Інсулінорезистентність як незалежний фактор ризику виникнення серцево-судинних захворювань

Патофізіологічні основи ураження серцево-судинної системи при інсулінорезистентності

Інсулінорезистентність (ІР) — патологічний стан, який характеризується зниженням чутливості інсулінозалежних тканин організму до інсуліну, який відіграє важливу роль у метаболізмі глюкози. М’язова тканина, жирова тканина та печінка є основними мішенями ІР. При виникненні ІР порушується стимульоване інсуліном поглинання глюкози периферичними тканинами організму, що веде до гіперглікемії, яка провокує гіперінсулінемію (ГІ). Остання супроводжує ІР спершу як ланка компенсаторного механізму. Із роками цей компенсаторний механізм виснажується, що призводить до розвитку переддіабету та цукрового діабету (ЦД) 2-го типу [1].

ІР є одним із факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ) [2]. Оскільки ІР не супроводжується жодними клінічними проявами протягом багатьох років, то її зазвичай діагностують на етапі переддіабету чи ЦД 2-го типу, коли вже наявне ураження органів-мішеней, зокрема серцево-судинної системи. В основі виникнення ІР/ГІ може бути генетично зумовлене зменшення кількості інсулінових рецепторів, або частіше порушення пострецепторної передачі сигналу від інсулінового рецептора, коли кількість інсуліну і самих рецепторів до інсуліну є достатньою. Зв’язування інсуліну з рецепторами інсуліночутливих тканин призводить до активації складних механізмів.

Ідентифіковано 2 основні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, які сприяють нормальному метаболічному та серцево-судинному гомеостазу:

• шлях А — опосередкований фосфоінозитид-3-кіназою, через який реалізується метаболічна дія інсуліну, зокрема регуляція метаболізму глюкози в м’язах, жировій тканині та печінці, а також регуляція продукції оксиду азоту (NO) ендотелієм та гладком’язовими клітинами судин;
• шлях В — опосередкований мітогенактивованою протеїнкіназою (МАПК), через який реалізується неметаболічна дія інсуліну, зокрема мітогенна та проліферативна дія, секреція ендотеліну (ЕТ)-1 ендотеліальними клітинами [3].

При ІР/ГІ надмірно активується шлях В, опосередкований МАПК, який стимулює надмірну проліферацію гладком’язових клітин та ендотеліоцитів судин, що призводить до збільшення товщини стінок судин, втрати їхньої еластичності, а також створює передумови для пристінкової кальцифікації. Чималу роль у вищенаведених патологічних змінах з боку судин відіграє надмірна активація інсуліноподібного фактора росту-1. Окрім цього, у зв’язку з перевагою секреції ЕТ-1 над NO розвивається вазоконстрикція, що в сукупності спричиняє виражену ендотеліальну дисфункцію, яка, як відомо, лежить в основі розвитку та прогресування атеросклерозу [4].

ІР знижує антиліпотичну дію інсуліну, як наслідок, відбувається накопичення вільних жирних кислот (ВЖК) та гліцерину. Підвищений рівень ВЖК призводить до так званої ліпотоксичності. Окрім цього, порушується утилізація тригліцеридів (ТГ) м’язовою тканиною, що підвищує їх рівень у крові, у результаті чого розвивається дисліпідемія. Ліпотоксичність та дисліпідемія також зумовлюють розвиток та прогресування атеросклерозу.

Окрім того, при ІР/ГІ відбувається надмірне вироблення прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини (ФНП)-α, інтерлейкін (ІЛ)-6 та -8, інгібітор активатора плазміногену (ІАП)-1, моноцитарний хемоатрактантний білок (МХБ)-1, прозапальний адипокін лептин, а також зниження рівня адипонектину (єдиного протизапального адипокіну), що також може бути основою виникнення та прогресування атеросклерозу [5, 6].

