Клінічно-патогенетичні особливості поєднання астма-ХОЗЛ перехресту та цукрового діабету 2-го типу

20 грудня 2023
340
УДК:  616.248-06:616.23-007.272]-036-092:616.279-008.64
Резюме

Відсутність чітких критеріїв діагностики, конкретних біомаркерів та гетерогенність астма-хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) перехресту (АХП) породжують труднощі у вивченні як епідеміології, так і молекулярних механізмів при АХП, що призводить до того, що клініцисти змушені використовувати метод проб і помилок, щоб знай­ти найкраще лікування для пацієнтів з АХП.

Мета: вивчити особливості клініко-лабораторних показників у пацієнтів з поєднаним перебігом АХП та цукрового діабету (ЦД) 2-го типу.

Об’єкт і методи дослідження. Обстежено 120 хворих: 22 пацієнти з ХОЗЛ (1-ша група), 21 — з бронхіальною астмою (БА) (2-га група), 24 — з АХП (3-тя група), 31 — з АХП та ЦД 2-го типу (4-та група), 22 — з ЦД 2-го типу (5-та група) та 20 практично здорових осіб (ПЗО) (6-та група). Оцінювали показники функції зовнішнього дихання, індексу маси тіла (ІМТ), рівня вісцерального жиру. Досліджували вміст глюкози, 8-ізопростану, інсуліну, sCD14, С-реактивного білка (СРБ), фібриногену, холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів високої щільності, ліпопротеїдів низької щільності, індекси HOMA-IR, QUICKI, TYG. Водночас визначали нейтрофільно-лімфоцитарне співвідношення (НЛС), моноцитарно-лімфоцитарне співвідношення (МЛС), індекс системного імунного запалення (ІСІЗ).

Результати. У пацієнтів з поєднаним перебігом АХП та ЦД 2-го типу встановлено більш виражену задишку за шкалою mMRC, підвищення частоти загострень, вищий рівень ІМТ, вісцерального жиру та індексу BODE за найнижчого об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду. Водночас у цій групі виявили більш виражену дисліпідемію (вищий рівень загального холестерину, тригліцеридів за нижчого вмісту ліпопротеїдів високої щільності). Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ, БА та АХП НЛС було істотно вищим, ніж у пацієнтів із ЦД 2-го типу та ПЗО (р<0,05). Медіана НЛС при АХП та ЦД 2-го типу була вірогідно вищою порівняно з 1-ю та 2-ю групами — у 1,32 та 1,38 раза (р<0,05), проте не відрізнялася від 3-ї групи (р>0,05). МЛС дозволило диференціювати пацієнтів із АХП та АХП+ЦД 2-го типу від 5-ї та 6-ї груп (р<0,05). У всіх групах хворих ІСІЗ був вищим, ніж у ПЗО, а у пацієнтів з АХП+ЦД 2-го типу цей показник був вищим, ніж при ХОЗЛ — на 26% (р<0,05) та при ЦД 2-го типу — на 25% (р<0,05). Рівень 8-ізопростану був найвищим у пацієнтів із АХП+ЦД 2-го типу зі статистичною різницею з усіма групами, зокрема на 62,5; 60 та 41,1% порівняно з ХОЗЛ, БА та АХП відповідно (р<0,05). Рівень СРБ був помітно вищим у пацієнтів основної групи зі статистичною відмінністю між 5-ю та 6-ю групами (р<0,05) та тенденцією до вищих рівнів, ніж при БА. Рівень фібриногену при АХП+ЦД 2-го типу був вищим на 29%, ніж у пацієнтів з БА та АХП. У пацієнтів з АХП та АХП+ЦД 2-го типу рівень sCD14 був у 2,5 раза вищим, ніж у ПЗО та пацієнтів із ЦД 2-го типу (p<0,05), вищим, ніж при ХОЗЛ, однак дещо нижчим, ніж при БА (p>0,05). Статистично вірогідної різниці між ЦД 2-го типу та ПЗО не виявлено (p>0,05).

Вступ

Бронхіальна астма (БА) та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) — найпоширеніші захворювання в усьому світі, в основі яких лежить бронхообструкція [1–4]. Згідно з останніми дослідженнями, поширеність астма-ХОЗЛ перехресту (АХП) в загальній популяції варіює в межах 2–55%. На сьогодні існує чимало настанов, зокрема GINA та GOLD, щодо діагностики та ведення цієї когорти пацієнтів, положення яких істотно відрізняється. Відсутність чітких критеріїв діагностики і досі породжують труднощі у вивченні молекулярних механізмів при АХП [5]. Встановлено, що гіперглікемія, дисліпідемія, системне запалення, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція призводять до розвитку та прогресування серцево-судинних захворювань, метаболічних порушень та хронічних респіраторних хвороб [1, 6–9]. З точки зору персоніфікованої терапії, діагностика (пошук нових та удосконалення існуючих критеріїв) та диференційоване лікування ХОЗЛ, БА та АХП є важливим для клінічної практики [10].

Мета дослідження: вивчити особливості клініко-лабораторних показників у пацієнтів із поєднаним перебігом АХП та цукрового діабету (ЦД) 2-го типу.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 120 хворих: 22 пацієнти з ХОЗЛ (1-ша група), 21 — з БА (2-га група), 24 — з АХП (3-тя група), 31 — з АХП та ЦД 2-го типу (4-та група), 22 — з ЦД 2-го типу (5-та група) та 20 практично здорових осіб (ПЗО) (6-та група). Середній вік пацієнтів становив 57 (52–67); 51 (46–52); 52 (50–65); 59 (53–63) та 57 (50–64) років відповідно. Колишні та теперішні курці у групах становили 15 (65%), 4 (18%), 13 (52%), 12 (54,54%) осіб. Діагноз АХП встановлювали згідно з рекомендаціями Глобальної ініціативи з астми (Global Initiative for Asthma — GINA) та Глобальної ініціативи щодо ХОЗЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD) 2017 р. Показники функції зовнішнього дихання та бронходилатаційний тест з β2-агоністом короткої дії (сальбутамол 400 мкг) оцінювали за допомогою спірографа «BTL 08 SpiroPRO» (Великобританія). Біоімпедансний аналіз здійснено за допомогою портативного апарату «TANITA BC-601» (Японія), оцінювали індекс маси тіла (ІМТ), рівень вісцерального жиру. Рівень глюкози натще визначали глюкозооксидазним методом. Вміст 8-ізопростану (пг/мл), інсуліну (мкМО/мл), sCD14 (нг/мл) та С-реактивного білка (СРБ; пг/мл) визначали за допомогою імуноферментного аналізу. HOMA-IR, QUICKI та TYG розраховували за такими формулами:

HOMA-IR=глюкоза натще (ммоль/л)·інсулін натще (мкОД/мл)/22,5.

