапсу (DOK7, AGRN, MUSK). DOK7 і AGRN контролюють формування нервово-м’язового з’єднання. При мутаціях у цих генах виникає прогресуюча слабкість проксимальних м’язів, що ускладнює ходьбу. На відміну від інших форм ВМС, не супроводжуються окоруховими порушеннями.

3.4. Повільно закриті ацетилхолінові рецептори (Slow-channel syndrome). Викликані мутаціями, що продовжують час відкриття рецептора, спричиняючи надмірну стимуляцію. Це призводить до поступового руйнування м’язового волокна та прогресуючої м’язової слабкості.

3.5. Швидко закриті ацетилхолінові рецептори (Fast-channel syndrome). Виникають через скорочений час відкриття рецептора, що знижує ефективність передачі сигналу. Основний прояв — виражена м’язова слабкість, що частково покращується після відпочинку.

4. Рідкісні форми ВМС. Окрім трьох основних груп, існують рідкісні варіанти ВМС, які не вписуються в традиційну класифікацію:

гібридні форми, що поєднують пресинаптичні та постсинаптичні механізми;
атипові мутації, які впливають на допоміжні білки синапсу, наприклад GFPT1.

Діагностика

Діагностика ВМС є складним завданням через широкий спектр клінічних проявів і схожість з іншими неврологічними захворюваннями, зокрема міастенією та первинними міопатіями. Точна діагностика потребує комплексного підходу, який включає клінічний аналіз, електрофізіологічні тести, фармакологічні проби та генетичні дослідження [3, 8].

Основні методи діагностики [3, 5, 8]:

1. Електроміографія. Основний метод оцінки нервово-м’язової передачі, який допомагає виявити зниження амплітуди потенціалу дії м’яза при високочастотній стимуляції. При ВМС характерний неоднорідний патерн електрофізіологічних змін, що відрізняє його від аутоімунної міастенії.

2. Фармакологічні проби. Оцінюють реакцію на інгібітори ацетилхолінестерази (піридостигмін, неостигмін). Позитивна відповідь (зменшення вираженості симптомів) свідчить на користь постсинаптичних форм ВМС. Негативна відповідь або погіршення стану можливі при мутаціях COLQ, DOK7 та деяких інших генах.

3. Генетичне тестування. Основний метод підтвердження діагнозу. Виявлення мутацій у генах CHRNA1, RAPSN, COLQ, DOK7, CHAT та ін. дозволяє не тільки встановити діагноз, але й визначити оптимальний підхід до лікування. Застосовують панельні тест-системи або секвенування нового покоління (NGS).

4. Біопсія м’яза. Використовується у складних випадках, коли необхідно виключити первинні міопатії.

5. Аналіз крові та ліквору. Відсутність аутоантитіл до ацетилхолінових рецепторів допомагає диференціювати ВМС від міастенії.

Лікування

Лікування ВМС залежить від конкретної генетичної мутації та механізму порушення нервово-м’язової передачі. Оскільки ВМС мають різні патогенетичні механізми, деякі форми добре реагують на медикаментозну терапію, тоді як інші потребують симптоматичного лікування.

Основні підходи до лікування [10, 11]:

1. Інгібітори ацетилхолінестерази (піридостигмін, неостигмін). Покращують нервово-м’язову передачу, підвищуючи концентрацію ацетилхоліну в синаптичній щілині. Найбільш ефективні при постсинаптичних формах, пов’язаних із мутаціями генів CHRNE, RAPSN. Протипоказані при дефіциті COLQ, оскільки можуть зумовити збільшення вираженості симптомів.

2. 3,4-діамінопіридин. Сприяє підвищенню вивільнення ацетилхоліну, що робить його ефективним при пресинаптичних формах (наприклад мутаціях гена CHAT).

3. Ефедрин, сальбутамол. Застосовуються при DOK7-асоційованих ВМС. Покращують м’язову силу за рахунок стимуляції β-адренорецепторів. Можуть зумовлювати повільний, але стабільний клінічний ефект.

4. Кортикостероїди та імуносупресія. Неефективні при ВМС, оскільки захворювання має генетичне, а не аутоімунне походження.

5. Дихальна підтримка. Необхідна у випадках тяжкої дихальної недостатності, особливо при CHAT-асоційованих ВМС. У деяких випадках потрібні штучна вентиляція легень або використання неінвазивної вентиляції.

6. Фізіотерапія та реабілітація. Допомагає зберігати функціональну активність м’язів. Включає дихальні вправи, ерготерапію та лікувальну фізкультуру.