ІР/ГІ є детермінантою розвитку артеріальної гіпертензії у зв’язку з гіперактивацією симпатичної нервової системи, а також надмірною стимуляцією інсулінових рецепторів у ниркових канальцях, що в сукупності проявляється гіперактивацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Остання зумовлює надмірну продукцію потужного вазоконстриктора ангіотензину ІІ, а також зниження натрій­урезу — посилену реабсорбцію Na, внаслідок чого підвищується артеріальний тиск (АТ) [7].

Оксидативний стрес також відмічається при ІР. На тлі гіперглікемії посилюється мітохондріальна продукція активних форм кисню, що призводить до оксидативного стресу, перекисного окиснення ліпідів. Оксидативний стрес спричиняє дисфункцію ендоплазматичного ретикулуму, порушення обміну Ca²⁺ та порушення роботи серцевого міофіламенту. У механізмах виникнення оксидативного стресу також має значення підвищення активності альдозоредуктази в поліоловому шляху метаболізму глюкози, посилене білкове O-GlcNAцилювання та надмірне утворення кінцевих продуктів глікування (AGEs) у разі хронічної гіперглікемії. Посилене білкове O-GlcNAцилювання призводить до порушення аутофагії, підвищення апоптозу кардіоміоцитів і мікросудинної ендотеліальної дисфункції [8].

Окрім серцево-судинної системи, за наявності ІР/ГІ уражуються нирки. В основі ураження нирок лежать стимуляція інсуліном проліферації мезангіоцитів нирок, підвищення експресії рецептора ангіотензину ІІ типу 1 у мезангіоцитах, стимуляція вироблення ЕТ-1 та одночасне зниження вироблення NO нирковими судинами (рисунок) [9].

Рисунок. Патофізіологічні механізми ураження серцево-судинної системи та нирок при ІР

ФІЗК — фосфоінозитид-3-кіназа, МАРК — мітогенактивована протеїнкіназа, ЛПНЩ — ліпопротеїди низької щільності, ІАП-1 — інгібітор активатора плазміногену, МХБ-1 — моноцитарний хемоатрактантний білок-1, НС — нервова система, АФК — активні форми кисню, AGEs — кінцеві продукти глікозилювання.

Ураження серцевого м’яза при ІР

Хронічна гіперінсулінемія у разі ІР безпосередньо чинить негативний вплив на серцевий м’яз, викликаючи його гіпертрофію. В Японії проведено дослідження, у якому взяли участь 180 осіб з артеріальною гіпертензією (АГ) та 210 — без АГ. За допомогою ехокардіографії встановлено, що рівень глюкози та інсуліну в крові корелює з відносною товщиною стінки лівого шлуночка (ЛШ), незалежно від віку, систолічного АТ та індексу маси тіла (ІМТ). Доведено, що ІР/ГІ можуть зумовлювати концентричну гіпертрофію ЛШ (ГЛШ) незалежно від наявності супутньої АГ [10]. Ще одне дослідження продемонструвало, що ІР/ГІ тісно пов’язані з концентричним ремоделюванням ЛШ незалежно від ІМТ, а лікування ІР/ГІ може дати поштовх до їх регресу [11].

ІР/ГІ також поширені серед пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) (67%), які не хворіють на ЦД 2-го типу. В одному з досліджень показано, що індекс HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment) прогресивно зростав разом із функціональним класом СН за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (New York Heart Association — NYHA) в цих пацієнтів. Утім учасники дослідження із СН та супутньою ІР мали значно знижену толерантність до фізичного навантаження порівняно з учасниками без супутньої ІР [12].

Отже, ІР може бути незалежним предиктором ГЛШ, а також призводити до виникнення та прогресування СН.

ІР є одним із патогенетичних чинників, який відіграє важливу роль у виникненні ССЗ. Раннє виявлення ІР може мати вирішальне значення в клінічній практиці стосовно первинної профілактики ССЗ та ЦД.

Проводити скринінг на ІР рекомендовано в наступних випадках: ІМТ >25 кг/м², сімейний анамнез ЦД, малорухливий спосіб життя, АТ ≥140/90 мм рт. ст., дисліпідемія (зростання рівня тригліцеридів у крові та зниження холестерину (ХС) ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ)), маса тіла >4 кг при народженні, синдром полікістозних яєчників, вік ≥45 років (без факторів ризику).

