На початку червня 2013 р. у Києві відбулося міжрегіональне засідання членів Української діабетологічної асоціації та Турецької ендокринологічної асоціації, присвячене сучасним методам лікування цукрового діабету 2-го типу, зокрема інкретиновій терапії. Головуючими на заході були з турецької сторони — Саді Гундогду (Sadi Gündoğdu), голова Турецької ендокринологічної асоціації, та з української — Борис Маньковський, голова правління Української діабетологічної асоціації, професор, член-кореспондент Національної академії медичних наук України, завідувач кафедри діабетології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика.
На початку зустрічі про значення і механізм дії інкретинових препаратів у антигіперглікемічній терапії цукрового діабету (ЦД) 2-го типу докладно розповів професор Окан Бюлент Ілдіз (Okan Bülent Yıldız), Туреччина. Він нагадав, що інкретинові гормони — глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1) і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП) — виробляються в шлунково-кишковому тракті у відповідь на прийом їжі з метою регулювання рівня глюкози в крові. Цей ефект отримав назву інкретинового ефекту. Рецептори до ГПП-1 досить широко представлені в різних органах: α- і β-клітинах підшлункової залози, різних відділах шлунково-кишкового тракту, центральній та периферичній нервовій системі, серцевому м’язі, нирках, печінці. Тому додатково до глюкозозалежної стимуляції секреції інсуліну активація рецепторів до ГПП-1 веде і до зниження секреції глюкагону, уповільнення випорожнення шлунка, зниження апетиту/підвищення почуття ситості, а також до позитивних ефектів на серцево-судинну та центральну нервову систему.
У хворих на ЦД 2-го типу інкретиновий ефект значно знижений, що пов’язано як зі зменшенням секреції ГПП-1, так і з дефектом відповіді на ГІП і ГПП-1. Проте екзогенне введення супрафізіологічних концентрацій ГПП-1 (але не ГІП) може відновити інкретиновий ефект у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Тому препарати, засновані на ГПП-1, мають великий терапевтичний потенціал.
Незважаючи на те що інкретинові гормони відкриті майже 50 років тому, можливість застосування ГПП-1 у клінічній практиці не могла бути реалізованою у зв’язку з їх швидкою інактивацією в кишечнику ферментом дипептилдипептидазою (ДПП)-4.
Найбільшим досягненням останніх років у розробці нових гіпоглікемічних засобів стала поява нового класу препаратів — інкретинів: інгібіторів ДПП-4, які підвищують ендогенний рівень ГПП-1, а також агоністів рецепторів ГПП-1, резистентних до дії ДПП-4. Інгібітори ДПП-4, блокуючи її дію, пролонгують і посилюють дію ГПП-1 і ГІП на α- і β-клітини підшлункової залози. Це, у свою чергу, сприяє підвищенню секреції інсуліну та зниженню секреції глюкагону, що приводить до зниження рівня глюкози в крові.
Зазначений механізм дії інкретинів дозволяє розширити можливості лікування ЦД. Як зазначив у своїй доповіді Борис Маньковський, ще в недавньому минулому, прагнучи визначити найефективніші гіпоглікемічні препарати, ендокринологи стикалися з ризиком розвитку у пацієнта гіпоглікемії. Так, результати досліджень свідчать, що ризик розвитку гіпоглікемії у хворих на ЦД, які отримували інтенсивну інсулінотерапію, у 3 рази вищий, ніж у тих, які проходять звичайний курс антигіперглікемічного лікування. Тобто гіпоглікемія — це зворотний бік інтенсивного контролю глікемії. Особливо це характерно для хворих на ЦД 1-го типу. Але останнім часом з’являється все більше даних, що ця проблема стосується і ЦД 2-го типу, адже вона актуальна не лише на тлі інтенсивної інсулінотерапії, але й для всіх гіпоглікемічних таблетованих препаратів, у тому числі тих, що не стимулюють секрецію інсуліну.
Це пов’язано з тим, що гіпоглікемія виникає не лише за рахунок дії препаратів, але й під впливом інших факторів. Так, якщо після прийому метформіну хворий не поїв або піддався дії інших факторів, що зумовлюють зниження рівня глюкози в крові (фізичні, розумові навантаження, прийом алкогольних напоїв), то розвиток гіпоглікемії більше ніж можливий.
Крім того, на думку доповідача, гіпоглікемія при ЦД 2-го типу більш небезпечна, ніж при ЦД 1-го типу, тому що цих пацієнтів відносять до групи високого кардіоваскулярного ризику. Для них гіпоглікемія — потужний стресовий фактор, що провокує розвиток інфаркту міокарда, інсульту, шлуночкової аритмії, які викликають раптову смерть.
