Введение
Как известно, гормональную терапию (ГТ) применяют для контроля симптомов менопаузы, а также для профилактики кардиоваскулярных заболеваний в период постменопаузы. Целесообразность ГТ в этот период продиктовано главным образом тем, что именно после утраты продукции эстрадиола риск развития у женщин этой группы заболеваний значительно возрастает. Большинство женщин, входящих в период менопаузы, не отмечают симптомов кардиоваскулярных заболеваний. Если рассматривать всю выборку женщин с сердечно- сосудистой патологией, то у 95% из них заболевание развилось именно после наступления менопаузы (Hu F.B. et al., 1999).
Сегодня вместо термина «гормональная заместительная терапия» все чаще используют «гормональная терапия», так как значение первого предполагает замену функции дефектного органа. ГТ включает применение эстрогена или экстрогена в комбинации с прогестогеном. Такое лечение используют в различных формах и дозах и могут применять per os, вагинально, интраназально, в форме импланта, кожного пластыря, крема или геля. Добавление прогестогена к эстрадиолу снижает риск гиперплазии эндометрия, ассоциированной с монотерапией эстрадиолом. Однако добавление прогестогена может быть проблематичным, так как он может вызвать побочные эффекты в отношении липидного профиля и такие симптомы, как головная боль, вздутие живота и болезненность в области груди.
Действие эндогенного эстрадиола в отношении профилактики кардиоваскулярных заболеваний предположительно связано с предотвращением возрастного ремоделирования сосудов, улучшением их тонуса и снижением уровня холестерина. Однако риски, связанные с такой терапией, не до конца изучены. Опубликован ряд рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), указывающих на возможную небезопасность ее применения (Hulley S. et al., 1998; Cushman M. et al., 2004; Hendrix S.L. et al., 2006). В частности, использование ГТ, по данным этих РКИ, может привести к инсульту, венозным тромбоэмболическим событиям и легочной эмболии. С другой стороны, согласно результатам исследования S. Kristensen и соавторов (2006), при снижении смертности, риска сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у женщин, получающих ГТ, достоверного повышения риска венозной тромбоэмболии или инсульта не отмечено.
Первичная и вторичная профилактика кардиоваскулярных заболеваний
Разобраться в этой проблеме попыталась Кокрановская группа по заболеваниям сердца (Cochrane Heart Group) в систематическом обзоре и метаанализе 19 РКИ, посвященных этой теме, с общим участием >40 тыс. женщин (Boardman H.M.P. et al., 2015). Включенные в анализ работы имели низкий риск системной ошибки. Другими словами, это означает низкую вероятность наличия ошибок в процедуре рандомизации, «сокрытии» препаратов, «ослеплении» участников исследования и медицинского персонала (в двойном слепом исследовании ни пациент, ни врач не должны знать, что назначали — лекарственное вещество или плацебо), а также то, что исследователи сообщали обо всех полученных данных (а не избирательно) и провели оценку всех планируемых исходов. Основные результаты метаанализа представлены в таблице.
| Исходы | Частота возникновения в группе контроля, случаев на каждую 1000 женщин | Частота возникновения при ГТ, случаев на каждую 1000 женщин | Относительный риск (ОР) (95% доверительный интервал) | Количество участников (исследований) | Качество доказательств |
|---|---|---|---|---|---|
| Смертность по всем причинам | 32 | 32 | 1,00 (0,89–1,12) | 34 422 (8) | Высокое |
| Смертность по сердечно-сосудистым причинам | 8 | 7 | 0,81 (0,47–1,40) | 28 353 (3) | Высокое |
| Инсульт | 18 | 23 | 1,32 (1,12–1,56) | 28 719 (4) | Высокое |
| Венозная тромбоэмболия | 10 | 20 | 1,92 (1,24–2,99) | 33 477 (6) | Умеренное (из-за разрозненности данных) |
| Легочная эмболия | 5 | 9 | Не подсчитывали | 31 732 (3) | Умеренное (из-за разрозненности данных) |
В целом, применение ГТ для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний снижало смертность, связанную с указанной группой патологий. Однако ввиду повышения риска инсульта, венозной тромбоэмболии и легочной эмболии общая смертность в контроле и группе активной терапии достоверно не отличалась. Абсолютное повышение риска инсульта (преимущественно ишемического) составило 0,006, а количество пациентов, которых надо пролечить для возникновения одного дополнительного случая нежелательного исхода (number needed to treat for an additional harmful outcome — NNTH), — 165. Для венозной тромбоэмболии и легочной эмболии NNTH составило 118 и 242 соответственно.