Методи вимірювання ІР

Для визначення рівня ІР розроблено і запропоновано значну кількість методів. Серед них виділяють три основні: еуглікемічний інсуліновий клемп-тест (HEGCT — Hyperinsulinemic Euglycemic Glucose Clamp Technique), «мінімальну модель» (Frequently Sampled Intravenous Glucose Tolerance Test — FSIVGTT) і рівень інсуліну натще. Використовують також розрахункові математичні моделі визначення ІР — гемостатичну модель оцінки ІР (Homeostatic Model Assessment — НОМА), індекс чутливості до інсуліну (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index — QUICKI), індекс F. Caro, індекс Adipo-IR, TyG-індекс тощо [13].

Метод еуглікемічного інсулінового клемпу (затискача) (HEGCT), розроблений R. Andres та співавторами (1966) та удосконалений R. DeFronzo та співавторами (1979), і вважається золотим стандартом для кількісного визначення чутливості до інсуліну in vivo, оскільки прямо оцінює здатність інсуліну стимулювати утилізацію глюкози за умов стабільності стану. Згідно з методикою, пацієнту одночасно з інфузією інсуліну з метою моделювання певного ступеня ГІ (вище базальної) проводять інфузію глюкози для підтримання стабільного рівня глюкози в крові. При зниженні рівня глюкози нижче базального швидкість інфузії глюкози підвищують і, навпаки, — при підвищенні рівня глюкози швидкість інфузії знижують. Загальна кількість глюкози, введена в певний час (індекс М), і є показником впливу інсуліну на метаболізм глюкози. Чим більше глюкози необхідно ввести в одиницю часу для підтримання стабільного рівня глюкози, тим пацієнт чутливіший до інсуліну. Якщо кількість введеної глюкози є незначною, то пацієнт вважається резистентним до інсуліну [14].

Альтернативою для визначення ІР є спрощена модель клемпа — «мінімальна модель» аналізу частіше взятих зразків крові під час внутрішньовенного тесту толерантності до глюкози (FSIVGTT) [15]. За допомогою комп’ютерної обробки отриманих даних розраховують індекс чутливості до інсуліну. Результати, отримані за допомогою цього методу, повністю корелюють з даними, одержаними за методом клемпа в осіб без ЦД, проте його чутливість знижується у хворих на ЦД. Хоча ці методи вважають найбільш точними, вони є трудомісткими та важкими у виконанні, потребують багато часу і частих досліджень зразків крові. Загалом вони є непридатними для широкого використання у клінічній практиці, оскільки не можуть бути використані для популяційного обстеження населення.

Гомеостатична модель оцінки ІР — індекс HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment) широко використовується в клінічній практиці, оскільки розраховується за простою формулою, яка включає доступні лабораторні показники — рівень глюкози (ммоль/л) та інсуліну (мкОд./мл) крові натще (табл. 1). У нормі індекс HOMA-IR становить ≤2,7 [16]. Чим вищий індекс HOMA-IR, тим нижча чутливість до інсуліну і, відповідно, вища ІР. Однак через значну варіабельність результатів його не рекомендують для використання з метою рутинного скринінгу.

Таблиця 1. Формули для індексів ІР

Індекс Matsuda — індекс відповіді всього тіла на інсулін, який відображає зведену чутливість печінки та периферичних тканин, зокрема м’язової тканини, до дії інсуліну. Розрахунок проводиться на основі концентрації глюкози та інсуліну у плазмі крові натще та під час перораль­ного глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) з вимірюваннями через 0; 30; 60; 90 та 120 хв (див. табл. 1). У нормі індекс Matsuda становить ≥3,0 [17].

Проте зв’язок між показниками ЕГК-тесту, індексу HOMA-IR, індексу Matsuda та серцево-судинним ризиком залишається непереконливим, оскільки ці показники ІР є лише індикаторами ефективності стимульованого інсуліном поглинання глюкози в таких цільових органах, як печінка та м’язова тканина [13].