QUICKI=1/log інсуліну (мкОД/мл)+log глюкози (мг/дл).

TYG=ln [ТГ натще (мг/дл)·глюкоза натще (мг/дл)/2.

Холестерин (ммоль/л) та тригліцериди (ммоль/л) визначали колориметричним, ензиматичним методом з гліцерофосфат-оксидазою. Рівні ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ; ммоль/л) та ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ; ммоль/л) визначали гомогенним методом прямого вимірювання концентрації в сироватці крові. Фібриноген визначали за стандартною методикою. Імунологічні показники обчислювали із загального аналізу крові, використовуючи такі формули:

Нейтрофільно-лімфоцитарне співвідношення (НЛС) = нейтрофіли, абсолютна кількість (109 кл/л)/лімфоцити, абсолютна кількість (109/л);

Моноцитарно-лімфоцитарне співвідношення (МЛС) = моноцити, абсолютна кількість (109/л)/лімфоцити, абсолютна кількість (109/л);

Індекс системного імунного запалення (ІСІЗ) = нейтрофіли, абсолютна кількість (109/л)·тромбоцити (109/л)/лімфоцити, абсолютна кількість (109/л).

Статистичну обробку отриманих результатів виконували з використанням пакета прикладних програм «Statistiсa 10.0 StatSoft Inc.». Використано непараметричні критерії для незалежних вибірок тест Краскела — Уоліса Multiple Comparisons p-values (2-tailed) та U-критерій Манна — Уїтні. Показники виражені у вигляді медіани (1-й квартиль; 3-й квартиль) Me (Q1; Q3). Статистично достовірною вважали різницю між показниками при р<0,05.

Результати

У пацієнтів із поєднаним перебігом АХП та ЦД 2-го типу встановлено більш виражену задишку за шкалою mMRC: вище у 1,5 раза, ніж у 1-й і 3-й групі та у 3 рази — порівняно з 2-ю (р<0,05). Частота загострень у пацієнтів із АХП та АХП+ЦД 2-го типу була вдвічі вищою порівняно з ХОЗЛ та БА окремо (р<0,05). У пацієнтів із АХП та ЦД 2-го типу встановлено, що ІМТ був на 19,7% вищий, ніж при ХОЗЛ, на 23,5% вищий, ніж при АХП, та на 51% вищий, ніж у ПЗО (р<0,05), а рівень вісцерального жиру — на 40 і 19,2% вищий, ніж у пацієнтів 2-ї та 3-ї груп відповідно (р<0,05). Індекс BODE при АХП+ЦД 2-го типу був вірогідно вищим порівняно з усіма іншими групами.

Об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ1) був найнижчим (табл. 1) за поєднаного перебігу АХП та ЦД 2-го типу (на 12; 36,6 та 16,2% нижчим, ніж при ХОЗЛ, БА та АХП відповідно). Рівень глюкози натще був суттєво вищим у пацієнтів 4-ї та 5-ї груп порівняно із ПЗО (р<0,05). За поєднання АХП з ЦД 2-го типу цей показник був вищим на 48% порівняно з ХОЗЛ, на 39,8% — порівняно з БА та на 49,4% — порівняно з АХП (р<0,05). HOMA-IR та TYG у пацієнтів з АХП+ЦД 2-го типу були на 51,7 та 11,1% вищими, ніж у пацієнтів з АХП (p<0,05) (табл. 2).

Таблиця 1. Клінічні дані хворих на АХП, поєднаного з ЦД 2-го типу

Показник ХОЗЛ

(n=22)

БА

(n=21)

АХП

(n=24)

АХП+ЦД 2-го типу

(n=31)

ЦД 2-го типу

(n=22)

ПЗО

(n=21)

p
Вік 57 (52; 67) 51 (46; 52) 52 (50; 65) 59 (53; 63) 57 (50; 64) 53 (48; 55)
Чоловіки, n (%) 20 (90) 8 (38) 15 (62,5) 20 (64,5) 9 (41) 5 (23,8)
Колишні та теперішні курці, n (%) 16 (72,7) 4 (18) 15 (62,5) 17 (54,83) 3 (13,6) 3 (14,28)
Пачко-роки (серед курців) 20 17,75 20 25
ІМТ, кг/м2 27,8 (23,5; 30,97) 30,6 (27,34; 31,8) 26,95 (23; 29,35) 33,3 (29,7; 36,2) 28,35 (26,2; 32) 22 (21; 26,25) Р1–4=0,028

Р3–4= 0,003

Р2–6=0,003

Р4–6=0,000

Р5–6=0,001

Рівень вісцерального жиру 14,9 (14; 17) 11 (7; 14) 13 (9; 15) 15,5 (13; 17) 10,5 (9; 13) 7 (5,5; 8) Р1–2=0,06

Р1–5=0,02

Р2–4=0,05

Р3–4=0,02

Р4–5=0,0004

Частота загострень 1 (1; 2) 1 (0,5; 2) 2 (1; 3) 2,5 (1; 3) Р1–4=0,035

Р3–2=0,07

Р4–2=0,02

mMRC 2 (1; 2) 1 (1; 2) 2 (1; 2) 3 (2; 3) Р1–4=0,034

Р2–4=0,0002

Р3–4=0,006

BODE 3 (1; 3) 1 (0; 3) 2 (1; 4) 4 (3; 6) Р1–4=0,03

Р2–4=0,0004

Р3–4=0,016

ОВФ1 60 (41,59; 66,6) 83,26 (74,6; 91) 63 (50,1; 73,79) 52,75 (41; 59) Р3–4=0,01

Р1–3>0,05

Р1–4=0,052

Р1–2<0,00001

Р2–3=0,02

Р2–4<0,00001

Показники виражені у вигляді медіани (1-й квартиль; 3-й квартиль) Me (Q1; Q3).

