Значення вузлової патології у виникненні раку щитоподібної залози

За даними літератури, захворюваність на злоякісні новоутворення щитоподібної залози (ЩЗ) та їхня розповсюдженість характеризуються невпинним зростанням як у всьому світі, так і в нашій державі. Проблема набула особливої гостроти після аварії на Чорнобильській АЕС (ЧАЕС), наслідком якої стало різке зростання частоти розвит­ку раку ЩЗ (РЩЗ), особливо в регіонах, що найбільше постраждали. Це пов’язано з дією радіоактивного випромінювання, зокрема ізотопу йоду — ¹³¹І. За даними Міжнародного агентства з вивчення раку, цей фактор на сьогодні визнано безу­мовним етіологічним чинником РЩЗ (International Agency for Research on Cancer, 2011).

Проте зростання захворюваності та розповсюдженості РЩЗ почалося ще у 1940-х роках, задовго до Чорнобильської катастрофи (Бронштейн М.Э., 1997; Черенько М.П., 2001; Берштейн Л.М., 2007). При цьому захворюваність на РЩЗ асоційована також із проліферативно-гіпер­пластичними процесами та вузловою тиреопатологією, що є збірним поняттям і включає зокрема доброякісні пухлини (аденому, аденоматоз), вузловий зоб разом з хронічним неспецифічним тиреоїдитом (струма Хашімото, струма Ріделя, підгострий тиреоїдит де Кервена), тиреотоксикозом тощо.

Як свідчить оглядовий аналіз публікацій з цього питання (Решетов И.В. и соавт., 2002), частота РЩЗ, що виявляється на фоні вузлових утворень, коливається в широких межах — від 7,7 до 54,2%. Висока частота РЩЗ, наведена в окремих роботах, на думку авторів, пояснюється певним відбором хворих у спеціалізованих онкологічних закладах і, відповідно, кумуляцією осіб з найбільшою ймовірністю злоякісних пухлин. Водночас припускається складність морфологічної інтерпретації новоутворень ЩЗ, що може вести як до гіпо-, так і до гіпердіагностики.

Більшість дослідників вважають, що переважна кількість випадків РЩЗ розвивається на фоні вузлових утворень (Воронецкий И.Б., 1980; Агеев И.С., 1981; Решетов И.В. и соавт., 2002; Безруков О.П., 2010; Панькив В.И., Каминский А.В., 2011). Результати морфологічних досліджень раннього РЩЗ свідчать, що у 86,6–90,8% випадків йому передують вищезазначені процеси. РЩЗ виявляють однаково часто на фоні як поодиноких, так і множинних вузлів. За результатами досліджень І.В. Решетова та співавторів (2002), серед 510 хворих, яких оперували у період 1990–2000 рр. з приводу різних вузлових захворювань ЩЗ (аденома, аденоматоз, хронічний тиреоїдит, вузловий зоб), РЩЗ виявлено у 20,6% осіб, із них у 77,1% випадків — на фоні вузлових утворень. Найчастіше виявляли аденому (29,5% випадків) та аденоматоз (21,9%). Хронічний тиреоїдит та вузловий зоб діагностували у 19,0 та 6,6% випадків відповідно. Серед хворих на РЩЗ переважали особи віком 30–60 років. У 67% пацієнтів виявлено РЩЗ I стадії. Морфологічно превалювали високодиференційовані форми: у 42% діагностовано папілярну карциному, у 32% — фолікулярну, у 17% — фолікулярний варіант папілярного раку; медулярний (із С-клітин) та низькодиференційований анапластичний РЩЗ виявлено у 6,6 та 1,2% випадків.

Автори, які підтримують точку зору щодо зв’язку РЩЗ із зазначеними тиреопатіями, наводять ряд фактів, що підтверджують їхню думку. Перш за все, вказується, що РЩЗ часто розвивається у тій самій проліферативно зміненій долі з аденоматозними вузлами. Крім того, у тканині ракової пухлини іноді виявляють ділянки, що мають структуру аденоми чи ознаки тирео­їдиту. У проліферативних вузлах тиреоїдного епітелію за наявності аденоми чи хронічного тиреоїдиту може розвиватися порушення диференціювання тиреоцитів та їх трансформація у пухлинні клітини, що призводить до появи інвазивних пухлин (Демидчик Е.П., 1984; Решетов И.В. и соавт, 2002). Найбільшою є небезпека злоякісної трансформації тиреоцитів при мікрофолікулярному зобі та аденомі з вираженою проліферацією поліморфного епітелію, що утворює сосочкові структури та солідні клітинні ділянки (Демидчик Е.П., 1984; Бронштейн М.Э., 1997).

Водночас, посилаючись на дані літератури, І.В. Решетов та співавтори (2002) зазначають існування інших поглядів щодо розвитку РЩЗ. Зокрема, існує думка, що рак із самого початку розвивається у незміненій ЩЗ. Автори аргументують це результатами власних досліджень, в яких вони не спостерігали послідовної трансформації доброякісних процесів у ЩЗ у злоякісні, а також доволі повільним темпом росту диференційованого РЩЗ. На їхню думку, вузли з самого початку виникають як злоякісні, але з повільним характером розвитку.

Крім того, ряд дослідників визнають можливість обох варіантів розвитку РЩЗ. Зокрема, у разі відсутності будь-якої патології ЩЗ розвиток РЩЗ може бути наслідком порушень ендокринного гомеостазу (тиреотропний (ТТГ) та адренокортикотропний (АКТГ) гормони, статеві гормони та кортикостероїди) (Демидчик Е.П., 1984; Берштейн Л.М., 2007).

Ряд досліджень, що стосуються розвит­ку РЩЗ на фоні вузлових захворювань ЩЗ, проведено вітчизняними авторами. Так, за даними А.Д. Черноброва (2001), серед прооперованих хворих із вузловими формами зоба частота РЩЗ становить 23,2%, у тому числі з солітарними вузлами — 29,2%, при багатовузловому зобі — 20,3%, змішаному — 12,3%. У 29,4% хворих виявлено метастази РЩЗ у ре­гіонарних лімфатичних вузлах шиї, при­чому в чоловіків частіше, ніж у жінок (50,0 та 22,9% випадків відповідно).