A. Katz та співавтори (2000) запропонували ще один кількісний метод визначення індексу чутливості до інсуліну — QUICKI (Quantitative Insulin sensitivity ChecK Index), який не поступається за інформативністю ЕГК-тесту (див. табл. 1). У нормі QUICKI становить >0,35 [18].

Для визначення ІР запропоновано й ряд інших розрахункових індексів. Найвідомішим є індекс F. Caro — відношення концентрації глюкози у крові натще до концентрації інсуліну натще [19]. У нормі індекс F. Caro не перевищує 0,33. При вимірюванні глюкози мг/дл, а інсуліну мгОд./мл на ІР вказує значення цього показника менше 6,0 (див. табл. 1).

Індекс резистентності жирової тканини до інсуліну (Adipo-IR) може бути корисним маркером ІР у клінічній практиці, враховуючи важливу роль ожиріння в розвитку ССЗ (див. табл. 1). В основі індексу Adipo-IR пропонується ідея, що інсулін у нормі регулює рівень ВЖК у сироватці крові шляхом інгібування ліполізу — процесу утворення ВЖК та гліцерину з ТГ у жировій тканині. ІР жирової тканини проявляється резистентністю до антиліполітичної дії інсуліну, що призводить до накопичення ВЖК і гліцерину та спричиняє ліпотоксичність. Індекс Adipo-IR пов’язаний не лише з глікемічним статусом, але і з рівнями сироваткових адипокінів, таких як лептин та адипонектин, а також і з частотою дисліпідемії та АГ [20].

Ще одним альтернативним методом оцінки ІР є тригліцерид-глюкозний індекс (TyG), для розрахунку якого використовують доступні лабораторні показники — рівень глюкози у крові натще (мг/дл) та рівень ТГ у крові натще (мг/дл) (див. табл. 1). Незважаючи на доступність, індекс TyG прямо корелює з індексом резистентності до інсуліну, отриманим за допомогою ЕГК-тесту. На основі даних кількох досліджень встановлено зв’язок між показником індексу TyG та жорсткістю артерій, кальцинозом коронарних артерій, АГ та ризиком ССЗ [21]. Отже, індекс TyG можна використовувати як відносно простий та доступний тест не лише для виявлення ІР, а й прогнозування серцево-судинного ризику.

Порівняльну характеристику маркерів ІР наведено в табл. 2.

Таблиця 2. Порівняльна характеристика маркерів ІР

Фармакотерапія ІР

Найважливіше в профілактиці виникнення та прогресування ІР — корекція надмірної маси тіла, радикальна модифікація способу життя шляхом підвищення рівня денної фізичної активності, а також дотримання збалансованої дієти з обмеженням вуглеводів. Як показує клінічна практика, вищенаведених методів зазвичай недостатньо у зв’язку з низькою прихильністю пацієнтів до виконання рекомендацій лікаря щодо модифікації способу життя.

Існує низка лікарських засобів, які підвищують чутливість периферичних тканин до інсуліну та знижують рівень циркулюючого інсуліну. Розглянемо основні групи препаратів, які є ефективними у пацієнтів з ІР/ГІ, а саме: інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2), агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (арГГП-1), метформін та L-аргінін.

