Як вже повідомляло наше видання, в останніх числах березня 2013 р. Національна академія медичних наук (НАМН) України відзначила ювілей — 20 років з дня заснування. З нагоди цієї події 5 березня 2013 р. у Києві, у приміщенні Національного медичного університету (НМУ) імені О.О. Богомольця, відбулася конференція молодих учених, в ході якої видатні вчені Академії прочитали лекції з найактуальніших питань медичної науки та практичної охорони здоров’я. Сьогодні ми пропонуємо до уваги читачів лекцію «Фундаментальні та прикладні аспекти сучасної діабетології», яку прочитав академік НАМН України, директор ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України» Микола Тронько.
Починаючи лекцію, М. Тронько зазначив, що проблема цукрового діабету поряд із серцево-судинною та онкологічною патологією є найбільш актуальною для усіх національних систем охорони здоров’я. І це зумовлено не лише збільшенням кількості хворих на цукровий діабет, але й надзвичайно високим ризиком розвитку хронічних і гострих ускладнень, які призводять до втрати працездатності, інвалідизації та смерті. На підтвердження своїх слів академік навів дані Міжнародної діабетичної федерації на 2011 р., відповідно до яких населення планети становило на той час 7 млрд осіб, поширеність цукрового діабету — 8,3%, кількість хворих — 366 млн, поширеність порушеної толерантності до глюкози (ПТГ) — 6,4%. М. Тронько також зазначив, що цукровий діабет щорічно виявляють у 7 млн мешканців планети, тобто кожні 10 с популяція хворих збільшується на 2 людини. Щорічно реєструється 3 млн смертей, зумовлених цукровим діабетом, тобто кожні 10 с помирає 1 хворий.
Порівняно з даними 2000 р. кількість хворих збільшилася у 2,5 раза, а у 2030 р., за прогнозом Міжнародної діабетичної федерації (IDF), кількість хворих сягатиме 552 млн осіб. Крім того, необхідно враховувати людей, яким не встановлено діагноз «цукровий діабет», але в них виявлено ПТГ, кількість яких теж становить близько півмільярда, і в 15–20% з них ця хвороба потенційно виникне в майбутньому.
Таким чином можна стверджувати, що кожен 7-й мешканець земної кулі має знижену інкреторну функцію підшлункової залози. Яка ж ситуація в Україні? На сьогодні офіційно зареєстровано 1 млн 260 тис. хворих на цукровий діабет, що становить приблизно 2,6% населення. Порівняно з іншими європейськими країнами цей показник нижчий, і це, на переконання М. Тронька, свідчить про те, що виявлення таких хворих недостатнє. Так, проведені ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України» клініко-епідеміологічні дослідження показали, що на один офіційно зареєстрований випадок виявляється ще 2–2,5. В Україні на сьогодні фактично хворих на цукровий діабет >3 млн осіб. При цьому відзначається негативна тенденція — збільшення частки осіб працездатного віку серед хворих на цукровий діабет.
Відзначено, що цукровий діабет значно підвищує ризик розвитку фатальних ускладнень. Так, ризик розвитку ішемічної хвороби серця у осіб із цукровим діабетом підвищується у 2–6 разів, церебрального інсульту — у 2–3 рази, сліпоти — у 10–25 разів, ниркової недостатності — у 15–20 разів, гангрени кінцівок — у 20 разів. У зв’язку з цим у 2006 р. цукровий діабет оголошено пандемією ХХІ ст., і у відповідному зверненні ВООЗ до усіх глав держав йшлося про створення національних програм боротьби із цукровим діабетом, щоб це були не лише окремі заходи, але й фундаментальний науковий супровід.
Далі М. Тронько зупинився на деяких надзвичайно перспективних наукових напрямках, що мають фундаментальний характер. Загальновідомо, що у розвитку цукрового діабету відіграють роль три основних чинники. Це генетична схильність, стан імунної системи і фактори навколишнього середовища.
Свого часу показано, що деякі маркери, які асоціюються з геном, який міститься у головному локусі гістосумісності (HTL 6р21.31), беруть участь у розвитку цукрового діабету 1-го типу. Їх виділяють декілька класів. І клас відноситься до ділянки А, ІІ клас — до ділянки D, і між ними виділяють ІІІ клас, де кодуються білки, що відповідають за імунну відповідь. На сьогодні абсолютно чітко встановлено, що 70% генетичної схильності пов’язано саме з цим геном.
Визначена також модель деструкції бета-клітин. На сьогодні абсолютно чітко відомо, що при цукровому діабеті відбувається специфічна органоселективна деструкція бета-клітин до абсолютної інсулінової недостатності. При цукровому діабеті 1-го типу розвивається переважно клітинна імунна відповідь. Активовані Т-хелпери продукують інтерлейкін (ІЛ)-2 та гамма-інтерферон, за участю яких активуються макрофаги, цитотоксичні Т-лімфоцити та природні клітини-кілери. Ці клітини можуть проявляти цитотоксичний ефект щодо бета-клітин острівків підшлункової залози як специфічно — шляхом прямого цитолізу, так і неспецифічно — шляхом продукування медіаторів запалення: вільних радикалів, окису азоту і цитокінів, ІЛ-1, гамма-інтерферону, фактора некрозу пухлин (ФНП) та інших, що мають токсичний вплив на бета-клітини.