У цій же роботі при динамічному епідеміологічному дослідженні встановлено зростання в Україні захворюваності на РЩЗ від 0,62 випадка на 100 тис. населення у 1981–1985 рр. до 4,0 — у 1999 р. Починаючи з 1990 р. інтенсивне зростання відзначено, перш за все, за рахунок населення регіонів, що постраждали від аварії на ЧАЕС (Житомирська, Київська, Чернігівська області та місто Київ). Частка хворих цих областей відносно усіх хворих в Україні зросла з 17% у 1990 р. до 29,5% — у 1999 р. Серед дитячого населення захворюваність на РЩЗ зросла від 0,05 випадка на 1000 у 1981 р. до 0,36 — у 1998 р.

Водночас відзначено зростання захворюваності на вузловий зоб в Україні (з 9,3 на 100 тис. населення у 1990 р. до 39,1 — у 1999 р.), в тому числі серед дитячого населення (з 3,2 випадка на 1000 дітей у 1992 р. до 8,4 випадка — у 1999 р). Захворюваність у досліджуваних областях та місті Києві була удвічі вища серед дорослого та втричі — серед дитячого населення, ніж в Україні в цілому. З урахуванням отриманих результатів автор дійшов висновку про підвищення частоти РЩЗ на фоні зростаючої захворюваності на вузловий зоб.

Інші результати отримано нами (Гульчій М.В. та співавт., 2001) при дослідженні хворих, яких оперували у Київській міській клінічній ендокринологічній лікарні протягом 1997–2000 рр. з приводу різної вузлової тиреопатології. Найчастіше було діагностовано багатовузловий та одновузловий зоб (68,03%). На аутоімунний тиреоїдит (АІТ) та дифузні й вузлові форми тиреотоксикозу припадало 27,43 та 4,54% відповідно. Водночас найбільшу частку хворих на РЩЗ виявлено серед пацієнтів з АІТ (24,85%). На фоні тиреотоксикозу поширеність РЩЗ була меншою і становила 3,7% випадків. РЩЗ виявляли майже з однаковою частотою як первинне захворювання (49,78% випадків) і на фоні іншої тиреоїдної патології (50,22% випадків). Папілярна форма раку була домінуючою (88,29% випадків). Частки фолікулярної, медулярної та анапластичної форм раку становили 8,13; 3,04 та 0,54% випадків відповідно.

Стійке зростання частоти РЩЗ відзначено серед хворих Кримського регіону, яких лікували хірургічно з приводу різної патології ЩЗ протягом 1964–1993 рр. (Фесенко В.П. и соавт., 2000; Безруков О.Ф. и соавт., 2001а). Так, до 1964 р. частота РЩЗ становила 0,7% випадків, а у 1978, 1987 та 1993 р. цей показник був значно вищий — 1,94; 3,95 та 10,0% випадків відповідно.

Тенденцію до зростання поширеності РЩЗ у Криму серед оперованих хворих відзначено і пізніше (Безруков О.П., 2010). Так, за період 1995–2007 рр. кількість хворих на РЩЗ зросла у 2 рази і досягла 10,3% випадків. При цьому встановлено зростання також частоти атипових і проліферуючих аденом, виявлено імунологічну гомогенність гіперпластичних утворень і карцином ЩЗ. Останнє, на думку авторів, дозволяє припустити схожість патогенетичних механізмів формування вузлового зоба і РЩЗ, а захворювання на вузловий зоб вважати онконебезпечним.

У роботі О.П. Демидюка і співавторів (2001) вивчено взаємозв’язок і взаємо­вплив РЩЗ та АІТ. У результаті аналізу клініко-морфологічних характеристик цих захворювань у трьох категорій пацієнтів (хронічний АІТ, РЩЗ, хронічний АІТ у поєднанні з РЩЗ), яких лікували оперативно за період 1987–2000 рр., встановлено достовірне зростання частоти РЩЗ на фоні АІТ з (2,8±1,4)% випадків у 1987–1991 рр. до (24,3±3,4)% — у 1996–2000 рр. Домінуючим був папілярний рак (99,1%). Ознаки злоякісності пухлин зростали зі збільшенням їх розміру. Аналізуючи отримані дані, автори дійшли висновку про відсутність підстав розглядати АІТ як передраковий стан ЩЗ чи вважати його вторинним захворюванням у пацієнтів із РЩЗ. На їхню думку, зростання коморбідності АІТ та РЩЗ, що відзначається за умов високої захворюваності на РЩЗ і АІТ в екологічно несприятливих регіонах України після аварії на ЧАЕС, свідчить про існування спільних стимулів до розвитку кожного з них, тобто наявність впливу інших екологічних чинників антропогенного та природного походження.

Аналогічну точку зору щодо АІТ як перед­ракового стану висловлює М.П. Черенько (2001). На його думку, повідомлення про значну частоту малігнізації при АІТ є різко перебільшеними, і вважати це захворювання передраковим станом немає підстав. Разом з тим в іншій публікації М.П. Черенько та співавтори (2000) повідом­ляють про зростання частоти АІТ з 1960-х років, ще до Чорнобильської аварії одночасно зі зростанням захворюваності на РЩЗ серед пацієнтів, прооперованих з приводу різної тиреопатології.

Досі триває дискусія щодо зв’язку РЩЗ із надмірним надходженням йоду і тиреотоксикозом. Розвиток РЩЗ найчастіше відзначають у фазі пригнічення функціональної активності ЩЗ, тобто гіпотиреозу (Демидчик Е.П., 1984; Бронштейн М.Э., 1997). Тому протягом тривалого часу вважалося, що РЩЗ і тиреотоксикоз — несумісні явища. Однак на сьогодні ця точка зору змінилася у зв’язку зі збільшенням кількості даних про виникнення злоякісних пухлин (у 1,6–9,0% випадків) на фоні гіперфункції ЩЗ при різних варіантах токсичних зобів (Бронштейн М.Э., 1997).