Таблиця 2. Показники вуглеводного, ліпідного обміну, системного запалення, оксидативного стресу та імунологічні показники у хворих на АХП, поєднаний з ЦД 2-го типу

Показник ХОЗЛ

(n=22)

БА

(n=21)

АХП

(n=24)

АХП+ЦД 2-го типу

(n=31)

ЦД 2-го типу

(n=22)

ПЗО

(n=21)

p
Глюкоза натще, ммоль/л 5 (4,2; 5,7) 5,29 (4,3; 6,05) 4,95 (4,35; 5,4) 7,4 (6,6; 8,6) 8,5 (7,9; 9,1) 5,1 (4,7; 5,6) Р1–4=0,0004

Р1–5<0,00001

Р2–4=0,012

Р2–5=0,00003

Р3–4=0,000004

Р3–5<0,00001

Р4–6=0,032

Р5–6=0,0003

HOMA-IR 5,3 (4,2; 6,7) 7,0 (5,0; 9,5) 5,8 (4,1; 7,9) 8,8 (5,6; 13,6) 8,3 (6,2; 9,8) 1,5 (1,2; 2,2) P1–6=0,05

P2–6=0,01

P3–6=0,027

P4–6=0,00005

P5–6=0,0009

P3–4=0,04

QUICKI 0,299
(0,290; 0,308)
0,291
(0,282; 0,300)
0,298
(0,287; 0,307)
0,281
(0,267; 0,292)
0,284
(0,277; 0,293)
0,346
(0,323; 0,369)
P1–6=0,05

P2–6=0,01

P3–6=0,053

P4–6=0,00003

P5–6=0,0006

P1–4=0,039

P3–4=0,007

TYG 4,7 (4,6; 4,9) 4,8 (4,6; 5,1) 4,5 (4,4; 4,7) 5,0 (4,9; 5,2) 4,9 (4,7; 5,0) 1,6 (1,6; 1,9) P1–6=0,0001

P2–6=0,017

P4–6=0,00001

P5–6=0,004

P1–4=0,001

P2–3=0,01

P3–6=0,0001

P3–4=0,00001

P3–5=0,038

Інсулін, мкМО/мл 22,66
(19,28; 37,01)
25,0
(19,8; 39,0)
28,75
(22,92; 31,68)
29,7
(19,5; 44,18)
19,69
(14,45; 24,34)
9,68
(5,7; 13,2)
P5–1= 0,044

P5–2=0,034

P5–3=0,001

P5–4=0,007

P1–6=0,015

P2–6=0,006

P3–6=0,002

P4–6=0,0007

Загальний холестерин, ммоль/л 5,81 (5,7; 6,2) 5,64 (5,12; 5,7) 5,69 (5,2; 5,8) 6,1 (5,7; 6,5) 5,3 (4,8; 5,6) 4,85 (4,6; 5,0) P1–5=0,022

P1–6=0,0006

P1–3=0,025

P2–4=0,01

P2–6=0,001

Тригліцериди, ммоль/л 1,8
(1,6; 2,2)
1,7
(1,3; 2,8)
1,2
(0,9; 1,5)
2,2
(1,9; 2,4)
1,3
(1,0; 1,4)
1,2
(0,9; 1,3)
P1–3=0,01

P1–5=0,01

P1–6=0,04

P2–3=0,01

P2–5=0,01

P2–6=0,02

P3–4=0,000001

P4–5=0,000002

P4–6=0,0001

ЛПВЩ, ммоль/л 1,2
(1,0; 1,6)
1,4
(1,3; 1,6)
1,4
(1,2; 1,7)
1,1
(0,9; 1,3)
1,4
(1,4; 1,6)
1,4
(1,2; 1,5)
P3–4=0,04

P4–5=0,05

P4–6=0,05

ЛПНЩ, ммоль/л 3,1
(2,6; 3,8)
3,0
(2,3; 4,0)
2,88
(2,3; 3,5)
3,2
(2,7; 3,5)
3,0
(2,6; 3,7)
2,2
(1,9; 2,4)
P1–6=0,009

P2–6=0,07

P3–6=0,007

P4–6=0,01

P5–6=0,0007

НЛС 2,61
(1,7; 3,08)
2,5
(2,1; 2,61)
3,2
(2,4; 3,47)
3,46
(2,53; 3,57)
1,75
(1,35; 2,07)
1,6
(1,3; 1,8)
Р2–5=0,0004

Р2–4=0,004

Р1–4=0,04

Р1–5=0,005

Р3–1=0,093

Р3–2=0,053

МЛС 0,21
(0,15; 0,21)
0,19
(0,15; 0,2)
0.2
(0,16; 0,26)
0,26
(0,14; 0,28)
0,14
(0,12; 0,16)
0,15
(0,12; 0,15)
Р1–5=0,05

Р1–6=0,07

Р3–5=0,03

Р3–6=0,04

Р4–5=0,001

Р4–6=0,002

ІСІЗ 533
(357; 599)
611
(533; 669)
595
(505; 797)
673
(518; 777)
538
(412; 670)
348
(290; 417)
Р1–4=0,018

Р4–5=0,047

Р3–1=0,13

8-ізопростан, пг/мл 192
(146,44; 227,47)
195
(164,17; 224,67)
221
(174,06; 229,26)
312
(236,61; 371,92)
172,71
(112,66; 235,27)
60,15
(47,8; 118,27)
Р1–4=0,01

Р2–4=0,008

Р3–4=0,003

Р4–5=0,002

СРБ, пг/мл 3,39 (2,78; 3,69) 2,92 (2,68; 3,11) 3,09 (2,31; 3,47) 5,95 (2,65; 7,9) 2,33 (2,09; 2,35) 1,05 (0,31; 1,05) Р4–5=0,04

Р1–5=0,02

Р5–6=0,0004

Р1–6=0,0004

Р2–6=0,01

Р3–6=0,001

Р4–6=0,00001

Фібриноген, г/л 3,5 (3,1; 3,78) 3,1 (2,66; 3,33) 3,1 (2,94; 3,75) 4 (3,7; 4,72) 1,85 (1,5; 2,8) Р1–6=0,002

Р2–4=0,01

Р2–6=0,01

Р3–4=0,04

sCD14, нг/мл 2,5 (3,5; 1,8) 3,13 (2,2; 4,3) 2,7 (1,4; 4,1) 2,8 (2,6; 2,9) 1,1 (0,9; 1,6) 0,8 (0,4; 1,0) P1–5=0,0001

P1–2=0,07

P2–5=0,0001

P3–5=0,0009

P4–5=0,0001

P6–1=0,01

P2–6=0,00006

P3–6=0,0005

P4–6=0,0001

Показники виражені у вигляді медіани (1-й квартиль; 3-й квартиль) Me (Q1; Q3).