Прогноз

Прогноз ВМС варіює залежно від форми захворювання, тяжкості симптомів та відповіді на лікування [5, 7]. Легкі та помірні форми (наприклад RAPSN-асоційовані ВМС) часто добре піддаються лікуванню, дозволяючи пацієнтам вести відносно нормальне життя. Тяжкі форми (наприклад CHAT-асоційовані ВМС) можуть призводити до респіраторної недостатності та значного обмеження рухової активності. Раннє генетичне тестування та правильний вибір терапії значно покращують якість життя пацієнтів.

Нижче наведено цікавий, на нашу думку, випадок ВМС.

Клінічний випадок

Пацієнт К., 1991 р.н.

У березні 2024 р. госпіталізований у відділення неврології зі скаргами на загальну слабкість, швидку втомлюваність, що посилюються до кінця дня, двоїння в очах, косоокість. За його словами та даними медичної документації вважає себе хворим з раннього дитинства, коли батьки вперше відзначили утруднення дихання, що значно прогресувало, внаслідок цього встановлена трахеостома у віці 4 років. Трахеостомоносійство до 12 років, внаслідок чого вокалізація порушена.

У 1996 р. встановлено діагноз «Міастенія». Призначений прозерин без значного ефекту, проведено часткову тимектомію.

Хворий за останній рік почав помічати погіршення стану. При надходженні в соматичному та неврологічному статусі: загальний стан середньої тяжкості, шкірні покриви та видимі слизові оболонки бліді, чисті. У легенях везикулярне дихання, частота дихання 20 за 1 хв. Тони серця ясні, ритмічні, артеріальний тиск 115/80 мм рт. ст., пульс 73 уд./хв. Живіт м’який, безболісний, фізіологічні відправлення не порушені. Температура тіла 36,7 °С. Свідомість ясна, орієнтований правильно, критика збережена. Мова не порушена. Менінгеальні знаки відсутні. Зіниці D=S, фотореакція жива. Правобічний страбізм, елементи розбіжної косоокості. Ністагм відсутній. Обличчя симетричне, язик по середній лінії. Тонус скелетних м’язів дещо знижений. Сила м’язів: у руках D — 4 бали, S — 4 бали, у ногах: D — 4 бали, S — 4 бали. Глибокі рефлекси з рук D=S, живі; з ніг: D=S, живі. Патологічні стопні знаки відсутні. У позі Ромберга стійкий. Координаторні проби виконує впевнено. Функції тазових органів не порушені.

Враховуючи скарги та клінічну картину, скерований на дослідження рівня антитіл IgG до рецепторів ацетилхоліну, до SOX1 та до Titin. Отримані результати: рівень антитіл IgG до рецепторів ацетилхоліну (негативний), нейрональні антитіла до SOX1, Titin (негативні).

Проведені тест із прозерином (слабко позитивний) та електронейроміографія з ритмічною стимуляцією (електронейроміографічні ознаки порушення нервово-м’язової передачі за постсинаптичним типом) (рисунок).

Рисунок. Електронейроміографія з ритмічною стимуляцією (а — musculus trapezius, nervus accessories; б —musculus deltoideus, nervus axillaris)


а	б

У 2024 р. після аналізу результатів додаткових методів обстеження встановлено діагноз: «Міастенія, серонегативна форма, MGFA 3A».

З огляду на скарги, перебіг захворювання, отримані дані додаткових методів дослідження та раніше встановлений діагноз, для виключення діагнозу ВМС скерований на генетичне дослідження (панель ВМС методом технології NGS). Отриманий результат: два патогенних варіанти, ідентифіковані в RAPSN. RAPSN асоціюється з аутосомно-рецесивним ВМС і послідовністю деформації акінезії плода.

Призначений піридостигмін у дозуванні 60 мг 4 рази на добу. На фоні терапії відзначено покращення: зменшення двоїння в очах, збільшення м’язової сили. Після отримання даних додаткових методів обстеження встановлено діагноз: «Вроджений міастенічний синдром, асоційований із мутацією RAPSN».

Висновок

ВМС — рідкісне спадкове захворювання, що характеризується патологією передачі нервового імпульсу в нервово-м’язовому синапсі. Вони характеризуються варіабельною клінічною картиною, що включає м’язову слабкість, стомлюваність, окорухові порушення, бульбарний синдром та дихальні розлади. Симптоми можуть проявлятися з раннього дитинства або пізніше, що ускладнює своєчасну діагностику. Генетична діагностика відіграє ключову роль у підтвердженні діагнозу.