Це підтверджують і дані досліджень В.І. Гирлі та співавторів (2001). У хворих, яких лікували хірургічно з приводу тиреотоксикозу різного ступеня тяжкості, РЩЗ діагностовано у 4,9% випадків. При цьому частота РЩЗ не залежала від ступеня тяжкості тиреотоксикозу, проте зростала зі збільшенням тривалості як захворювання, так і термінів його консервативного лікування. У пацієнтів, які хворіли протягом 3–10 років, частота РЩЗ становила 8,2% випадків порівняно з 4,9% — у осіб, які хворіли протягом 1–3 років.

Найчастіше РЩЗ виявляють на фоні тиреотоксичної аденоми (8,5%), а також хронічного тиреоїдиту Хашімото (Демидчик Е.П., 1984; Бронштейн М.Э., 1997). При цьому, як і в разі розвитку первинного РЩЗ та РЩЗ на фоні іншої патології, переважаючими формами є диференційований рак — папілярний та фолікулярний — у співвідношенні 3:1. Вважають, що тиреотоксична аденома може формуватися в осіб старшого віку також внаслідок хронічного йододефіциту в попередні роки (Балаболкин М.И., 2005; Паньків В.І., 2006).

Отже, наведені дані літератури свідчать, що РЩЗ в ряді випадків розвивається за наявності різних вузлових утворень, зокрема проліферативно-гіперпластичного типу, що характерні для ендемічного та спорадичного зоба, хронічного АІТ і тиреотоксикозу. Водночас оцінка вузлових утворень як передракових станів неодно­значна і навіть суперечлива.

Прихильники оцінки вузлоутворень як передракового стану (Олійник В.А., 2001; Решетов И.В. и соавт., 2002; Балаболкин М.И., 2005) за власними даними формулюють узагальнені сучасні погляди наступним чином. У результаті порушень процесів гормоноутворення внаслідок різних причин (недостатність чи надлишок надходження аліментарного йоду, порушення його засвоєння, медикаментозний чи спадковий дефекту синтезу гормонів тощо) в організмі виникає недостатність тиреоїдних гормонів. У відповідь на це за механізмом зворотного зв’язку розвивається реакція стимуляції ЩЗ гіпофізом шляхом активації продукування ТТГ, який, у свою чергу, стимулюється нейрогормоном гіпоталамусу — тиреотропін-рилізинг-гормоном (ТТРГ). Кінцевим ефектом такої стимуляції є утворення проліферативно-гіперпластичних вузлів у ЩЗ. Розвиток вузлових змін проходить через ряд послідовних стадій, починаючи з дифузної рівномірної гіпер­плазії, потім дифузної нерівномірної та вогнищевої гіперплазії з переходом у доброякісні пухлини — аденоми. На цьому фоні можуть формуватися злоякісні пухлини, що переконливо показано в експерименті (Doniach I., 2002; Цит. за: Решетов И.В. и соавт., 2002).

У сучасній літературі обговорюється й інша точка зору щодо механізму стимуляції проліферації тиреоцитів та формування вузлового зоба (Галкина Н.В. и соавт., 2006). Не заперечуючи стимулювальну та контролюючу роль ТТГ гіпофізу, автори вказують, що зростання рівня ТТГ не є обов’язковим при ендемічному зобі. Це підтверджують дані про те, що рівень ТТГ у населення йододефіцитних територій буває навіть нижчим, ніж за умов нормального йодозабезпечення.

У таких випадках основна роль у стимуляції тиреоцитів належить аутокринним факторам росту, таким як інсуліноподібний фактор росту, епідермальний фактор росту та фактор росту фібробластів. Ці біокомпоненти є фізіологічними модуляторами проліферації та апоптозу тиреоцитів за нормальних умов.

На сьогодні відомо, що йод є не лише субстратом для синтезу тиреогормонів, а й регулятором росту і функції ЩЗ. Проліферація тиреоцитів зворотно залежить від вмісту йоду в залозі. Так, високі дози йоду пригнічують поглинання йодиду калію, його органіфікацію, синтез і секрецію тиреоїдних гормонів. Надходячи до тирео­циту, йод зв’язується не лише із тирозильними залишками тиреоглобуліну, а й з ліпідами, утворюючи йодолактони і йодоальдегіди. Останні і є фізіологічними блокаторами продукування аутокринних факторів росту.

За умов зниження вмісту йоду у ЩЗ ростові фактори, навпаки, виступають як потужні стимулятори тиреоцитів. Припускається, що при розвитку патологічних змін у ЩЗ фактори росту за участю однойменних рецепторів включаються у процес неопластичної трансформації тиреоцитів і підтримки їх подальшого росту (Gydee H. et al., 2004; Yeh M.W. et al., 2006). Значущість активації вісі «гормон росту — інсуліноподібний фактору росту» підтверджує діагностика більш частих захворювань РЩЗ серед хворих на акромегалію (Tita P., 2005).

При обговоренні причин виникнення зоба особлива увага приділяється існуванню природних речовин, які, подібно до дефіциту йоду, можуть викликати збільшення щитоподібної залози і тому отримали назву зобогенів, гойтрогенів, або струмогенів (Решетов И.В. и соавт., 2002; Балаболкин М.И., 2005; Галкина Н.В. и соавт., 2006). Разом з тим роль цих стимуляторів оцінюється як менш значуща, оскільки реалізація їхнього ефекту вважається можливою лише за наявності дефіциту йоду (Галкина Н.В. и соавт., 2006). До гойтрогенів, згідно з даними E. Gaitan (1990), відносять такі сполуки: органічні сульфіди (тіоціанат, ізотіоціанат, аліфатичні дисульфіди), флавоноїди, піридини, полігідроксифеноли, похідні фенолу, фталати, а також неорганічний йод (у надлишку), літій. Залежно від механізмів дії на процес гормоноутворення розрізняють такі групи гойтрогенів: ті, що пригнічують транспорт йоду у ЩЗ (тіоціанат, ізотіоціанат); пригнічують окиснення та подальше зв’язування йодидів з органічними компонентами (фенол­вмісні речовини та дисульфіди); порушують протеоліз тиреоглобуліну та секрецію гормонів у кровотік (солі літію). Дія гойтрогенів проявляється переважно у зниженні поглинання йоду та його накопичення у залозі.