Про більш виражену дисліпідемію у хворих на АХП з ЦД 2-го типу свідчать вищий на 8% рівень загального холестерину, ніж при БА (p<0,05), вищий на 83% вміст тригліцеридів порівняно з АХП та нижчий рівень ЛПВЩ (на 21,4%; p<0,05). Хоча рівні ЛПНЩ були найвищими в групі АХП+ЦД 2-го типу, статистичної відмінності не виявлено (p>0,05).

Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ, БА і АХП НЛС було істотно вищим, ніж у пацієнтів із ЦД 2-го типу та ПЗО (р<0,05). Медіана НЛС при АХП+ЦД 2-го типу була вірогідно вищою порівняно з 1-ю та 2-ю групами — у 1,32 та 1,38 раза (р<0,05), проте не відрізнялася від 3-ї групи (р>0,05). У пацієнтів із АХП не відмічено статистичної різниці з БА та ХОЗЛ, проте помітною є тенденція до вищого рівня НЛС (порівняно з БА; р=0,053). МЛС дозволило диференціювати пацієнтів із АХП та АХП+ЦД 2-го типу від 5-ї та 6-ї груп (р<0,05). Помітною була тенденція до зростання МЛС у пацієнтів із ХОЗЛ (р=0,057 та р=0,07), проте не виявлено статистично вірогідної різниці між АХП+ЦД 2-го типу та пацієнтами 1-ї та 2-ї груп. У всіх групах пацієнтів ІСІЗ був вищим, ніж у ПЗО, а у хворих на АХП+ЦД 2-го типу цей показник був вищим, ніж при ХОЗЛ — на 26% (р<0,05) та при ЦД 2-го типу — на 25% (р<0,05).

Рівень 8-ізопростану був найвищим у пацієнтів із АХП+ЦД 2-го типу зі статистичною різницею з усіма групами, зокрема на 62,5; 60 та 41,1% порівняно з ХОЗЛ, БА та АХП відповідно (р<0,05).

Рівень СРБ був помітно вищим у пацієнтів основної групи зі статистичною відмінністю між 5-ю та 6-ю групами (р<0,05) та тенденцією до вищих рівнів, ніж при БА. Рівень фібриногену при АХП+ЦД 2-го типу був вищим на 29%, ніж у пацієнтів з БА та АХП.

У пацієнтів з АХП та АХП+ЦД 2-го типу рівень sCD14 був у 2,5 раза вищим, ніж у ПЗО та пацієнтів із ЦД 2-го типу (p<0,05), вищим, ніж при ХОЗЛ, однак дещо нижчим, ніж при БА (p>0,05). Статистично вірогідної різниці між ЦД 2-го типу та ПЗО не виявлено (p>0,05).

При проведенні кореляційного аналізу Спірмена встановлено слабкий прямий кореляційний зв’язок між sCD14 та інсуліном (r=0,278; p=0,008), та тенденцію до слабкого зворотного зв’язку з ЛПВЩ (r=–0,238; p=0,056). Проте не виявлено статистично значущої кореляції з ІМТ та ОФВ1 (р>0,05).

Встановлено середній позитивний кореляційний зв’язок між TYG та HOMA-IR (r=0,44; p=0,00005) та негативний — з індексом QUICKI (r=–0,44; p=0,00004), негативний кореляційний зв’язок між рівнем вісцерального жиру та форсованою життєвою ємністю легень (ФЖЄЛ) (r=–0,3; p=0,005), а також позитивний кореляційний зв’язок середньої сили між рівнем вісцерального жиру та TYG (r=0,35; p=0,004).

Обговорення

Ще у 2009 р. Gibson та співавтори наголосили на важливості дослідження категорії пацієнтів, яку назвали АХП (29,6% — серед пацієнтів з ХОЗЛ та 26,5% — серед хворих на БА) [11]. На той момент часто їх взагалі виключали з досліджень, що призводило до екстраполяції результатів застосування ліків тільки при БА та тільки при ХОЗЛ, що є не зовсім коректним та унеможливлювало визначення найефективнішої схеми діагностики та лікування АХП. У літературі також є суперечливі дані щодо виживаності таких пацієнтів [12–14], проте відомий негативний вплив наявності коморбідної патології [12], що часто відмічають у пацієнтів із АХП [15]. Встановлено, що гіперглікемія [16], дисліпідемія, низькорівневе запалення, оксидативний стрес зумовлюють розвиток та прогресування серцево-судинних і метаболічних порушень та хронічних респіраторних захворювань, відіграють важливу роль при хронічній гіпоксії [1, 6–9].

Зважаючи на те, що ХОЗЛ та БА є гетерогенними захворюваннями та переважно мають різні типи запалення (Th1 та Th2), за умов перехресту це призводить до виникнення змішаного типу запалення [17]. Безперечно важливим маркером вперше виявленої БА є визначення фракційного видихуваного оксиду азоту (fractional exhaled nitric oxide — FeNO) та еозинофілів, проте їх значимість втрачається при застосуванні інгаляційних кортикостероїдів та тютюнопалінні [18]. У цьому напрямку проведені численні дослідження, проте на сьогодні все ще не існує конкретного біомаркера АХП та/або їх комбінації [10], які можуть слугувати хорошим допоміжним методом [18].

