ГЛІКОЗИЛЬОВАНИЙ ГЕМОГЛОБІН – ФАКТОР ПІДВИЩЕНОГО РИЗИКУ МІКРО- І МАКРОСУДИННИХ УСКЛАДНЕНЬ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

ВСТУП

Класичними факторами ризику розвитку серцево-судинної патології — гіперхолестеринемією, артеріальною гіпертензією, тютюнопалінням, ожирінням тощо — не можна повною мірою пояснити додатковий ризик серцево-судинної захворюваності і смертності у хворих на цукровий діабет (ЦД). У цих пацієнтів велике значення має середній рівень глюкози крові, а саме — гіперглікемія, яка справляє негативний вплив на прогноз у них (Krishnamurti U., Steffes M.W, 2001). Відомо, що в процесі обміну вуглеводи (глюкоза) неферментативно зв’язуються з білками, в тому числі з гемоглобіном. Відбувається реакція глікозилювання — приєднання вільних груп альдегіду глюкози до вільних аміногруп білків. Надмірне неферментативне глікозилювання, характерне для умов гіперглікемії, є явищем несприятливим, патогенним. Змінюється природна функція глікозильованих білків. Їх постійний надлишок призводить до структурних змін клітин і різноманітних ускладнень, властивих ЦД (Fioretto P. et al., 1995). Але глікозильований гемоглобін внаслідок надзвичайно міцного зв’язку з киснем важко віддає його тканинам. Підвищення його вмісту у крові спричиняє виникнення тканинної гіпоксії і розвиток ангіопатій, що пов’язано з недостатнім насиченням киснем базальних мембран судин. Зміни в структурі тканин і порушення їх функції відбуваються поступово, повільно. Як правило, проходить тривалий час між початком ЦД і розвитком його ускладнень.

1. ГЛІКОЗИЛЬОВАНИЙ ГЕМОГЛОБІН: ЗАГАЛЬНІ ВІДОМОСТІ

Гетерогенність гемоглобіну (HbA) у дорослої людини була виявлена ще у 1955 р. (Kunkel H.G., Wallenius G., 1955). А вже через три роки D.W. Allen та співавтори (1958) довели, що в нормі поряд з основною фракцією гемоглобіну (HbA) у крові існує невелика кількість його інших «мінорних» фракцій. Глікозилюванню переважно піддається гемоглобін А1 (HbA1), при визначенні якого за методом хроматографії катіонного обміну виявляють кілька варіантів: HbA1а, HbA1b і HbA1c. Найбільш поширеним з них є HbA1с, частка якого становить приблизно 60–80% всієї кількості глікозильованого гемоглобіну. Ще сорок років тому він був ідентифікований як незначна фракція нормального гемоглобіну у дорослих (Huisman T.H., Dozy A.M., 1962). Саме в ньому молекули глюкози приєднуються до амінокислоти — валіну — β-ланцюжка гемоглобіну А, від чого і походить його назва — HbA1с. Клінічне і наукове значення цих відкриттів стосовно діабету не було оцінено аж до 1968 р. Саме тоді S. Rajbar виявив підвищення названих фракцій гемоглобіну у хворих на ЦД, що спонукало назвати його «діабетичним». Наводимо сучасну класифікацію гемоглобінів (табл. 1).

Таблиця 1

Термін для позначення всіх форм GHb, які виявляють за допомогою споріднених хроматографічних методів

У 70-ті роки минулого століття в ході численних досліджень було доведено, що показник HbA1с відображає середній рівень глюкози за попередні 2–3 міс життя людини (Koenig R.J. et al., 1976; Bunn Н.F. et al., 1978) і є одним із достовірних діагностичних критеріїв ЦД (Gonen B. et al., 1977). Відповідно цей показник став одним із основних стандартних методів оцінки рівня глікемії та ефективності її корекції, а також найважливішим засобом тривалого метаболічного контролю за перебігом ЦД (Rohlfing C.L. et al., 2002; Monnier L. et al., 2003).