Крім природного йододефіциту, розвитку зоба сприяє також дефіцит інших мікроелементів та порушення їх співвідношення (мікроелементози) природного походження (Авцын А.П. и соавт., 1991; Галкина Н.В. и соавт., 2006; Тлиашинова А.М., Рустамбекова С.А., 2006).

Так, виявлено вплив дефіциту заліза на розповсюдженість зоба на йододефіцитних територіях, а також за умов достатнього рівня йоду. Навіть здійснення йодної профілактики малоефективне за наявності дефіциту заліза, оскільки залізо бере участь у перетворенні L-фенілаланіну в L-тирозин. Позитивний вплив при йододефіцитних станах властивий вітаміну А, його недостатність, навпаки, є струмогенним чинником у зв’язку з порушенням структури тиреоглобуліну і, відповідно, синтезу тиреогормону. Ризик розвитку зоба підвищує незбалансоване харчування з недостатністю білків, вітамінів, у тому числі вітаміну А, заліза, кальцію, фтору, селену та інших компонентів, і порушення їх співвідношення (Велданова М.В., 2000; Боднар П.М., 2001; Гриценко С.В. та спів­авт., 2004; Балаболкин М.И., 2005; Тлиашинова А.М., Рустамбекова С.А., 2006; Гончарова О.А., 2010). Установлено активну роль селену, цинку та хрому в метаболізмі йоду (Тлиашинова А.М., Рустамбекова С.А., 2006). Їхня недостатність негативно впливає на функцію ЩЗ. Поширеності зоба сприяють дефіцит або надлишок інших мікроелементів (молібден, кобальт, мідь, бром, марганець тощо) та їх дисбаланс (Тарасюк О.О. та співавт., 2004; Терещенко И.В. и соавт., 2004).

Певне значення у розвитку зоба має генетична схильність, індивідуальна та популяційна. Доказом цього вважається той факт, що не в усіх мешканців території з однаковим рівнем йодопостачання розвивається відповідне захворювання ЩЗ. Крім того, йодна профілактика (йодованою сіллю, йодовмісними препаратами) не завжди зумовлює запобіжний ефект щодо зоба. Про це свідчать і випадки захворюваності на зоб у сім’ях та серед близнюків. Однак реалізація спадкової схильності можлива лише за наявності зовнішнього фактора — дефіциту йоду. За відсутності генетичної схильності легкий та помірний йододефіцит не призводить до появи зоба завдяки адаптаційно-компенсаторним резервам ЩЗ. За умов тяжкого йододефіциту зоб може розвинутися навіть у осіб без спадкової схильності (Галкина Н.В. и соавт., 2006).

Характерним прикладом ролі популяційної генетичної детермінованості зобної хвороби є дані про різну поширеність зоба серед емігрантів, які проживають на територіях з однаковими рівнями йодозабезпечення.

Дифузний еутиреоїдний зоб може розвиватися внаслідок мутації ряду «генів-кандидатів», тобто генів, продукти експресії яких (ферменти, гормони, рецептори тощо) прямо чи опосередковано беруть участь у розвитку патологічних процесів (Галкина Н.В. и соавт., 2006). Так, розвиток зоба відбувається за наявності соматичних (набутих) мутацій певних генів, що кодують різні етапи процесу гормоноутворенння. Безпосередньо до них належать зокрема гени, причетні до: механізму транспорту йоду у тиреоцит, який здійснюється натрій-йод-симпортером; реакцій окиснення йодиду, в яких бере участь тиреопероксидаза; йодування тирозильних залишків та конденсації йодотирозинів у складі тиреоглобуліну, мутації якого зумовлюють його структурні дефекти.

Мутації гена ТТГ, що здійснює регуляторні функції щодо ЩЗ, вважають основ­ною причиною багатовузлового зоба. Із соматичними мутаціями цього гена пов’язують також розвиток автономних ділянок у ЩЗ, з яких формуються тиреотоксичні вузли.

Зобогенний вплив чинять ряд інших факторів: куріння, застосування деяких лікарських засобів, емоційний стрес, хронічні інфекції, а також спосіб життя, побутові умови, релігійна і соціальна приналежність (Самсонова Л.Н. и соавт., 2004; Галкина Н.В. и соавт., 2006; Тлиашинова А.М., Рустамбекова С.А., 2006). Останні реалізують свою дію опосередковано, через вплив на рівень вживання йодованої солі, збалансованість харчування, куріння тощо.

За сучасних умов зростання поширення йододефіцитних захворювань, у тому числі зоба, відбувається на фоні забруднення навколишнього середовища неспецифічними струмогенами антропогенного походження (Goldberg R.C. et al., 1955; Брагинский Л.П., 1972; Ковальський Ю.Г., 1996; Gatseva P. et al., 1997; Велданова М.В., 2000; Галкина Н.В. и соавт., 2006; Маслянко В.А. та співавт., 2006; Кубасов Р.В. и соавт., 2007). До них відносять пестициди; деякі хімічні сполуки, що містяться у промислових викидах; деякі фармакологічні препарати, а також важкі метали тощо. Всі ці фактори тим чи іншим способом порушують процеси продукування та секреції тиреоїдних гормонів, що призводить до збільшення ЩЗ з формуванням ендемічного чи спорадичного зоба (Сорокман Т.В. та співавт., 2004).