J.-J. Fu та співавтори (2014) вважали, що АХП нагадує ХОЗЛ з точки зору системного запалення на основі більш суттєвого підвищення рівнів СРБ та інтерлейкіну-6 порівняно з хворими тільки на БА [19]. Більше того, у когорті АХП з рівнем високочутливого СРБ 1–2,99 мг/л був підвищений ризик передчасної смерті (коефіцієнт ризику 2,32; 95% довірчий інтервал 1,53–3,52), що підкреслює роль системного запалення при цьому поєднанні [1]. Так, і в нашому дослідженні виявлено підвищення рівня СРБ у пацієнтів з АХП+ЦД 2-го типу та фібриногену на 29%. На противагу цьому, результати тесту рангової кореляції Спірмена показали відсутність кореляції між добре встановленими запальними параметрами (СРБ і фібриноген) і такими параметрами, що стосуються ХОЗЛ, як ФЖЄЛ, BODCAT, DOSE і mMRC, хоча дослідження не охоплювало пацієнтів із ХОЗЛ стадії GOLD 1 або груп GOLD С, проте НЛС корелювало з функцією легень, вираженістю задишки за шкалою mMRC [20].

Результати популяційного дослідження 2023 р. з 48 305 учасниками свідчать про те, що серед запальних біомаркерів, отриманих за допомогою загального аналізу крові, вищі рівні НЛС, індексу системної запальної відповіді та ІСІЗ значно пов’язані з підвищеним ризиком смерті від усіх причин та смерті від респіраторних захворювань у дорослих з БА, а найвищу прогностичну цінність мало МЛС. Це можна пояснити тим, що моноцити зумовлюють розвиток запального процесу шляхом диференціації в мак­рофаги або дендритні клітини, які можуть порушувати функцію легень і викликати розвиток БА [21]. Серед наших пацієнтів медіана МЛС в основній групі була найвищою (0,26) і може свідчити про високі ризики серцево-судинних захворювань [6], проте не виявлено статистично значущої різниці порівняно з ХОЗЛ, БА та АХП, ймовірно, через малу вибірку. ІСІЗ був також вищим на 26% у пацієнтів з АХП+ЦД 2-го типу, ніж у пацієнтів з ХОЗЛ, та на 25% — ніж при ЦД 2-го типу, що свідчить про вищі рівні системного запалення.

N.H. Adamstein та співавтори (2021) вважають, що НЛС є незалежним предиктором серцево-судинних подій та смертності від усіх причин [22]. Хоча немає чітких доказів ефективності використання НЛС як біомаркера саме респіраторних симптомів, НЛС може бути хорошим біомаркером хронічного запалення для виявлення БА і ХОЗЛ та їх загострення [23, 24], в той час як W.-J. Huang та співавтори (2020) стверджують, що кількість нейтрофілів та лімфоцитів окремо є не такими надійними показниками ні у крові, ні в рідині бронхоальвеолярного лаважу при БА [23].

Водночас НЛС був суттєво вищим у групах пацієнтів порівняно із ПЗО, а найвищим (3,46) у групі АХП+ЦД 2-го типу (p<0,05) порівняно з ХОЗЛ та БА, проте не виявлено різниці з АХП, що може бути результатом застосування оральних глюкокортикостероїдів (ОГК), антибіотиків та тютюнопаління, хоча звичайне лікування не чинило впливу на НЛС та МЛС [19].

У ретроспективному дослідженні 2022 р. [25] спробували використати запальні індекси для диференціювання БА, ХОЗЛ та АХП, виключивши пацієнтів, які були госпіталізовані, а також приймали ОГК чи антибіотики, тобто порівнювали стабільних пацієнтів. Автори стверджують, що тромбоцити, НЛС та еозинофільно-базофільне співвідношення можуть допомогти відрізнити БА, АХП та ХОЗЛ; гемоглобін і МЛС корелювали з тяжкістю симптомів; тромбоцитарно-лімфоцитарне співвідношення та еозинофільно-базофільне співвідношення були пов’язані з легеневою функцією.

Більше того, вищі концентрації еозинофілів і нейтрофілів у крові асоціювалися з прискореним зниженням ОФВ1 після коригування коваріатів (співвідношення шансів 1,10 на 100 еозинофілів/мкл (95% довірчий інтервал 1,05–1,15) та 1,10 на 1000 нейтрофілів/мкл (95% довірчий інтервал 1,05–1,15) відповідно). Це підтвердили X. Wu та співавтори (2021), включивши 19 159 пацієнтів у багатоцентрове обсерваційне дослідження [27]. Також виявлено негативний зв’язок між НЛС та ОФВ1 у пацієнтів із АХП та ХОЗЛ [17, 19], що узгоджується з нашим дослідженням, де при АХП+ЦД 2-го типу зафіксовано найнижчий ОФВ1.

I. Hlapčić та співавтори (2020) відзначають, що статистично значуще зростання кількості нейтрофілів, моноцитів та базофілів у пацієнтів із ХОЗЛ можна лише частково пояснити тютюнопалінням, у той же час оксидативний стрес також відіграє значну роль у патофізіології цього захворювання [20]. Результати нашого дослідження узгоджуються з цими, адже найвищі рівні оксидативного стресу, які визначали за допомогою вмісту 8-ізопростану, зафіксовані у пацієнтів 4-ї групи і статистично відрізнялися, зокрема на 62,5; 60 та 41,1% порівняно з ХОЗЛ, БА та АХП (р<0,05).

Людський антиген диференціювання моноцитів (cluster of differentiation 14 — CD14) є багатофункціональним рецептором: як корецептор TLR він забезпечує виявлення молекулярних структур, пов’язаних із патогеном, а також регулює життєвий цикл мієлоїдних клітин і транспортування запальних ліпідів для індукування гіпер­активації фагоцитів через активацію ядерного фактора активованих Т-клітин (nuclear factor of activated T-cells) [28]. Останніми роками вивчають роль цього рецептора при численних захворюваннях та патологічних станах, зокрема вірусних та бактеріальних інфекціях [29–31], ідіопатичній анафілаксії та алергії [32–34], ЦД та атеросклерозі [35], сепсисі та ендотоксемії [36], ожирінні [37, 38], ХОЗЛ і БА [33, 39–41, 49], кістозному фіброзі, онкологічних захворюваннях [42], бічному аміотрофічному склерозі, деменції та інших нейродегенеративних захворюваннях [43, 44] і шукають можливість застосування його як терапевтичної цілі [28]. sCD14 (soluble CD14) — його розчинна форма, яка утворюється шляхом протеолітичного розщеплення або шляхом секреції. Через двоспрямованість дії sCD14 [28, 43] (може як сприяти, так і знижувати імунну відповідь на патогени через надмірний синтез) і багатофакторну регуляцію важко встановити його роль при різних захворюваннях. І досі є суперечливими дані про зв’язок з ризиками серцево-судинних захворювань та смертності [45–48]. Наприклад, у Jackson Heart Study когорту складали переважно жінки (62,2%) середнім віком 56 років. Вищий рівень sCD14 був тісно пов’язаний зі старшим віком, жіночою статтю, поточним статусом тютюнопаління, артеріальною гіпертензією, ЦД 2-го типу, рівнем тригліцеридів та СРБ. Встановлено значний зворотний зв’язок між sCD14 та ІМТ [46].