ІНЗКТГ-2 є ефективною групою препаратів у пацієнтів з ІР/ГІ [22]. До цієї групи належать дапагліфлозин, емпагліфлозин, канагліфлозин, ертугліфлозин. Ожиріння є одним із факторів ризику ІР. Зокрема, вісцеральне ожиріння зумовлює активацію вроджених імунних реакцій, що спричиняє інфільтрацію периферичних тканин прозапальними імунними клітинами, а також призводить до фенотипових змін макрофагів, а саме поляризації мак­рофагів до прозапальних макрофагів М1, що, власне, лежить в основі виникнення ІР, індукованої ожирінням. ІНЗКТГ-2 зменшують вираженість тканинного запального процесу, пов’язаного з ожирінням, шляхом інгібування поляризації макрофагів до прозапальних М1 та активації їхньої поляризації до протизапальних — М2. Доведено, що емпагліфлозин знижує накопичення прозапальних макрофагів М1 та сприяє накопиченню макрофагів М2 в білій жировій тканині, а також печінці, що редукує запальний процес, ініційований ожирінням. Крім цього, іНЗКТГ-2 позитивно впливають на запальний процес, який виникає в умовах ІР/ГІ, шляхом впливу на продукцію гормонів (↓ лептину, ↑ адипонектину) адипоцитами, що також сприяє ліполізу та зменшенню маси тіла. Останні дослідження показали, що іНЗКТГ-2 захищають β-клітини підшлункової залози від токсичного впливу глюкози. Показано, що в мишей, які отримували емпагліфлозин, виявлено деяке підвищення продукції β-клітинами підшлункової залози інсуліну, факторів транскрипції гена інсуліну (MafA і PDX1) та транспортера глюкози Glut-2. Після 1 тиж лікування емпагліфлозином відмічали посилення проліферації β-клітин підшлункової залози. Впливу на метаболізм ліпідів не виявлено [23]. Крім цього, іНЗКТГ-2 чинять позитивний вплив на серцево-судинну систему, зокрема сприяють зворотному ремоделюванню серцевого м’яза, покращують систолічну та діастолічну функцію серця, а також позитивно впливають на функцію нирок.

арГПП-1 — група препаратів, які відносно нещодавно почали застосовувати в клінічній практиці для лікування ожиріння та ЦД 2-го типу. Перший арГПП-1, ексенатид, схвалений для лікування ЦД 2-го типу у 2005 р. Сьогодні до цієї групи препаратів входять ексенатид, ліксисенатид, ліраглутид, дулаглутид, альбіглутид і семаглутид.

Препарати групи арГПП-1 належать до інкретинових гормонів. ГПП-1 в нормі виробляється у відповідь на надходження їжі до шлунково-кишкового тракту з метою регулювання рівня глюкози в крові шляхом глюкозозалежної стимуляції секреції інсуліну — так званий інкретиновий ефект. У пацієнтів з ІР інкретиновий ефект дещо знижений, що пов’язано як зі зниженням секреції ГПП-1, так і з порушенням відповіді на ГПП-1.

Окрім α- та β-клітин підшлункової залози, рецептори до ГПП-1 розташовані в різних відділах шлунково-кишкового тракту, центральній та периферичній нервовій системі, серцевому м’язі, нирках та печінці. Активація рецепторів ГПП-1 препаратами групи арГПП-1 стимулює глюкозозалежну секрецію інсуліну, що проявляється зниженням секреції глюкагону, а також сприяє уповільненню випорожнення шлунка, зниженню апетиту, підвищенню відчуття ситості, внаслідок чого знижується споживання калорій та зменшується маса тіла.

У нещодавно проведеному рандомізованому конт­рольованому дослідженні показано, що арГПП-1, а саме ліраглутид, здатен підвищити рівень чутливості до інсуліну в пацієнтів із ІР незалежно від зменшення маси тіла [24]. У дослідженні взяли участь 88 осіб з ожирінням та переддіабетом, яких рандомізовано у 3 групи: 1-ша протягом 14 тиж приймала арГПП-1 (ліраглутид), 2-га — інгібітор дипептидилпептидази-4 (іДПП-4) ситагліптин, 3-тя перебувала на низькокалорійній дієті протягом цього періоду з метою зменшення маси тіла. Для подальшого дослідження арГПП-1-залежних ефектів проведено перехресне дослідження з додаванням плацебо та ексендину-4, який також є препаратом групи арГПП-1. Показано, що ліраглутид підвищує рівень чутливості до інсуліну за показниками індексу HOMA-IR та індексу Matsuda протягом перших 2 тижнів з моменту початку лікування та спричиняє зменшення маси тіла. Під час прийому ліраглутиду відмічено зниження як рівня глюкози у крові натще, так і постпрандіального рівня глюкози в крові, а також зниження рівня інсуліну, С-пептиду та глюкагону у крові натще. Для порівняння зменшення маси тіла на тлі низькокалорійної дієти зумовило підвищення чутливості до інсуліну за показником HOMA-IR, але не за показниками індексу Matsuda, окрім цього, не вплинуло на рівень глюкози. Ситагліптин підвищував ендогенні значення ГПП-1, не впливаючи на рівень ІР та рівень глюкози в крові натще, проте знижував постпрандіальні рівні глюкози та глюкагону. Таким чином, ліраглутид чинить швидкий позитивний вплив на чутливість до інсуліну незалежно від підвищення рівня ендогенного ГПП-1 та зменшення маси тіла. Крім цього, численні дослідження показали, що ця група препаратів може зупинити прогресування ІР та нівелювати її вплив на серцево-судинну систему не лише шляхом зменшення маси тіла, а й за рахунок підвищення експресії транспортерів глюкози в інсулінозалежних тканинах, зменшення вираженості оксидативного стресу і модуляції ліпідного обміну.

