Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association — ADA) и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes — EASD) рекомендуют при сахарном диабете (СД) 2-го типа модификацию образа жизни и прием метформина в качестве терапии 1-й линии (Inzucchi S.E. et al., 2012). Однако далеко не всегда применение этого препарата в максимально переносимых дозах является достаточным для достижения целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) <7%. Также, учитывая прогрессирующую природу заболевания, со временем может возникнуть необходимость в дополнительной терапии. Согласно рекомендациям, последнюю следует назначать, если целевой уровень HbA1c не достигается на протяжении 3 мес. В качестве терапии 2-й линии может быть назначен целый ряд препаратов: ингибиторы α-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы (иДПП)-4, меглитиниды, аналоги глюкагоноподобного пептида (аГПП)-1, производные сульфонилмочевины (ПС) и др.
Сегодня существует недостаточное количество работ, в которых сравнивали эффективность и безопасность указанных классов препаратов. Восполнить этот пробел попыталась группа ученых во главе с доктором Элизабет Мирнс (Elizabeth Mearns) из Университета Коннектикута (University of Connecticut), США, в рамках нового систематического обзора. Исследователи провели косвенный анализ всех применяемых в дополнение к метформину препаратов, используя дизайн сетевого метаанализа (network meta-analysis). Ниже представлен краткий обзор полученных результатов, подытоженный в таблице.
| Препарат | Изменение HbA1c, % | Изменение массы тела, кг | Изменение САД, мм рт. ст. | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Прямое сравнение | Сетевой анализ |
Прямое сравнение | Сетевой анализ |
Прямое сравнение | Сетевой анализ |
|
| Акарбоза | –0,78 | –0,79 | –0,10 | –0,10 | – | – |
| Алоглиптин | –0,60 | –0,57 | 0,05 | 0,09 | – | – |
| Алоглиптин + пиоглитазон | –1,29 | –1,24 | 2,50 | 2,39 | – | – |
| Канаглифлозин | –0,67 | –0,72 | –2,10 | –2,15 | –3,52 | –4,14 |
| Колезевелам | – | –0,50 | – | 0,89 | – | – |
| Дапаглифлозин | –0,43 | –0,48 | –2,10 | –2,17 | –4,50 | –4,50 |
| Эмпаглифлозин | –0,64 | –0,69 | –1,74 | –2,08 | –4,41 | –5,14 |
| Эмпаглифлозин + линаглиптин | – | –1,13 | – | –2,07 | – | –5,43 |
| Эксенатид | –0,79 | –0,80 | –2,76 | –2,26 | – | –2,84 |
| Инсулин гларгин | – | –1,23 | – | 1,73 | – | – |
| Глибенкламид | – | –1,29 | – | 2,20 | – | – |
| Гликлазид | – | –0,7 | – | 1,19 | – | – |
| Глимепирид | –0,95 | –0,73 | 1,92 | 2,19 | 0,51 | 0,26 |
| Глипизид | –0,47 | –0,55 | 2,10 | 2,44 | – | 0,50 |
| Линаглиптин | –0,68 | –0,64 | 0,40 | –0,04 | – | –1,58 |
| Лираглутид | –1,00 | –0,86 | –0,90 | –1,60 | – | –3,04 |
| Ликсисенатид | –0,45 | –0,56 | –1,02 | –1,15 | – | – |
| Миглитол | –0,43 | –0,43 | –1,80 | –1,80 | – | – |
| Натеглинид | –0,44 | –0,48 | 0,60 | 0,60 | – | – |
| Пиоглитазон | –0,76 | –0,69 | 2,14 | 2,06 | – | –2,74 |
| Репаглинид | –1,08 | –1,08 | 3,27 | 3,27 | – | – |
| Розиглитазон | –0,91 | –0,75 | 2,27 | 2,15 | – | – |
| Саксаглиптин | -0,50 | –0,51 | –0,06 | 0,06 | 0,64 | 0,64 |
| Ситаглиптин | –0,67 | –0,64 | 0,16 | 0,21 | –2,11 | –1,88 |
| Вилдаглиптин | –0,63 | –0,63 | –0,16 | 0,04 | – | –3,88 |
Влияние на уровень HbA1c
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера (иНГК)-2 имеют схожую с плацебо эффективность в снижении уровня HbA1c с 0,48% (дапаглифлозин) до 0,72% (канаглифлозин).
При применении комбинированных препаратов уровень HbA1c в сравнении с плацебо достоверно снижался. В частности, это подтвердилось для комбинации алоглиптин (иДПП-4) + пиоглитазон (тиазолидиндионы) — снижение на 1,24% и эмпаглифлозин (иНГК-2) + линаглиптин (иДПП-4) — на 1,13%. При этом дополнительный анализ клинического превосходства (нижняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) <0,3%) показал, что эти комбинации обладают преимуществами перед многими другими изучаемыми препаратами в контексте снижения данного показателя.