Як і природні струмогени, хімічні забруднювачі навколишнього середовища можуть безпосередньо впливати на три основні етапи гормоноутворення: порушувати транспорт йоду, його органіфікацію та синтез і секрецію тиреогормонів, а також впливати на регуляторні механізми. Наприклад, тіоціанати і фтор конкурентно блокують транспорт йоду. Резорцин та його фенольні й фенолкарбоксильні попередники, аліфатичні дисульфіди пригнічують процеси органіфікації йодидів. Солі літію блокують надходження тиреогормонів у кров’яне русло. Антитиреоїдний ефект 2,4-динітрофенолу, похідні якого є компонентами пестицидів, реалізується шляхом опосередкованої дії на функцію ЩЗ через блокування регулюючої дії ТТГ, зв’язування тиреоїдних гормонів з білками крові та прискорення кліренсу із кровотоку. Подібні властивості мають також поліхлоровані дифеніли. Доказано зобогенну дію високих рівнів у воді нітратів (Брагинский Л.П., 1972; Василенко В.Н., 2002). Такі сполуки, як перхлорат (ClO₄), перенат (ReO₄) та пертехнат (TcO₄), індукують зоб через пригнічення активності натрій-йод-симпортера, що здійснює транспорт йоду у тиреоцити (Кундієв Ю.І. та співавт., 2006).

Ряд еколого-гігієнічних досліджень показали зобогенну дію забруднення навколишнього середовища, що проявилася зростанням поширеності зоба, зокрема його вузлових форм, та іншої патології ЩЗ серед населення ендемічних за зобом територій з екологічно несприятливим становищем порівняно з контрольними територіями з однаковими рівнями йододефіциту, але екологічно благополучними (Еспенбетова М.Ж. и соавт., 1992; Лисенкова Л.А. и соавт., 1992; Андрюков Б.Г. и соавт., 2005; Смирнова Л.М., 2008). Виявлена закономірність стала підставою для висновку, що зоб є екозалежним захворюванням і може бути індикатором екологічного неблагополуччя населених місць.

Аналогічної точки зору дотримуються О.Ф. Безруков і співавтори, ґрунтуючись на результатах особистих досліджень у Кримському регіоні (2001б).

У результаті аналізу екологічного стану і його зіставлення з тиреопатологією (вузловий зоб, АІТ, гіпотиреоз, тиреотоксикоз) встановлено її нерівномірний розподіл та вплив забруднення навколишнього середо­вища на рівень цих захворювань. Максимальну захворюваність, зокрема на вузловий зоб, відзначено на територіях, що найбільше забруднені, характеризуються великою кількістю забруднюючих об’єктів, в тому числі автотранспорту. Отримані дані стали підґрунтям для розгляду захворювань ЩЗ, зокрема зоба, як маркерів для оцінки екологічного стану навколишнього середовища. Зазначається, що несприятливі антропогенні фактори на фоні відповідної геобіохімічної ситуації (різний рівень природного йододе­фіциту) є провідними у розвитку тиреопатології.

Таким чином, наведені дані літератури однозначно свідчать, що хоча йододефіцит визнається провідним фактором у розвит­ку захворювань ЩЗ, але виникнення та поширеність зоба є результатом складної взаємодії ендогенних та численних екзогенних факторів, у тому числі пов’язаних з діяльністю людини. Тому зоб вважається багатофакторним захворюванням (Балаболкин М.И., 2005; Галкина Н.В. и соавт., 2006). До багатофакторних хвороб відносять також АІТ (Atkinson M.A., 2005; Генделека Г.Ф., 2010), на фоні якого, як зазначено вище, може розвиватися РЩЗ. Згідно з сучасними поглядами, основним етіологічним фактором АІТ визнається спадковість, яка зумовлює схильність до несприйнятливості та втрати імунної толерантності до антигенів ЩЗ. Реалізація схильності відбувається за участю факторів навколишнього середовища, які модулюють ауто­імунний процес. Фактори зовнішнього середовища є тригерними чинниками, здатними спричинити розвиток АІТ лише за наявності генетичної схильності. Отже, АІТ є результатом взаємодії генетичної схильності і факторів навколишнього середовища. До останніх відносять рівень йодозабезпечення (надлишок), хімічні, фізичні (іонізуюча радіація) агенти довкілля та виробничого середовища, природні геохімічні фактори, незбалансоване харчування, в тому числі недостатність селену, літію. Тригерними факторами можуть бути травматичне ушкодження залози, в тому числі операційне втручання; вірусні та бактеріальні інфекції; гормональні порушення (Weetman A.P., McGregor A.M., 1994; Савина Л.В. и соавт., 1999; Дедов И.И. и соавт., 2002; Олійник В.А., 2006; Абатуров А.Е. и соавт., 2009). Захворюваність на АІТ залежить від віку і статі (Дедов И.И. и соавт., 2002; Шилин Д.Е. и соавт., 2004; Боднар П.М. (ред.), 2007). Діти і підлітки хворіють на АІТ рідше, ніж дорослі, жінки та дівчата — частіше, ніж чоловіки та хлопчики. Саме сумацією негативної дії екзогенних факторів у часі на фоні порушення імунної регуляції організму пояснюють зростання кількості випадків захворювання на АІТ з віком (Боднар П.М. (ред.), 2007). Як і для вузлового зоба, встановлено вплив екологічних факторів на формування та зростання захворюваності на АІТ, показано кореляційний зв’язок між загальною захворюваністю населення на АІТ і комплексним показником забруднення атмосфери, що стало підставою вважати АІТ екозалежною нозоформою (Абатуров А.Е. и соавт., 2009). Дані літератури щодо поширеності АІТ у ендемічних за зобом регіонах та окремих областях Південно-Східного регіону України не завжди однозначні, проте в цілому свідчать про зростання частоти АІТ у Південно-Східному регіоні, що пов’язано зі збільшенням забруднення довкілля (Боднар П.М., 2001; Паньків В.І., 2003).

Дані літератури демонструють зростання захворюваності на РЩЗ та його поширеності на фоні вузлової патології ЩЗ. Однак єдиної точки зору на роль вузлових утворень у розвитку РЩЗ на сьогодні не існує. Деякі автори оцінюють проліферативно-­гіперпластичні зміни у ЩЗ як передраковий стан, вважаючи їх «онконебезпечними», «потенційним джерелом» РЩЗ, а хворих відносять до групи ризику щодо РЩЗ. Інші автори дотримуються протилежного погляду, стверджуючи, що ці захворювання не пов’язані між собою, поєднаний їх розвиток пояснюють дією спільних стимулів, а вузлові утворення не вважають передраковим станом.