Тому дуже важливо, що на тлі відсутності лікарських засобів, які б зовсім не мали ризику виникнення гіпоглікемічних станів, з’явилася група інкретинових препаратів, які характеризуються істотно більш низьким ризиком розвитку гіпоглікемії.
Їх гіпоглікемічна ефективність не настільки висока, як у інших препаратів, але це, на думку Б. Маньковського, може бути плюсом у разі, коли не потрібне швидке зниження глікозильованого гемоглобіну (glycated hemoglobin — HbA1c), наприклад якщо існує великий ризик гіпоглікемії. Тому з метою очікуваного поступового зниження глікемії на фоні низького ризику гіпоглікемії все більшої популярності у клінічній практиці лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу набуває застосування комбінованої терапії ситагліптин/метформін. За рахунок комплексного впливу цієї комбінації в дозі 50/1000 мг 2 рази на добу забезпечується найбільш виражене зниження рівня HbA1c, а також зменшення маси тіла.
Відносно рідкий розвиток побічних ефектів також є перевагою препаратів цієї групи. Очікується, що підтвердженням цьому стануть нові дані, отримані в ході міжнародних масштабних програм дослідження безпеки інкретинів, що охоплюють десятки тисяч хворих на ЦД 2-го типу. Так, вже в найближчі місяці будуть отримані перші дані, зокрема щодо саксагліптину. Також аналізуються результати дослідження безпеки алогліптину у хворих із нещодавно перенесеним гострим коронарним синдромом (рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження EXAMINE, в якому беруть участь 5400 пацієнтів із ЦД 2-го типу і гострим коронарним синдромом. — Прим. ред.), а також дані про вплив ситагліптину на розвиток серцево-судинних захворювань (рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження TECOS з оцінки частоти розвитку серцево-судинних подій при лікуванні ситагліптином у пацієнтів із ЦД 2-го типу і неадекватним контролем глікемії на тлі моно- чи подвійної комбінованої пероральної гіпоглікемічної терапії. — Прим. ред.). У рамках цих програм буде отримано дані як стосовно безпеки інкретинів щодо інших захворювань (панкреатит, рак підшлункової залози та ін.), так і щодо їх прогнозованої плейотропності — впливу препаратів на кілька органів-мішеней.
Враховуючи значний арсенал терапевтичних засобів у боротьбі з ЦД 2-го типу, Б. Маньковський зазначив необхідність їх застосування у клінічній практиці з урахуванням індивідуалізації терапії, зокрема з урахуванням такого критерію, як вік. Вважають, що контроль ЦД у осіб похилого віку вже не настільки актуальний. Однак, не беручи на себе повноваження визначати очікувану тривалість життя пацієнта, клініцист повинен прагнути до компенсації у нього ЦД у будь-якому віці.
Так, за даними, наведеними у наступній доповіді Тетяною Соломенчук, доктором медичних наук, доцентом Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, 75% хворих на ЦД 2-го типу становлять особи віком ≥65 років, з яких 58% — жінки. Кожна 4-та літня людина має ЦД 2-го типу, у 10% цього контингенту ЦД не діагностовано, ще у 37% відзначають порушення толерантності до глюкози. Складність діагностування ЦД у осіб похилого віку пов’язана як зі стертим, безсимптомним перебігом цього захворювання, так і з труднощами у лабораторній діагностиці: у 60% пацієнтів із ЦД гіперглікемія натще не виражена, у 80% має місце ізольована постпрандіальна гіперглікемія. У 45–53% випадків до кардіолога звертаються особи із серцево-судинними захворюваннями, які є макросудинними ускладненнями ЦД 2-го типу. При цьому у 65% пацієнтів із ЦД 2-го типу кардіоваскулярна патологія є основною причиною смерті. Такі пацієнти потребують уваги як кардіолога, так і ендокринолога.Відомо, що фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань при ЦД є порушення метаболізму із проявами дисліпідемії, яка, у свою чергу, сприяє збільшенню як атерогенності, так і активації прокоагуляційних процесів.
Ще одним специфічним фактором ризику серцево-судинних ускладнень є гіперглікемія. Так, підвищення рівня HbA1c на 1% призводить до збільшення кардіоваскулярного ризику на 11%. Доповідач підкреслила, що постпрандіальна гіперглікемія сильніше пов’язана з ризиком кардіоваскулярних подій і має більше прогностичне значення, ніж гіперглікемія натще.