Другие препараты также продемонстрировали большую эффективность в сравнении с плацебо и снижали уровень HbA1c от 0,43% (миглитол) до 1,29% (глибенкламид). Кроме колесевелама, натеглинида и миглитола, все остальные препараты обладали клинически значимыми преимуществами в снижении HbA1c по сравнению с плацебо.
Влияние на массу тела
иНГК-2 продемонстрировали статистически достоверное уменьшение массы тела по сравнению с плацебо (на 2,08–2,17 кг). При сопоставлении с другими активными препаратами иНГК-2 в достоверно большей степени уменьшали массу тела, кроме аГПП-1, миглитола и комбинации эмпаглифлозин + линаглиптин.
При применении комбинации алоглиптин + пиоглитазон масса тела пациентов достоверно увеличивалась в сравнении с плацебо (на 2,39 кг) и иНГК-2, аГПП-1, миглитолом. Комбинация эмпаглифлозин + линаглиптин, напротив, достоверно уменьшала массу тела по сравнению с плацебо (на 2,07 кг) и некоторыми другими препаратами.
В сравнении с плацебо достоверно увеличивали массу тела ПС, тиазолидиндионы, инсулин гларгин и репаглинид (на 1,19–2,44 кг), достоверно уменьшали — аГПП-1 и миглитол (на 1,15–2,26 кг), не отличались от плацебо — акарбоза, иДПП-4, колесевелам (секвестрант желчных кислот) и натеглинид. Анализ клинически значимого превосходства (нижняя граница 95% ДИ <2,3 кг) не продемонстрировал преимуществ ни одного препарата по сравнению с плацебо в отношении уменьшения массы тела.
Влияние на САД
иНГК-2 достоверно снижали САД по сравнению с плацебо (на 4,14–5,14 мм рт. ст.). В сравнении с другими активными агентами иНГК-2 в большей степени снижали САД, чем ПС (на 4,4–5,64 мм рт. ст.), саксаглиптин и ситаглиптин (2,26–5,79 мм рт. ст.).
Данных о комбинации алоглиптин + пиоглитазон недостаточно для оценки. Комбинация эмпаглифлозин + линаглиптин была эффективнее, чем плацебо (5,43 мм рт. ст.), ПС, отдельно линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин.
Приводили к достоверному снижению САД, по сравнению с плацебо, также лираглутид и ситаглиптин. Анализ клинически значимого превосходства не продемонстрировал преимуществ ни одного препарата.
Гипогликемия
В сравнении с плацебо риск гипогликемии не повышали иНГК-2, комбинация эмпаглифлозин + линаглиптин, аГПП-1, иДПП-4, тиазолидиндионы, репаглинид и акарбоза.
Достоверно повышали риск гипогликемии инсулин гларгин, все ПС и натеглинид по сравнению с плацебо.
Анализ групп активной терапии показал, что инсулин гларгин и ПС в сравнении с иДПП-4 и иНГК-2 приводили к достоверному повышению риска гипогликемии (в 4,32–71,29 раза).
Выводы
Полученные результаты могут помочь клиницисту подобрать наиболее подходящую для конкретного пациента терапию в дополнение к метформину. Каждый из 5 рекомендованных ADA и EASD классов препаратов обладает своими преимуществами и недостатками — речь о ПС, тиазолидиндионах, иДПП-4, аГПП-1 и базальном инсулине. Что касается иНГК-2, то эти препараты одобрены к применению в США (Food and Drug Administration, 29.03.2013 г.) и странах Европы (European Medicines Agency, 29.11.2013 г.) лишь недавно, до выпуска последних руководств по ведению пациентов с СД. Каждый из этих классов обладает своим набором эффектов в отношении уровня HbA1c, массы тела, САД и риска гипогликемии. Например, такой хорошо изученный представитель ПС, как глибенкламид, при наибольшем снижении уровня HbA1c среди изучаемых препаратов достоверно увеличивал массу тела пациентов, что может существенно повлиять на инсулинорезистентность, гликемический контроль и кардиоваскулярный риск. С другой стороны, представители нового класса препаратов иНГК-2 при незначительном влиянии на уровень HbA1c достоверно уменьшали массу тела пациентов, снижали САД и не повышали риск гипогликемии. Ученые надеются, что в будущих руководствах будут учтены результаты этой работы и предоставлены рекомендации, которые помогут индивидуализировать выбор в пользу того или иного лечения.
Список использованной литературы
- European Medicines Agency (2013) Invokana (canagliflozin) — EPAR summary for the public. EMA/744619/2013 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002649/WC500156455.pdf).
- Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. (2012) Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 35(6): 1264–1379.
- Mearns E.S., Sobieraj D.M., White C.M. et al. (2015) Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS ONE, 28 April (http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0125879).
- U.S. Food and Drug Administration (2013) FDA approves Invokana to treat type 2 diabetes. FDA News Release, 29 March (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm345848.htm).