На нашу думку, коректною є третя точка зору, згідно з якою визнається можливість розвитку РЩЗ як у вигляді самостійної патології, так і на фоні вузлових проліферативно-гіперпластичних утворень з існуванням генетично детермінованого зв’язку. Останні у зв’язку з цим правомірно розглядаються як передраковий стан.

Відповідно до цих уявлень, парадигма розвитку РЩЗ включає передуючі йому дифузну рівномірну та нерівномірну гіпер­плазію ЩЗ із подальшим формуванням великих проліферативно-гіперпластичних вузлів, доброякісних та злоякісних новоутворень. Така точка зору узгоджується із домінуючими серед фахівців сучасними поглядами на канцерогенез як багатостадійний процес, що сформувалися на підставі фундаментальних експериментальних досліджень та багаторічних клінічних спостережень за розвитком раку різних органів у людей (Худолей В.В., 2004; Белицкий Г.А., 2006).

Морфологічними проявами цього процесу є нерівномірна дифузна гіперплазія (І стадія), вогнищева гіперплазія (ІІ стадія), доброякісні (ІІІ стадія) та злоякісні пухлини (IV стадія). Така стадійність розвитку в цілому встановлена експериментально для злоякісних новоутворень різних органів і докладно описана у монографії Л.М. Шабада (1967). Подібна динаміка морфологічних змін показана і при онкологічних захворюваннях у людей. Перші дві стадії канцерогенезу, що передують злоякісним новоутворенням, вважаються факультативними передраковими змінами, оскільки не всі, а лише частка з них трансформується у злоякісні пухлини.

Доброякісні пухлини (ІІІ стадія) розцінюють як передрак, тому що на цьому фоні найчастіше виявляють РЩЗ.

Встановлено, що злоякісні пухлини, залежно від умов експерименту, можуть розвиватися також минаючи окремі передуючі їм стадії. Аналогічна стадійність розвитку відзначена і при індукуванні експериментального РЩЗ (Шабад Л.М., 1967), який за морфологічною структурою є аналогом диференційованих форм РЩЗ, що найчастіше виявляють у людей. Причому, на відміну від злоякісних пухлин іншої локалізації, але подібно до РЩЗ у людей, експериментальний РЩЗ характеризується повільним розвитком, схильністю до інвазії внутрішньоорганних кровоносних судин і відносно рідко метастазує, переважно у регіонарні лімфатичні вузли. Динаміка зміни окремих передракових станів також розтягнута в часі, що робить їх подіб­ними до розвитку проліферативно-гіпер­пластичних змін у ЩЗ при хронічному перебігу зоба, АІТ, тиреотоксикозу.

Тобто дифузну гіперплазію ЩЗ у людей можна розглядати як І стадію канцерогенезу, на фоні якої формуються вузлові тиреопатії, в тому числі — РЩЗ.

Роль вузлових захворювань як перед­ракових станів, на нашу думку, підтверджують такі дані. Перш за все — одночасне зростання захворюваності та поширеності серед населення вузлової патології ЩЗ (вузлового зоба, АІТ, аденом) і РЩЗ, що спостерігається як до, так і після аварії на ЧАЕС (Фесенко В.П. и соавт., 2000; Черенько М.П. та співавт., 2000; Безруков О.Ф. и соавт., 2001а; Демидюк О.П. та співавт., 2001; Чернобров А.Д., 2001).

Особливо переконливою ілюстрацією цього є факт паралельного зростання після аварії на ЧАЕС захворюваності на вузловий зоб та РЩЗ, які не є типовими для дитячого віку хворобами, серед дитячого населення постраждалих районів, де етіологічним канцерогенним чинником стало ра­діаційне випромінювання на фоні йододефіциту.

Доказом передракової ролі вузлової патології ЩЗ є також подібність факторів ризику її розвитку та факторів ризику РЩЗ. Незважаючи на те що вузлові тиреопатії представлені різними нозоформами, їхнє виникнення та перебіг супроводжується зниженням рівня тиреогормонів в організмі, що викликає однакову реакцію — компенсаторну проліферацію ЩЗ із формуванням проліферативно-гіперпластичних вузлів. Останні є сприятливим фоном для реалізації дії канцерогенів, тобто злоякісної трансформації тиреоцитів і розвитку РЩЗ, що пов’язано з високою чутливістю проліферуючих клітин до дії мутагенів, мутагенних канцерогенів (Дурнев А.Д., 2011). На територіях, що постраждали від аварії на ЧАЕС, роль канцерогену зіграло радіаційне випромінювання. Подібні механізми можна очікувати і на територіях хімічного забруднення. На жаль, на сьогодні навіть на територіях, що відносяться до радіоактивно забруднених та ендемічних за зобом, канцерогенні чинники у більшості випадків на достатньому рівні не вивчені, хоча це необхідно, про що свідчить попередній аналіз.

Ще одним доказом ролі вузлової тирео­патії у розвитку РЩЗ є дані про зростання частоти розвитку РЩЗ при збільшенні тривалості цих захворювань і термінів спостереження хворих (Демидчик Е.П., 1984; Фесенко В.П. и соавт., 2000; Гирля В.И. и соавт., 2001). На користь цього свідчать і повідомлення про імунологічну гомогенність вузлового зоба та РЩЗ.

Слід зазначити, що визнання проліферативно-гіперпластичних змін та вузлової тиреопатії передраковими станами має не лише теоретичне, а й важливе практичне значення, оскільки визначає один зі шляхів первинної та вторинної профілактики злоякісних новоутворень ЩЗ. Розробка і реалізація гігієнічних заходів, спрямованих на запобігання вузловим захворюванням серед населення, а також своєчасне їх виявлення та лікування певною мірою сприятимуть і запобіганню захворювань на РЩЗ.