Отдельный анализ исходов провели для женщин с уже имевшимися кардиоваскулярными заболеваниями. Установлено, что применение ГТ с целью вторичной профилактики не имело достоверных различий с контролем в отношении общей и кардиоваскулярной смертности, нефатального инфаркта миокарда, стенокардии, реваскуляризации, инсульта и легочной эмболии. При этом такая терапия повышала риск венозной тромбоэмболии в 2 раза (NNTH — 71).
Гипотеза оптимального времени начала терапии
В вышеупомянутом исследовании S. Kristensen и соавторов (2006), помимо большой длительности периода наблюдения, была еще одна особенность: в нем приняли участие женщины более молодого возраста, нежели в других работах. Учитывая его положительные результаты в контексте безопасности ГТ, исследователи высказали мнение, что большое значение имеет время начала заместительной терапии — ее начало сразу после наступления менопаузы намного безопаснее, чем в отдаленный период.
Кокрановская группа проверила эту гипотезу и разделила выборку на 2 большие группы с началом терапии <10 или ≥10 лет после наступления менопаузы. Если эти данные в исследовании не были доступны, принимали во внимание исходный возраст участниц (<60 или ≥60 лет). Оказалось, что при более раннем начале терапии риск смерти по всем и кардиоваскулярным причинам действительно значительно снижался (ОР 0,70 и 0,52 в сравнении с контролем соответственно). Однако риск инсульта и венозной тромбоэмболии оставался достоверно повышенным (ОР 1,37 и 1,74 соответственно). Старт терапии в более отдаленный период ассоциировался не только с повышенным риском этих событий, но и с повышением смертности по всем и кардиоваскулярным причинам в частности (ОР 1,06 и 1,07 соответственно).
Выводы
1. По данным анализа, в целом в популяции преимущества ГТ в профилактике кардиоваскулярных заболеваний сомнительны. При отсутствии существенных доказательств в отношении сокращения смертности, нефатального инфаркта миокарда, стенокардии и необходимости в проведении реваскуляризации, ее применение связано с рядом рисков, включая повышение частоты инсульта, венозной тромбоэмболии и легочной эмболии. Причем это касается как монотерапии эстрогеном, так и комбинированной терапии эстрогеном и прогестогеном.
2. Качество полученных доказательств по большинству исходов было высоким. Это предполагает очень низкую вероятность того, что будущие исследования изменят полученные результаты. Высокое качество доказательств продиктовано, прежде всего, большой выборкой в изучаемых работах.
3. По мнению авторов, интересными в плане результатов были бы работы, касающиеся проверки гипотезы оптимального времени начала терапии. На данный момент проводятся 2 исследования, посвященные этой теме, и Кокрановская группа по изучению заболеваний сердца планирует включить их в свой следующий анализ.
Список использованной литературы
- Boardman H.M.P., Hartley L., Eisinga A. et al. (2015) Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, 3: CD002229.
- Cushman M., Kuller L.H., Prentice R. et al. (2004) Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA, 292(13): 1573–1580.
- Hendrix S.L., Wassertheil-Smoller S., Johnson K.C. et al. (2006) Effects of conjugated equine estrogen on stroke in the Women’s Health Initiative. Circulation, 113(20): 2425–2434.
- Hu F.B., Grodstein F., Hennekens C.H. et al. (1999) Age at natural menopause and risk of cardiovascular disease. Arch. Int. Med., 159: 1061–1066.
- Hulley S., Grady D., Bush T. et al. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA, 280: 605–613.
- Kristensen S., Abrahamsen B., Madsen J. et al. (2006) Venous thrombosis is not increased in younger women on genuine oestrogen postmenopausal hormonal replacement therapy: results from the Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS). Thrombosis and Haemostasis, 95: 915–916.