За останні 5–7 років було виділено деякі популяції Т-лімфоцитів із фенотипом (CD4+CD25+Foxp3+), які отримали назву Т-регуляторних (Treg) і забезпечують периферичну толерантність. Основне призначення цих клітин — запобігання аутоімунним процесам. Treg синтезують у значній кількості цитокіни: TGFb (трансформуючий фактор росту) та ІЛ-10, які опосередковують супресорну активність цих клітин. Так, у NOD мишей (штучно виведена лінія мишей, у яких спонтанно розвивається діабет 1-го типу) і хворих на цукровий діабет 1-го типу виявлено суттєве зниження як кількості, так і функціональної активності цієї субпопуляції клітин. Один зі шляхів сьогодні — сконцентровані зусилля для того, щоб знайти способи стимуляції цих клітин.
Спектр препаратів, які використовуються для блокади деструкції бета-клітин, досить широкий.
До неспецифічних імуносупресорів належать:
- Кортикостероїди
- Азатіоприн
- Метотрексат
- Циклофосфамід
- Циклоспорин
З метою специфічної блокади спрямованої дії застосовуються:
- Терапія моноклональними антитілами до CD3-, CD4-, CD8-антигенів
- Інгібіція прозапальних цитокінів (інтерфероном-γ, ФНП-α, ІЛ-1 та ін.)
- Генерація in vivo та еx vivo поліклональних або антигенспецифічних регуляторних T-клітин
- Імунізація бета-клітинними антигенами (GADA, IA-2A)
- Застосування фрагмента р277 пептида теплошокового протеїну hsp 60 (Dia Pep 277)
- Генні технології
Проте на сьогодні можна констатувати, що жоден із цих препаратів не може успішно застосовуватися у клінічній практиці, проте продовжуються дослідження у цьому напрямку.
До невирішених питань сучасної діабетології типу можна віднести такі:
- Які саме фактори навколишнього середовища (чи їх комбінація) є визначальними в ініціації аутоімунних процесів?
- Чим визначається ступінь асоціації між певними генами та діабетом, чому цей зв’язок популяційно залежний?
- Який характер кривої втрати маси бета-клітин? Чи є цей процес неперервним, чи існують періоди ремісії? Чи змінена маса бета-клітин у осіб зі спадковою схильністю, і яка вона в момент народження і клінічної маніфестації?
- Чому аутоімунна деструкція відбувається так повільно (часто протягом кількох років), в той час як звичайна імунна реакція відбувається впродовж кількох годин або днів?
- Чи регенерують бета-клітини, якщо так, то за яких умов?
Торкнувшись питань цукрового діабету 2-го типу, М. Тронько зазначив, що в останні 10–15 років відбулася еволюція поглядів на механізми ровитку цього захворювання. До основних патогенетичних механізмів слід віднести інсулінорезистентність, порушення секреції інсуліну, підвищену продукцію та рівень глюкози, які, у свою чергу, призводять до аутоокиснення глюкози, неферментного глікозування, поліолового обміну глюкози. Це спричиняє накопичення вільних радикалів, перекисне окиснення ліпідів, гіперкоагуляцію, пошкодження ендотелію капілярів, мікро- та макроангіопатії.
Як ендокринний орган на сьогодні розглядають також і жирову тканину, яка за певних обставин починає модулювати гормони, що знижують чутливість тканин до інсуліну. Таким чином підвищується інсулінорезистентність, яка є ключовим компонентом у генезі цукрового діабету 2-го типу. Більше того, сьогодні переконливо доведено зниження переносу сигналу у периферичних тканинах при ожирінні.
Сьогодні лікар-діабетолог має надзвичайно широкий профіль гіпоглікемічних препаратів, за допомогою яких можна ефективно здійснювати глікемічний контроль у хворих на цукровий діабет. Отже, можливості контролю захворювання покращилися, але, на жаль, вирішено далеко не усі проблеми.
Можливими напрямками лікування пацієнтів із цукровим діабетом у ХХІ ст. можуть бути пересадка бета-клітин підшлункової залози, застосування аналогових інсулінів та інсулінових помп, які становлять собою штучну підшлункову залозу, поява нової генерації пероральних гіпоглікемічних препаратів, застосування стовбурових клітин, генної терапії, імуносупресорів та імуномодуляторів.
Потенційними джерелами бета-клітин для клітинної терапії при цукровому діабеті можуть бути:
- Біотехнологічні: трансплантація клітин острівців Лангерганса, стовбурових клітин, генна терапія при цукровому діабеті (кінець ХХ — початок ХХІ ст.)
- Острівцеві клітини людини
- Ксеногенні острівцеві клітини
- Інсулінопродукуючі клітини, отримані за допомогою генної інженерії
- Стовбурові клітини: ембріональні стовбурові клітини, дорослі стовбурові клітини (панкреатичні, екстрапанкреатичні)
Закінчуючи лекцію, М. Тронько зазначив, що принципово інші можливості у лікуванні пацієнтів із цукровим діабетом може дати генна терапія. Її методологія заснована на введенні у відповідні клітини організму гена (під потрібною системою забезпечення його функціонування), який або спадково порушений, або працює лише у спеціалізованих тканинах, що зруйновані чи пошкоджені. Так, у ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України» разом з Інститутом молекулярної біології і генетики Національної академії наук України вже розпочато експерименти щодо застосування генної терапії стрептозотоциніндукованого діабету у мишей. Векторна конструкція містить два модулі:
1. Послідовність бактеріальної плазміди, що дозволяє реплікуватися в Escherihia coli.
2. Касети з цільовим геном, що містять повтори аденовірусу людини.
Для експресії гена проінсуліну людини використано промотор ранніх генів цитомегаловірусу людини. Для посилення експресії цільового трансгена в касету субклонований енхансер 1 вірусу гепатиту В.
Олександр Устінов,
фото автора