Метформін — пероральний антигіперглікемічний препарат із групи бігуанідів, який сприяє редукції ІР. В основі зниження ІР лежить так звана антигіперглікемізую­ча дія метформіну, яка реалізується завдяки зв’язуванню метформіну з фосфоліпідами клітинних мембран печінки та периферичних тканин організму, що зумовлює зниження синтезу глюкози печінкою, а також підвищує утилізацію глюкози периферичними тканинами. Окрім цього, метформін сприяє покращенню показників ліпідного спектра шляхом зниження рівня ВЖК та ТГ у крові. Препарат також чинить анорексигенну дію — уповільнює всмоктування глюкози в тонкому кишечнику і певною мірою знижує апетит, що також є його перевагою в пацієнтів із ІР. Метформін також позитивно впливає на серцево-судинну систему, зокрема покращує енергетичний статус міокарда, а також сприяє зворотному ремоделюванню серцевого м’яза шляхом модуляції метаболізму глюкози та ліпідів, редукції оксидативного стресу та запального процесу, які виникають за наявності ІР [25].

L-аргінін — умовно незамінна амінокислота, оскільки вона здатна синтезуватися організмом, а також надходить разом з їжею в кількості 3,5–5,0 г на добу. Ця амінокислота є клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. ІР тісно пов’язана зі зниженою доступністю NO та ендотеліальною дисфункцією, тому L-аргінін може бути корисним у пацієнтів з ІР, оскільки за участю синтетаз оксиду азоту (NOS) він перетворюється на NO, що викликає розширення судин та покращує кровопостачання периферичних тканин організму. Продемонстровано, що лікування осіб з ожирінням та ЦД 2-го типу L-аргініном у комбінації з низькокалорійною дієтою та фізичними навантаженнями протягом 21 дня зумовило знач­не покращення антропометричних параметрів (окружність талії, ІМТ), а також значне зниження рівня інсулінемії натще та покращення індексу HOMA-IR. Окрім цього, відзначали підвищення рівня адипонектину та показника ендотеліальної функції. Отже, L-аргінін здатен покращити чутливість периферичних тканин до інсуліну та функцію ендотелію в пацієнтів з ІР [26–27].

Висновок

ІР, поширеність якої у світі прогресивно зростає, є одним із ключових факторів розвитку ЦД 2-го типу та ССЗ. Її вивчення має вагоме значення в розкритті патофізіології ожиріння, ЦД, АГ, дисліпідемії, ішемічної хвороби серця. ІР зазвичай жодним чином клінічно не проявляється протягом багатьох років, що перешкоджає її вчасній діагностиці. Застосування вже відомих лікарських засобів (метформін, іНЗКТГ-2, арГПП-1, L-аргінін) у терапії ІР та розробка нових — основна перспектива в запобіганні виникненню ЦД 2-го типу та ССЗ.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 03.02.2025
Прийнято до друку/Accepted: 10.02.2025