Згідно з даними літератури, загострення ХОЗЛ характеризується підвищенням sCD14 [41]. Цікаво те, що вченими також виявлено ймовірну захисну роль sCD14, адже його кількість зменшувалася із погіршенням легеневої функції та ступенем тяжкості при БА [49].

У нашому дослідженні у пацієнтів з АХП та АХП+ЦД 2-го типу рівень sCD14 був суттєво вищим, ніж у ПЗО та пацієнтів із ЦД 2-го типу (p<0,05), вищим, ніж при ХОЗЛ, однак дещо нижчим, ніж при БА (p>0,05). Статистично вірогідної різниці між ЦД 2-го типу та ПЗО не виявлено (p>0,05).

Цікавою знахідкою виявилися кореляційні зв’язки між sCD14, інсуліном та ЛПВЩ, що знайшло підтвердження в попередніх дослідженнях [35, 50]. L. Sanjurjo та співавторами (2023) виявлено, що у пацієнтів з ЦД 2-го типу саме гіперглікемія в комбінації з підвищеними концентраціями сироваткових окиснених ЛПНЩ (але не окремо) посилювали вивільнення sCD14, що ставало додатковим тригером запалення [35]. Повідомляли також, що пацієнти з вищим рівнем sCD14 мали гіршу кардіореспіраторну витривалість [51]. Проте також зазначали про можливі модифікуючі фактори — застосування кортикостероїдів зменшувало sCD14, а також є дані про те, що метформін пригнічує передачу сигналів Toll-подібного рецептора-4 і таким чином полегшує індуковане ліпополісахаридами гостре ураження легень [52], що частково може пояснити відносно низькі показники sCD14 і в наших пацієнтів із ЦД 2-го типу.

B. de Courten та співавтори (2016) повідомляли про негативну кореляцію між sCD14 і чутливістю до інсуліну у людей без ожиріння та, навпаки, позитивну при патологічному ожирінні [53].

Багатьма науковцями виявлено негативний кореляційний зв’язок sCD14 з ІМТ, проте у нашому дослідженні він не був статистично значущим. Науковці пояснюють цей феномен зниженням секреції sCD14 гепатоцитами внаслідок стеатозу печінки, пов’язаного з ожирінням або більшим зв’язуванням sCD14-LPS та інтерналізацією рецепторного комплексу sCD14 [46].

Висновок

Перебіг АХП, поєднаного з ЦД 2-го типу, характеризується вищим рівнем системного запалення, оксидативного стресу, інсулінорезистентності, а також більш вираженою дисліпідемією.