Неферментативний процес глікозилювання гемоглобіну продовжується протягом усього життя еритроцита і триває в середньому 120 днів (Bunn H F. et al., 1978). У межах цього терміну найбільший вплив на рівень HbA1с крові має показник глікемії за останні 30 днів. Приблизно 50% HbA1с формується за останній місяць, 25% — за 2 міс, ще 25% — за 2–4 попередні місяці (Tahara Y., Shima K., 1995). Найсуттєвіші зміни середньої глікемії супроводжуються коливаннями рівня HbA1с в останні 1–2 тиж (Goldstein D.E. et al., 1994). Однак вміст HbA1с, який відображає середній рівень глюкози в крові, не характеризує його стабільність. Теоретично у пацієнта з однією значною зміною рівня глюкози в крові може бути таке саме значення HbA1с, як і в іншого хворого, концентрація глюкози крові якого незначно коливалася протягом дня впродовж 2–4 міс. Відомо також, що серед хворих на діабет є особи, які мають різну схильність до глікозилювання гемоглобіну (Kilpatrick E.S. et al., 1998). Тому у пацієнтів з однаковим середнім вмістом глюкози крові різниця у рівні HbA1с може досягати 2% (у нормі рівень HbA1с не перевищує 3–6% всієї кількості гемоглобіну). Останнє необхідно враховувати при виборі індивідуального цільового значення HbA1с. Прагнення досягнути однакового цільового рівня HbA1с у всіх пацієнтів може призвести до того, що в одних виникає високий ризик гіпоглікемії, а в інших — ілюзія успіху проведеного лікування. Все це пояснюється індивідуальними особливостями і різною тривалістю життя еритроцитів у кожної людини (Jiao Y. et al., 1998). При цьому короткотривала гіперглікемія не справляє значного впливу на глікозилювання гемоглобіну. При повторних визначеннях концентрації глюкози протягом кількох тижнів виявляють кращий кореляційний зв’язок з HbA1с, ніж з одним або кількома їх визначеннями протягом одного дня (Bonora E. et al., 2001). За даними E. Bonora та співавторів (2001) рівень HbA1с краще корелює з рівнем глюкози натще, ніж після їди. Зроблено висновок, що вміст HbA1с відображає середній рівень глюкози у міжпрандіальний період і нічний час, але не в час підвищення концентрації глюкози після їди, і є наслідком середньої експозиції підвищеного рівня глюкози.

Однак на величину HbA1с можуть також впливати і якісно-кількісні індивідуальні відмінності в структурі людського гемоглобіну. Певною мірою це обмежує значення HbA1с для діагностики ЦД. Так, у разі прискореного обігу еритроцитів крові (при зменшенні тривалості їх життя) рівень HbA1с буде знижений навіть при високому рівні глюкози плазми крові, у якій постійно перебуває еритроцит. Тобто хибно низький рівень HbA1с може обмежувати його діагностичне значення як засобу оцінки середньої глікемії. В цих випадках при низькому вмісті HbA1с, незважаючи на постійний високий рівень глюкози в крові, слід звертати увагу на загальну концентрацію гемоглобіну, клітинну картину крові і, можливо, її гемолітичні параметри (для виключення анемії або гемолізу) (Tran H.A. et al., 2004).

Інший патологічний процес, який також може впливати на показник HbA1с, — це зміна структури самого гемоглобіну, що характерно, наприклад, для таласемії. При цій патології відсутність ланцюжків β-гемоглобіну, необхідних для глікозилювання, не дає можливості утворюватись HbA1с. При інших гемоглобінопатіях часто відзначають поєднання патологічного гемоглобіну з надмірним гемолізом крові, внаслідок чого рівень HbA1с буває хибно низьким (Camargo J.L., Gross J.L., 2004). Ниркова недостатність також може стати причиною зміни вмісту HbA1с як внаслідок розвитку анемії, так і через несприятливий вплив на гемоглобін підвищеного рівня сечовини (Kilpatrick E.S. et al., 1998).

Проте відомі випадки хибного підвищення вмісту HbA1с. Таке недіабатичне підвищення HbA1с нерідко відзначають при алкоголізмі (Hoberman H.D., Chiodo S.M., 1982), отруєнні свинцем, вживанні опію, деяких ліків, вагітності (Kilpatrick E.S. et al., 1994). Однак у всіх цих ситуаціях підвищення HbA1с є незначним. Лише ЦД призводить до надмірного зростання показника, що у 95% випадків є специфічною ознакою цього захворювання (Peters A.L. et al., 1996; Rohlfing C.L. et al., 2002; Monnier L. et al., 2003).