Список використаної літератури

• Абатуров А.Е., Петренко Л.Л., Герасименко О.Н. и др. (2009) Хронический аутоиммунный тиреоидит у детей. Здоровье ребенка, 1(16): 96–100.
• Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А. и др. (1991) Микроэлементозы человека: этиология, классификация, Медгиз, Москва, 96 с.
• Агеев И.С. (1981) Распознавание рака щитовидной железы в эндемичных по зобу зонах (по материалам Архангельской области). Вопр. онкологии, 7: 74–77.
• Андрюков Б.Г., Кику П.Ф., Семенова В.В. (2005) Гигиеническая оценка влияния факторов среды обитания Приморского края на заболеваемость щитовидной железы. Гигиена и санитария, 4: 6–9.
• Балаболкин М.И. (2005) Решенные и нерешенные вопросы эндемического зоба и йоддефицитных состояний (лекция) Проблемы эндокринологии. 4(51): 31–37.
• Безруков О.П. (2010) Гігієнічні аспекти формування захворювань щитоподібної залози в Кримському регіоні, їх профілактика і лікування. Автореф. дис. … д-ра мед. наук, 14.02.01 — гігієна та професійна патологія. Інститут гігієни та мед. екології ім. О.М. Марзєєва АМН України, Київ, 26 с.
• Безруков О.Ф., Евстафьева Е.В., Безруков В.О. (2001а) Заболевания щитовидной железы в Крыму и экологическая ситуация. Матеріали VI з’їзду ендокринологів України. Ендокринологія, 6: 15.
• Безруков О.Ф., Лагодина С.Е., Руднева И.И. (2001б) Заболевания щитовидной железы как биомаркер состояния среды обитания, Таврич. мед.-биол. вестн., 4(4): 83–86.
• Белицкий Г.А. (2006) Химический канцерогенез (лекция). Пробл. клин. медицины, 1: 10–15.
• Берштейн Л.М. (2007) Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза. Практ. онкология, 1(8): 1–8.
• Боднар П.М. (2001) Йододефіцитні розлади — актуальна медико-соціальна проблема. Лік. справа. Врачеб. дело, 3(47): 8–10.
• Боднар П.М. (ред.) (2007) Ендокринологія. Нова книга, Вінниця, 344 с.
• Брагинский Л.П. (1972) Пестициды и жизнь водоемов. Наукова думка, Киев, 227 с.
• Бронштейн М.Э. (1997) Рак щитовидной железы. Пробл. эндокринологии, 6(43): 33–37.
• Василенко В.Н. (2002) Вегетативная дисфункция при заболеваниях щитовидной железы. Укр. мед. альманах, 6(5): 20–23.
• Велданова М.В. (2000) Роль некоторых струмогенных факторов внешней среды в возникновении зобной эндемии. Микроэлементы в медицине, 1: 17–25.
• Воронецкий И.Б. (1980) Ранний рак и узловатые образования щитовидной железы (клинико-морфологическое исследование): Дис. … канд. мед. наук. Москва, 30 с.
• Галкина Н.В., Мазурина Н.В., Трошина Е.А. (2006) Диффузный эутиреоидный зоб (эпидемиология, этиология и патогенез, роль генетических факторов в развитии, лечение). Пробл. эндокринологии, 4(52): 49–56.
• Генделека Г.Ф. (2010) Аутоиммунный синдром перекреста (overlap-синдром) при заболеваниях щитовидной железы. Междунар. эндокринол. журн., 2(26): 31–33.
• Гирля В.И., Зимовский В.Л., Грачев А.И. и др. (2001) Рак щитовидной железы на фоне тиреотоксикоза. Матеріали VI з’їзду ендокринологів України. Ендокринологія, 6: 59.
• Гончарова О.А. (2010) Селен і автоімунний тиреоїдит. Междунар. эндокринол. журн., 6(30): 71–74.
• Гриценко С.В., Грінь М.В., Коваль О.М. та ін. (2004) Оцінка ролі особливостей харчування як факторів ризику формування первинної ендокринної патології населення. Гігієна населених місць, 43: 545–547.
• Гульчій М.В., Олійник О.Б., Сташук А.В. та ін. (2001).Особливості раку щитоподібної залози на тлі іншої тиреоїдної патології. Матеріали VI з’їзду ендокринологів України. Ендокринологія, 6: 75.
• Дедов И.И., Трошина Е.А., Антонова С.С. и др. (2002) Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы. Пробл. эндокринологии, 2(48): 6–13.
• Демидчик Е.П. (1984) Рак щитовидной железы (обзор литературы). Здравоохр. Белоруссии, 6: 46–53.
• Демидюк О.П., Аветисьян І.Л., Гульчій М.В. та ін. (2001) Рак щитоподібної залози і аутоімунний тиреоїдит: клінічно-морфологічні аспекти поєднаної патології. Матеріали VI з’їзду ендокринологів України. Ендокринологія, 6: 82.
• Дурнев А.Д. (2011) Генетическая токсикология. Вестн. РАМН, 9: 35–43.
• Еспенбетова М.Ж., Бекбосынова Р.Б., Калимуллина А.Щ. (1992) Об эндемическом увеличении щитовидной железы у детей Семипалатинской области. Пробл. эндокринологии, 4: 23.
• Ковальський Ю.Г., Рябкова В.А., Когут Б.М., Иванов В.В. (1996) Этиологическая роль метилмеркаптана в патологии щитовидной железы. 4-й Российско-японский медицинский симпозиум, Иркутск: тезисы докладов, 285 с.
• Кубасов Р.В., Горбачев А.Л., Кубасова Е.Д. (2007) Роль биоэлементов в увеличении объема щитовидной железы у детей, проживающих в Приморском крае. Экология человека, 6: 9–14.
• Кундієв Ю.І., Тронько М.Д., Андрусишина І.М. (2006) Перхлорати як чинник ризику для здоров’я людини (огляд літератури). Ендокринологія, 2(11): 236–248.
• Лисенкова Л.А., Максимова Е.А., Гуляев А.И. и др. (1992) Структура тиреоидной патологии у детей, проживающих в неблагоприятных экологических условиях. Пробл. эндокринологии, 4: 22–23.
• Маслянко В.А., Руснак О.К., Кроха Н.В., Рибак О.В. (2006) Епідеміологічні аспекти патології щитоподібної залози в Чернівецькій області. Междунар. эндокринол. журн., 1(3): 34–38.