Список використаної літератури

  • 1. Mattila T., Vasankari T., Kauppi P. (2022) Mortality of asthma, COPD, and asthma-COPD overlap during an 18-year follow up. Resp. Med., 207: 107–112. DOI: 10.1016/j.rmed.2022.107112.
  • 2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2022. Available from ginasthma.org. Accessed: March 15, 2023.
  • 3. Global Initiative for Asthma (GINA) Diagnosis and initial treatment of asthma,COPD, and asthma-COPD overlap: A joint project of GINA and GOLD updated April 2017. ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/11/GINA-GOLD-2017-overlap-pocket-guide-wms-2017-ACO.pdf. Accessed: March 15, 2023.
  • 4. Soriano J.B., Kendrick P.J., Paulson K.R. et al. (2020) Prevalence and attributable health burden of chronic respiratory diseases, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Respir. Med., 8: 585–596. doi: 10.1016/s2213-2600(20)30105-3.
  • 5. Lim J.U., Kim D.K., Lee M.G. et al. (2020) Clinical Characteristics and Changes of Clinical Features in Patients with Asthma- COPD Overlap in Korea according to Different Diagnostic Criteria. Tuberc. Respir. Dis. (Seoul), 83(Suppl. 1): 34–45. doi: 10.4046/trd.2020.0031.
  • 6. Hua Y. et al. (2023) Monocyte-to-lymphocyte ratio predicts mortality and cardiovascular mortality in the general population International. Int. J. Cardiol., 379: 118–126. doi: 10.1016/j.ijcard.2023.03.016.
  • 7. Furman D., Campisi J., Verdin E. et al. (2019) Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat. Med., 25: 1822–1832. doi: 10.1038/s41591-019-0675-0.
  • 8. Poredos P., Poredos A.V., Gregoric I. (2021) Endothelial Dysfunction and Its Clinical Implications Angiology, 72: 604–615. doi: 10.1177/0003319720987752.
  • 9. Marzoog B.A. (2022) Recent advances in molecular biology of metabolic syndrome pathophysiology: endothelial dysfunction as a potential therapeutic target. J. Diabetes Metab. Disord., 21: 1903–1911. doi: 10.1007/s40200-022-01088-y.
  • 10. Mekov E., Nuñez A., Sin D.D. et al. (2021) Update on Asthma-COPD Overlap (ACO): A Narrative Review. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 16: 1783–1799. doi: 10.2147/COPD.S312560.
  • 11. Gibson P.G., Simpson J.L. (2009) The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax, 64(8): 728–735. doi: 10.1136/thx.2008.108027.
  • 12. Peltola L., Pätsi H., Harju T. (2020) COPD Comorbidities Predict High Mortality — Asthma-COPD-Overlap Has Better Prognosis. COPD, 17(4): 366–372. doi: 10.1080/15412555.2020.1783647.
  • 13. Gayle A.V., Minelli C., Quint J.K. (2022) Respiratory-related death in individuals with incident asthma and COPD: a competing risk analysis. BMC Pulm. Med., 22: 28. DOI: 10.1186/s12890-022-01823-4.
  • 14. Romem A., Rokach A., Bohadana A. et al. (2020) Identification of Asthma-COPD Overlap, Asthma, and Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes in Patients with Airway Obstruction: Influence on Treatment Approach. Respiration, 99(1): 35–42. DOI: 10.1159/000503328.
  • 15. Akmatov K., Ermakova T., Holstiege J. et al.(2020) Comorbidity profile of patients with concurrent diagnoses of asthma and COPD in Germany. Sci. Rep., 10: 17945. DOI: 10.1038/s41598-020-74966-1.
  • 16. Zhang R.H., Zhou J.B., Cai Y.H. et al. (2020) Non-linear association between diabetes mellitus and pulmonary function: a population-based study. Respir Res., 21(1): 292. doi: 10.1186/s12931-020-01538-2.
  • 17. Ghosh N., Choudhury P., Kaushik S.R. et al. (2020) Metabolomic fingerprinting and systemic inflammatory profiling of asthma COPD overlap (ACO). Respir. Res., 21(1): 126. doi: 10.1186/s12931-020-01390-4.
  • 18. Li M., Yang T., He R. et al. (2020) The Value of Inflammatory Biomarkers in Differentiating Asthma-COPD Overlap from COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 15: 3025–3037. doi: 10.2147/COPD.S273422.
  • 19. Fu J.J., McDonald V.M., Gibson P.G., Simpson J.L. (2014) Systemic Inflammation in Older Adults With Asthma-COPD Overlap Syndrome. Allergy Asthma Immunol. Res., 6(4): 316–324. doi: 10.4168/aair.2014.6.4.316.
  • 20. Hlapčić I., Dugac A.V., Popović-Grle S. (2020) Influence of disease severity, smoking status and therapy regimes on leukocyte subsets and their ratios in stable chronic obstructive pulmonary disease. Arch. Med. Sci., 18(3): 672–681. doi: 10.5114/aoms.2020.100720.
  • 21. Ke J., Qiu F., Fan W., Wei S. (2023) Associations of complete blood cell count-derived inflammatory biomarkers with asthma and mortality in adults: a population-based study. Front. Immunol., 14: 1205687. doi: 10.3389/fimmu.2023.1205687.
  • 22. Adamstein N.H., MacFadyen J.G., Rose L.M. et al. (2021) The neutrophil-lymphocyte ratio and incident atherosclerotic events: analyses from five contemporary randomized trials. Eur. Heart J., 42(9): 896–903. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1034.
  • 23. Huang W.J., Huang G.T., Zhan Q.M. et al.(2020) The neutrophil to lymphocyte ratio as a novel predictor of asthma and its exacerbation: a systematic review and meta-analysis. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 24(22): 11719–11728. doi: 10.26355/eurrev_202011_23819.
  • 24. Paliogiannis P., Fois A.G., Sotgia S. et al. (2018) The neutrophil‐to‐ lymphocyte ratio as a marker of chronic obstructive pulmonary disease and its exacerbations: a systematic review and meta‐analysis. Eur. J. Clin. Invest., 48: e12984. doi: 10.1111/eci.12984.
  • 25. Ma H., Yang L., Liu L. et al. (2022) Using inflammatory index to distinguish asthma, asthma-COPD overlap and COPD: A retrospective observational study. Front. Med. (Lausanne), 9: 1045503. doi: 10.3389/fmed.2022.1045503.
  • 26. Zeig-Owens R., Singh A., Aldrich T.K. et al. (2018) Blood Leukocyte Concentrations, FEV1 Decline, and Airflow Limitation. A 15-Year Longitudinal Study of World Trade Center-exposed Firefighters. Ann. Am. Thorac. Soc., 15(2): 173–183. doi: 10.1513/AnnalsATS.201703-276OC.
  • 27. Wu X., Wang C., Li H. et al. (2021) Circulating white blood cells and lung function impairment: the observational studies and Mendelian randomization analysis. Ann. Med., 53(1): 1118–1128. doi: 10.1080/07853890.2021.1948603.
  • 28. Zhenghao W., Zhenxiong Zh., Zehua L. et al. (2019) CD14: Biology and role in the pathogenesis of disease. Cytokine Growth Factor Rev., 48: 24–31. doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.06.003.
  • 29. Ribes I., Reus S., Asensio S. et al. (2021). Inflammatory Biomarkers in the Pathogenesis of Respiratory Dysfunction in People Living with HIV. Curr. HIV Res., 19(5): 384–390. doi: 10.2174/1570162X19666210607103157.
  • 30. Chen J., Han Y.-S., Yi W.-J. et al. (2020) Serum sCD14, PGLYRP2 and FGA as potential biomarkers for multidrug-resistant tuberculosis based on data-independent acquisition and targeted proteomics. J. Cell Mol. Med., 24: 12537–12549. doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.06.003.