Потенціює ангіопошкоджувальну дію гіперглікемії і артеріальна гіпертензія (АГ). Так, у хворих на АГ підвищення HbA1c ще у межах допустимих значень призводить до лінійного підвищення кардіоваскулярного ризику.
Однак Т. Соломенчук погодилася з попереднім доповідачем щодо обережного підходу до жорсткого контролю глікемії у хворих на ЦД. Вона нагадала, що за результатами дослідження ACCORD, зниження рівня HbA1c ≤6,5% у людей, які до появи в них ЦД мали серцево-судинні захворювання, а також у пацієнтів, які тривало хворіють на ЦД і мають HbA1c ≥8,0%, призводить до підвищення на 22% загальної і на 35% — серцево-судинної смертності.
Здебільшого цим критеріям відповідають пацієнти похилого віку. Тому інтенсивний глікемічний контроль у літніх людей може призвести до погіршення прогнозу. Це пов’язано з підвищеною можливістю виникнення у цих хворих епізодів гіпоглікемії, яка призводить до ризику раптової кардіоваскулярної смерті, а також неврологічного і травматологічного ризику.
Тож, при призначенні слід враховувати, що, зокрема, препарати сульфонілсечовини порівняно з метформіном спричиняють випадки гіпоглікемії у хворих на ЦД у 4 рази частіше. Це призводить до збільшення кількості випадків серцево-судинної смерті на 26%.
На думку доповідача, на тлі застосування інкретинів оптимально враховується стан хворих на ЦД 2-го типу похилого віку. Адже вони впливають не лише на постпрандіальну глікемію, що є дуже важливим, але й мають плейотропний ефект, зокрема кардіопротекторний (через нормалізацію ліпідного спектра крові, зниження систолічного артеріального тиску, рівня С-реактивного білка тощо). Так, ситагліптин на 32% знижує ризик кардіоваскулярних ускладнень порівняно з іншими гіпоглікемічними препаратами.
Крім того, наприклад комбінація ситагліптин/метформін завдяки комплементарному ефекту виявляє вищу глікемічну ефективність із більш низьким рівнем побічних ефектів. Це має значення в лікуванні ще однієї патології, що супроводжує ЦД. Так, за даними інтерактивного опитування присутніх на засіданні ендокринологів, >60% їх пацієнтів із ЦД мають ожиріння. Як відзначила у своїй доповіді Oлеся Кіхтяк, доцент Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, збільшення маси тіла є очікуваним побічним ефектом, у тому числі внаслідок прийому інсуліностимулювальних препаратів. Тому міжнародні та вітчизняні рекомендації з лікування ЦД 2-го типу радять надавати перевагу препаратам, що мають інкретиновий ефект, у тому числі хворим на ЦД 2-го типу з надмірною масою тіла та ожирінням.
Однак оскільки нейтральність інкретинів щодо маси тіла пояснюється їх впливом також на гальмування моторики шлунка, на засіданні застерігалося про таке. При діабетичній нейропатії, що супроводжується гастропарезом (за даними Американської асоціації гастроентерологів (American Gastroenterological Association), цей синдром наявний у 20–30% хворих на ЦД), для недопущення гіпоглікемічного стану застосування гіпоглікемічних препаратів цієї групи, як і інсулінів швидкої дії — протипоказане.
Таким чином, відповідно до консенсусу Американської асоціації клінічних ендокринологів (American Association of Clinical Endocrinologists) та Американської колегії ендокринологів (American College of Endocrinology), Рекомендацій Всесвітньої та Європейської асоціацій діабету з лікування цукрового діабету 2-го типу, Російським алгоритмам спеціалізованої медичної допомоги хворим на цукровий діабет 2-го типу, а також протоколу лікування цукрового діабету 2-го типу в Україні (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 21.12.2012 р. № 1118 «Уніфікований клінічний протокол первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги — цукровий діабет 2-го типу»), інкретинам відводять важливу роль як на початку терапії ЦД 2-го типу, так і при її інтенсифікації за рахунок комбінації з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, які не досягли поставлених цілей на тлі попередньої терапії. Особливо така терапія рекомендована у тому разі, коли подальша інтенсифікація гіпоглікемічної терапії пов’язана з високим ризиком гіпоглікемії та/чи збільшенням маси тіла.
Загалом захід пройшов у дружній атмосфері за активною участю фахівців обох країн. На завершення засідання обговорювалася можливість організації подібного заходу за участю більш широкого загалу медичної спільноти з метою обміну досвідом щодо покращання ефективності лікування ЦД.
Юлія Єрмолова,
фото надані організаторами заходу