• Олійник В.А. (2001) Патологія щитовидної залози в Україні (епідеміологія та регіональні особливості). Журн. практ. лікаря, 2: 5–7.
• Олійник В.А. (2006) Хронічний лімфоцитарний тиреоїдит (тиреоїдит Хашімото): сучасний стан проблеми (огляд літератури і власні результати). Ендокринологія, 1(11): 71–79.
• Панькив В.И., Каминский А.В. (2011) Чернобыль, йодный дефицит и здоровье нации. Здоров’я України, 8(261): 22–24.
• Паньків В.І. (2003) Захворювання щитовидної залози. БДМА, Чернівці, 258 с.
• Паньків В.І. (2006) Поширеність патології щитовидної залози в йододефіцитних районах Західної України. Ендокринологія, 1(11): 134–137.
• Решетов И.В., Ольшанский В.О., Трофимов Е.И. и др. (2002) Рак щитовидной железы на фоне узловых образований. Рос. онкол. журн., 3: 7–11.
• Савина Л.В., Белоножкин С.Л., Кады­горб Г.В. и др. (1999) Роль экологических факторов в формировании заболеваемости аутоим­мунным тиреоидитом, Пробл. эндокри­нологии, 5(45): 26–29.
• Самсонова Л.Н., Окминян Г.Ф., Пыт­ков М.М. и др. (2004) Роль курения в генезе зоба у детей и подростков. Фарматека, 12(98): 266–267.
• Смирнова Л.М. (2008) Распространенность заболеваний щитовидной железы на территории, загрязненной полихлорированными углеводородами. Казан. мед. журн., 1(89): 79–82.
• Сорокман Т.В., Кроха Н.В., Маслянко В.А. (2004) Розповсюдженість зоба серед дітей шкільного віку, які проживають у різних географічних зонах Чернівецької області. Буковин. мед. вісн., 3–4(8): 215–217.
• Тарасюк О.О., Шишка Г.В., Дубицький І.М. (2004) Роль співвідношення важких металів та йоду в етіології зобних ендемій. Буковин. мед. вісн., 3–4(8): 224–227.
• Терещенко И.В., Голдырева Т.П., Бронников В.И. (2004). Микроэлементы и эндеми­ческий зоб. Клин. медицина, 1(82): 67–68.
• Тлиашинова А.М., Рустамбекова С.А. (2006) Многокомпонентная система в развитии заболеваний щитовидной железы (йод и эндо-экзогенные факторы). Междунар. эндокринол. журн., 2: 71–74.
• Фесенко В.П., Клишевич И.Б., Безруков О.Ф. и др. (2000). Актуальные вопросы хирургического лечения заболеваний щитовидной железы. Матеріали ХІХ з’їзду хірургів України. Харків, с. 293–294.
• Худолей В.В. (2004) Химический канцерогенез Общая токсикология. Медицина, Москва, с. 407–444.
• Черенько М.П. (2001) Погляди на сучасний стан тиреоїдних захворювань, принципи їх діагностики та лікування. Вісн. наук. досліджень, 4: 10–11.
• Черенько М.П., Ігнатовський Ю.В., Черенько С.М., Мамонов О.В. (2000) 50-річний досвід хірургічного лікування захворювань щитовидної залози. Матеріали ХІХ з’їзду хірургів України. Харків, с. 294–295.
• Чернобров А.Д. (2001) Динаміка захворюваності населення України доброякісними та злоякісними новоутвореннями щитоподібної залози. Матеріали VI з’їзду ендокринологів України. Ендокринологія, 6: 328.
• Шабад Л.М. (1967) Предрак в экспери­ментально-морфологическом аспекте. Медицина, Москва, 381 с.
• Шилин Д.Е., Пыков М.И., Логачева Т.С. и др. (2004) Аутоиммунные тиреоидиты в детской популяции Клиническая тиреоидология. 1(2): 23–28.
• Atkinson M.A. (2005) ADA Outstanding Scientific Achievement Lecture 2004. Thirty years of investi­gating the autoimmune basis for type 1 diabetes: why can’t we prevent or reverse this disease? Diabetes, 54(5): 1253–1263.
• Doniach I. (1974) Proceedings: Experimental evidence of etiology of thyroid cancer. Proc. R. Soc. Med., 67(11): 1103.
• Gaitan E. (1990) Goitrogens in food and water. Annu Rev. Nutr., 10: 21–39.
• Gatseva P., Vladeva S., Pavlov K. (1997) The role of nitrates in the genesis of goiter morbidity. Probl. Khig., 22: 92–98.
• Goldberg R.C., Wolff J., Greep R.O. (1955) The mechanism of depression of plasma protein bound iodine by 2,4 dinitrophenol. Endocrinology, 56(5): 560–566.
• Gydee H., O’Neill J.T., Patel A. et al. (2004) Differentiated thyroid carcinomas from children and adolescents express IGF-I and the IGF-I receptor (IGF-I-R). Cancers with the most intense IGF-I-R expression may be more aggressive. Pediatr. Res., 55(4): 709–715.
• International Agency for Research on Cancer (2011) IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, vol. 1–100 (http://monographs.iarc.fr/).
• Tita P., Ambrosio M.R., Scollo C. et al. (2005) High prevalence of differentiated thyroid carcinoma in acromegaly. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 63(2): 161–167.
• Weetman A.P., McGregor A.M. (1994) Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. Endocr. Rev., 15(6): 788–830.
• Yeh M.W., Rougier J.P., Park J.W. et al. (2006) Differentiated thyroid cancer cell invasion is regulated through epidermal growth factor receptor-dependent activation of matrix metalloproteinase (MMP)-2/gelatinase A. Endocr. Relat. Cancer, 13(4): 1173–1183.

Адреса для листування:
Цимбалюк Сергій Миколайович
01030, Київ, вул. Рейтарська 22
Київський міський клінічний
ендокринологічний центр,
відділення ендокринної хірургії
E-mail: [email protected]