  • 31. Zingaropoli M.A., Nijhawan P., Carraro A. et al. (2021) Increased sCD163 and sCD14 Plasmatic Levels and Depletion of Peripheral Blood Pro-Inflammatory Monocytes, Myeloid and Plasmacytoid Dendritic Cells in Patients With Severe COVID-19 Pneumonia. Front. Immunol., 12: 627548. doi: 10.3389/fimmu.2021.627548.
  • 32. Cao V.T., Carter M.C., Brenchley J.M. et al. (2023) sCD14 and Intestinal Fatty Acid Binding Protein Are Elevated in the Serum of Patients With Idiopathic Anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 11(7): 2080–2086.e5. doi: 10.1016/j.jaip.2023.03.037.
  • 33. Palipane M., Snyder J.D., LeMessurier K.S. et al. (2019) Macrophage CD14 impacts immune defenses against influenza virus in allergic hosts. Microb. Pathog., 127: 212–219. doi: 10.1016/j.micpath.2018.12.008.
  • 34. Hua M.C., Su H.M., Kuo M.L. et al. (2019) Association of maternal allergy with human milk soluble CD14 and fatty acids, and early childhood atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol., 30(2): 204–213. doi: 10.1111/pai.13011.
  • 35. Sanjurjo L., Castelblanco E., Julve J. et al. (2023) Contribution of Elevated Glucose and Oxidized LDL to Macrophage Inflammation: A Role for PRAS40/Akt-Dependent Shedding of Soluble CD14. Antioxidants, 12: 1083. doi: 10.3390/antiox12051083.
  • 36. Muendlein H.I., Connolly W.M., Cameron J. et al. (2022) Neutrophils and macrophages drive TNF-induced lethality via TRIF/CD14-mediated responses. Sci. Immunol., 7(78): eadd0665. doi: 10.1126/sciimmunol.add0665.
  • 37. Laugerette F., Vors C., Alligier M. et al. (2020) Postprandial Endotoxin Transporters LBP and sCD14 Differ in Obese vs. Overweight and Normal Weight Men during Fat-Rich Meal Digestion. Nutrients, 12(6): 1820. doi: 10.3390/nu12061820.
  • 38. Bahijri S.M., Ajabnoor G.M., Hegazy G.A. et al. (2020) Diet influences levels of plasma lipopolysaccharide (LPS) and its soluble receptor (sCD14) in Saudis. J. Pak. Med. Assoc., 70(11): 1956–1961. doi: 10.5455/JPMA.28279.
  • 39. Wang C., Jiang S., Zhang S. et al. (2021) Research Progress of Metabolomics in Asthma. Metabolites, 11: 567. doi: 10.3390/metabo11090567.
  • 40. Nieto-Fontarigo J.J., Salgado F.J., San-José M.E. et al. (2018) The CD14 (-159 C/T) SNP is associated with sCD14 levels and allergic asthma, but not with CD14 expression on monocytes. Sci. Rep., 8(1): 4147. doi: 10.1038/s41598-018-20483-1.
  • 41. LeVan T.D., Smith L.M., Heires A.J. et al. (2017) Interaction of CD14 haplotypes and soluble CD14 on pulmonary function in agricultural workers. Respir. Res., 18(1): 49. doi: 10.1186/s12931-017-0532-y.
  • 42. Chen D., Wang H. (2020) The clinical and immune features of CD14 in colorectal cancer identified via large-scale analysis. Int. Immunopharmacol., 88: 106966. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106966.
  • 43. Beers D.R., Zhao W., Neal D.W. et al. (2020) Elevated acute phase proteins reflect peripheral inflammation and disease severity in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Sci. Rep., 10(1): 15295. doi: 10.1038/s41598-020-72247-5.
  • 44. Stadlbauer V., Engertsberger L., Komarova I. et al. (2020) Dysbiosis, gut barrier dysfunction and inflammation in dementia: a pilot study. BMC Geriatr., 20(1): 248. doi: 10.1186/s12877-020-01644-2.
  • 45. Looby S.E., Kantor A., Burdo T.H. et al. (2022) Factors Associated With Systemic Immune Activation Indices in a Global Primary Cardiovascular Disease Prevention Cohort of People With Human Immunodeficiency Virus on Antiretroviral Therapy. Clin. Infect. Dis., 75(8): 1324–1333. doi: 10.1093/cid/ciac166.
  • 46. Stanislawski M.A., Lange L.A., Raffield L.M. et al.(2021) Soluble CD14 Levels in the Jackson Heart Study: Associations With Cardiovascular Disease Risk and Genetic Variants. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 41(6): e369–e378. doi: 10.1161/ATVBAHA.121.316035.
  • 47. Olson N.C., Koh I., Reiner A.P. et al. (2020) Soluble CD14, Ischemic Stroke, and Coronary Heart Disease Risk in a Prospective Study: The REGARDS Cohort. J. Am. Heart Assoc., 9(6): e014241. doi: 10.1161/JAHA.119.014241.
  • 48. Reiner A.P., Lange E.M., Jenny N.S. et al. (2013) Soluble CD14: genomewide association analysis and relationship to cardiovascular risk and mortality in older adults. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 33(1): 158–164. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300421.
  • 49. Zhou T., Huang X., Ma J. et al. (2019) Association of plasma soluble CD14 level with asthma severity in adults: a case control study in China. Respir. Res., 20(1): 19. doi: 10.1186/s12931-019-0987-0.
  • 50. Shitole S.G., Biggs M.L., Reiner A.P. et al. (2019) Soluble CD14 and CD14 Variants, Other Inflammatory Markers, and Glucose Dysregulation in Older Adults: The Cardiovascular Health Study. Diabetes Care, 42(11): 2075–2082. doi: 10.2337/dc19-0723.
  • 51. Aune S.K., Byrkjeland R., Solheim S. et al. (2021) Gut related inflammation and cardiorespiratory fitness in patients with CAD and type 2 diabetes: a sub-study of a randomized controlled trial on exercise training. Diabetol. Metab. Syndr., 13(1): 36. doi: 10.1186/s13098-021-00655-2.
  • 52. Vaez H., Najafi M., Toutounchi N.S. et al. (2016) Metformin Alleviates Lipopolysaccharide-induced Acute Lung Injury through Suppressing Toll-like Receptor 4 Signaling. Iran J. Allergy Asthma Immunol., 15(6): 498–507.
  • 53. de Courten B., Moreno-Navarrete J.M., Lyons J. et al. (2016) Contrasting association of circulating sCD14 with insulin sensitivity in non-obese and morbidly obese subjects. Mol. Nutr. Food Res., 60(1): 103–109. doi: 10.1002/mnfr.201500102.
Відомості про авторів:

Галицька Валерія Олександрівна — аспірант кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Буковинського державного медичного університету, Чернівці, Україна. orcid.org/0000-0002-0965-716X.

E-mail: [email protected]

Ступницька Ганна Ярославівна — доктор медичних наук, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Буковинського державного медичного університету, Чернівці, Україна. orcid.org/0000-0002-9835-387X.

E-mail: [email protected]

Information about authors:

Halytska Valeriia O. — PhD student of Department of Internal Diseases, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine. orcid.org/0000-0002-0965-716X.

E-mail: [email protected]

Stupnytska Hanna Ya. — MD, PhD, DSc, Professor of Department of Internal Diseases, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine. orcid.org/0000-0002-9835-387X.

E-mail: [email protected]

Надійшла до редакції/Received: 13.11.2023
Прийнято до друку/Accepted: 15.12.2023