Инсулин длительного и среднего действия при сахарном диабете 1-го типа: сравнение эффективности, безопасности, стоимости терапии

Введение

Как известно, с 1950-х годов для лечения пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го типа в основном применяли нейтральный протамин Хагедорна (НПХ) и инсулин ленте; с 2000-х годов стали доступны аналоги с более длительным действием. Часть полученных доказательств свидетельствует о том, что инсулин длительного действия — гларгин и детемир — более эффективен и безопасен по сравнению с инсулином НПХ и ленте (Vardi M. et al., 2008; Monami M. et al., 2009). В существующих на сегодняшний день систематических обзорах, посвященных сравнению этих препаратов, в том числе и в наиболее свежем, не проанализированы данные обсервационных исследований и соотношение цена/эффективность (Sanches A.C. et al., 2011).

A.С. Tricco и соавторы (2014) провели новый систематический обзор и метаанализ с учетом недостатков предыдущей подобной работы. В анализ включили исследования, в которых применяли аналоги инсулина длительного действия — гларгин и детемир, и среднего действия — НПХ. Также критериями включения в анализ было участие взрослых пациентов с СД 1-го типа, экспериментальный, квазиэкспериментальный или обсервационный дизайн.

Анализировали следующие исходы:

• уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) (основная конечная точка);
• тяжелая гипогликемия;
• увеличение массы тела;
• качество жизни;
• микроваскулярные осложнения;
• макроваскулярные осложнения;
• смертность по всем причинам;
• случаи онкологических заболеваний;
• анализ соотношения цена/эффективность.

Характеристика исследований

В анализ включили 39 исследований, из которых 27 были рандомизированными контролируемыми испытаниями (РКИ) длительностью 4–104 нед и общим количеством участников — 7496. Средний возраст участников составил 28–47 лет, индекс массы тела — 23,1–28,0 кг/м², уровень HbA1 — 6,9–9,5%, длительность СД 1-го типа — 11–27 лет. Исследования проводили в странах Европы и Северной Америки. В 17 РКИ отмечен высокий риск систематической ошибки по 1–3 критериям. Лишь 41% исследований имел низкий риск систематической ошибки по процедуре рандомизации и 19% — по процедуре «скрывания» препарата. 20 РКИ спонсировали фармацевтические компании; отдельные авторы являлись работниками компаний, спонсировавших исследования.

Также в анализ включили 1 обсервационное исследование с участием >3100 пациентов из Великобритании с СД 1-го типа с периодом наблюдения >14 лет, в ходе которого сравнивали эффекты инсулина гларгина и детемира (исследование спонсировалось фармацевтической компа­нией).

Анализ соотношения цена/эффективность проводили на основании результатов 10 исследований, проведенных в странах Европы и Северной Америки, из которых 8 спонсировались фармацевтическими компаниями.

Результаты

После проведенного лечения (медиана 20 нед) изменения уровня HbA1 при применении аналогов инсулина длительного действия сравнили с приемом инсулина НПХ 1 раз в сутки. Снижение было достоверным для инсулина гларгина, применяемого 1 раз в сутки (разность средних (РС) –0,39%), детемира 1 раз в сутки (РС –0,26%), детемира 1–2 раза в сутки (РС –0,36%). Применение инсулина НПХ 1 раз в сутки достоверно повышало уровень HbA1 в сравнении с применением инсулина НПХ 1–2 раза в сутки. Однако дополнительный анализ не подтвердил достоверность этих различий.

При отдельном анализе данных пациентов с плохим контролем HbA1 (≥8%) выявлено, что инсулин гларгин при применении 1 раз в сутки был достоверно эффективнее, чем инсулин НПХ 1 раз в сутки (РС –0,65%) и детемир 1 раз в сутки (РС –0,41%). При уровне HbA1 <8% достоверные различия выявлены для инсулина гларгина 1 раз в сутки в сравнении с инсулином НПХ 1 раз в сутки.

Эти и другие расчеты показали, что инсулин гларгин при применении 1 раз в сутки имел наибольшую вероятность быть наиболее эффективным в снижении уровня HbA1 как при плохом, так и при нормальном его контроле.

После медианы в 26 нед инсулин НПХ, применяемый 1 раз в сутки, и детемир 1 раз в сутки в достоверно большей мере увеличивали массу тела в сравнении с инсулином НПХ 1–2 раз в сутки. Достоверно меньше последнего увеличивал массу тела инсулин детемир, применяемый 1–2 раза в сутки.

После медианы в 24 нед пациенты, получавшие инсулин детемир 1–2 раза в сутки, реже испытывали тяжелую гипогликемию в сравнении с применявшими инсулин НПХ 1–2 раза в сутки (относительный риск 0,62). Дальнейший анализ показал, что инсулин детемир при применении 1 раз в сутки и гларгин 2 раза в сутки имели наибольшую вероятность не привести к тяжелой гипогликемии. При введении инсулина детемира 4 раза в сутки риск тяжелой гипогликемии повышался в 3,09 раза в сравнении с его применением 1–2 раза в сутки и в 1,69 раза — в сравнении с инсулином гларгином, применяемым 1 раз в сутки.

Анализ других исходов, включая количество пациентов, испытывавших тяжелую гипергликемию, микро- и макроваскулярные осложнения, смертность от всех причин, случаи онкологических заболеваний и качество жизни, не продемонстрировал достоверных различий.

Что касается соотношения цена/эффективность, в трех исследованиях инсулин детемир обладал большей эффективностью и меньшей стоимостью и в двух исследования — большей эффективностью и большей стоимостью терапии в сравнении с инсулином НПХ. В двух анализах инсулин гларгин обладал меньшей стоимостью и большей эффективностью, а в шести — большей стоимостью терапии и более высокой эффективностью в сравнении с инсулином НПХ. Детемир и гларгин напрямую не сравнивали.

Выводы

В предыдущем систематическом обзоре и сетевом метаанализе клинических различий у инсулина детемира и гларгина в сравнении с инсулином НПХ в отношении гликемического контроля и безопасности не отмечено (Sanches A.C. et al., 2011). Однако в данном анализе длительно действующие аналоги инсулина продемонстрировали небольшие преимущества в сравнении с аналогами инсулина среднего действия в контексте гликемического контроля. Кроме того, первые также обладали преимуществами в плане без­опасности — в меньшей мере способствовали увеличению массы тела и развитию тяжелой гипогликемии.

Ограничивающим фактором в применении длительно действующих аналогов инсулина может быть стоимость терапии. Во многих исследованиях с оценкой соотношения цена/эффективность терапия инсулином детемиром и гларгином ассоциирована с большей стоимостью, нежели НПХ, что также необходимо учитывать при назначении препарата.

Список использованной литературы

• Monami M., Marchionni N., Mannucci E. (2009) Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obes. Metab., 11: 372–378.
• Sanches A.C., Correr C.J., Venson R., Pontarolo R. (2011) Revisiting the efficacy of long-acting insulin analogues on adults with type 1 diabetes using mixed-treatment comparisons. Diabetes Res. Clin. Pract., 94: 333–339.
• Tricco A.C., Ashoor H.M., Antony J. et al. (2014) Safety, effectiveness, and cost effectiveness of long acting versus intermediate acting insulin for patients with type 1 diabetes: systematic review and network meta-analysis. BMJ, 349: g5459.
• Vardi M., Jacobson E., Nini A., Bitterman H. (2008) Intermediate acting versus long acting insulin for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev., 3: CD006297.