Попри значний прогрес у дослідженні ВМС, залишається багато питань щодо патогенезу, варіабельності клінічних проявів і нових терапевтичних підходів. Терапія інгібіторами холінестерази в деяких випадках може значно покращити стан пацієнтів. На сьогодні не існує хворобомодифікуючої терапії з доведеною ефективністю.

Подальші дослідження в цьому напрямку є критично важливими для покращення діагностики та лікування пацієнтів із ВМС, що може суттєво вплинути на їхню якість життя.

Список використаної літератури

1. Cruz P.M.R., Palace J., Beeson D. (2014) Congenital myasthenic syndromes and the neuromuscular junction. Curr. Opin. Neurol., 27(5): 5660575.
2. Iyadurai S.J.P. (2020) Congenital Myasthenic Syndromes. Neurol. Clin., 38: 541–552.
3. Nicolau S., Milone M. (2019) The Electrophysiology of Presynaptic Congenital Myasthenic Syndromes With and Without Facilitation: From Electrodiagnostic Findings to Molecular Mechanisms. Front. Neurol., 10: 257. doi: 10.3389/fneur.2019.00257.
4. Prior D.E., Ghosh P.S. (2021) Congenital Myasthenic Syndrome From a Single Center: Phenotypic and Genotypic features. J. Child Neurol., 36(8): 610–617.
5. Finsterer J. (2019) Congenital myasthenic syndromes. Orph. J. Rare Dis., 14(1).
6. Engel A.G. (2018) Genetic basis and phenotypic features of congenital myasthenic syndromes. Handb. Clin. Neurol., 148: 565–589.
7. Beeson D., Hantaï D., Lochmüller H., Engel A.G. (2005) 126th International Workshop: congenital myasthenic syndromes, 24-26 Sept. 2004, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord., 15(7): 498–512. doi: 10.1016/j.nmd.2005.05.001.
8. Finsterer J. (2020) Prevelance in congenital myasthenic syndrome. Eur. J. Paediatr. Neurol., 26: 5–6. doi: 10.1016/j.ejpn.2020.04.011.
9. Farmakidis C., Pasnoor M., Barohn R.J.et al. (2018) Congenital Myasthenic Syndromes: a Clinical and Treatment Approach. Curr. Treat Opt. Neurol., 20(9): 36.
10. Xiao T., Wu L.W. (2020) Advances in the diagnosis and treatment of congenital myasthenic syndrome. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi., 22(6): 672–676.
11. Thompson R., Bonne G., Missier P., Lochmüller H. (2019) Targeted therapies for congenital myasthenic syndromes: systematic review and steps towards a treatabolome. Emerg. Top. Life Sci., 3(1): 19–37. doi: 10.1042/ETLS20180100.

Інформація про авторів:

Шевченко Владислав Андрійович — аспірант кафедри неврології Дніпровського державного медичного університету, Дніпро, Україна.

Кальбус Олександр Іванович — доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри неврології Дніпровського державного медичного університету, Дніпро, Україна. orcid.org/0000-0003-0796-4825

Пашковський Вадим Іванович — лікар-невролог, завідувач відділення неврології № 1 КП «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова» ДОР», Дніпро, Україна.

Гудар’ян Юлія Ігорівна — кандидатка медичних наук, асистентка кафедри неврології Дніпровського державного медичного університету, Дніпро, Україна.

Юдіна Тетяна Вікторівна — лікарка-неврологиня, кандидатка медичних наук, доцентка кафедри неврології Дніпровського державного медичного університету, Дніпро, Україна.

Information about the authors:

Shevchenko Vladyslav A. — postgraduate student of the Department of Neurology of the Dnipro State Medical University, Dnipro, Ukraine.

Kalbus Oleksandr I. — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Neurology of the Dnipro State Medical University, Dnipro, Ukraine. orcid.org/0000-0003-0796-4825

Pashkovsky Vadym I. — neurologist, head of the Department of Neurology № 1 of the ME «Dnipropetrovsk Regional Clinical Hospital named after I.I. Mechnikov», Dnipro, Ukraine.

Gudaryan Yulia I. — Candidate of Medical Sciences, Assistant Professor, Department of Neurology of the Dnipro State Medical University, Dnipro, Ukraine.

Yudina Tetiana V. — neurologist, candidate of medical sciences, associate professor of the Department of Neurology of the Dnipro State Medical University, Dnipro, Ukraine.

Надійшла до редакції/Received: 12.03.2025
Прийнято до друку/Accepted: 18.03.2025