Незважаючи на наведені особливості кількісно-якісних змін HbA1с, його рівень є надійною інтегрованою мірою середньої концентрації глюкози, при якій проходить життя еритроцита. Міжнародна федерація з клінічної хімії (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine/IFCC) визначає HbA1с як найбільш стійкий і незворотний критерій, що характеризує наявність ЦД (Kobold U. et al., 1997). У нормі вміст HbA1с становить 4–6% загального гемоглобіну. При ЦД його кількість збільшується у 2–3 рази. Справедливо вважають, що визначення HbA1с є більш фізіологічним методом, ніж штучні умови гіперглікемії під час глюкозо-толерантного тесту. HbA1с відіграє значну роль у контролі розвитку мікросудинних ускладнень і при цьому не поступається таким достовірним діагностичним показникам, як рівень глюкози натще та через 2 год після навантаження глюкозою (McCance D.R. et al., 1994). У дослідженні DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1993) визначено кількісну залежність між середнім рівнем глюкози плазми крові та середнім рівнем HbA1с (табл. 2). Згідно з його результатами, збільшення вмісту HbA1с на 1% відповідає підвищенню середнього рівня глюкози плазми крові на 1,95 ммоль/л (35 мг/дл).

Таблиця 2

2. ТЕСТ НА HbA1с ЯК МЕТОД ДІАГНОСТИКИ І КОНТРОЛЮ ЦД: СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ

Ще дотепер, незважаючи на результати низки досліджень (Peters A.L. et al., 1996; Clutter W.E., 1997), які свідчать про незаперечну цінність тесту на HbA1с як способу діагностики ЦД, це питання все-таки залишається відкритим, а висновки — суперечливими (Davidson M.B. et al., 1999). Так, Американська асоціація діабету (American Diabetes Association/ADA) не рекомендує у клінічній практиці використовувати HbA1с як самостійний кінцевий метод діагностики ЦД. Визначати вміст HbA1с пропонується лише для контролю глікемії (щоквартального) при підборі доз препаратів для досягнення цільових рівнів глюкози крові (American Diabetes Association, 2005). В дослідженні DCCT протягом 9-річного терміну спостереження рівень HbA1с визначали щомісяця в групі інтенсивного лікування ЦД і щокварталу — в загальній. Деякі автори (Goldstein D.E. et al., 2004) пропонують провести спеціальне дослідження, перевіривши адекватність існуючих рекомендацій щодо частоти визначення HbA1с, і встановити найбільш адекватні інтервали його контролю в різних клінічних ситуаціях.

Відповідно до рекомендацій American Diabetes Association (2005) основною метою контролю глікемії при ЦД є досягнення вмісту HbA1с у крові менше 7%. Нормального рівня HbA1с (менше 6%) можна досягати в індивідуальних випадках і при вагітності. Британський національний інститут клінічних досліджень (National Institute for Clinical Excellence, 2002) у пацієнтів з ЦД 2-го типу рекомендує утримувати рівень HbA1с у межах 6,5–7,5%, при наявності макросудинних ускладнень досягати його найнижчого значення у запропонованому діапазоні. При цьому підкреслюється необхідність одночасного контролю як рівня HbA1с, так і глюкози крові. Нині триває дослідження ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в якому вивчають ризик і користь зниження HbA1с менше 6% у хворих на ЦД 2-го типу. В інших країнах, наприклад Австралії та Новій Зеландії, рекомендації щодо визначення вмісту HbA1с як критерію діагностики ЦД взагалі відсутні.

В останні роки із закінченням низки важливих досліджень розуміння діагностичної цінності HbA1с значно розширилось. Так, M.B. Davidson та співавтори (1999) як критерій діагностики ЦД запропонували значення HbA1с 7,1% і вище при одночасному визначенні рівня глюкози крові натще. R.C. Perry та співавтори (2001) встановили, що у пацієнтів з високим ризиком виникнення ЦД (ожиріння (індекс маси тіла вище 24 кг/м2) та спадкова схильність до ЦД (у члена сім’ї — ЦД або глікемія натще 5,5–8,0 ммоль/л)) рівень HbA1с є більш чутливим маркером ЦД, ніж вміст глюкози плазми крові натще понад 7 ммоль/л. У загальній популяції пацієнтів без ознак високого ризику виникнення ЦД рівень глюкози натще навпаки виявився чутливішим у виявленні ЦД, ніж HbA1с. R.C. Perry та співавтори (2001) також довели, що особи з рівнем глюкози крові натще в межах 6,1–7,0 ммоль/л при наявності у них підвищеного рівня HbA1с у майбутньому обов’язково захворіють на ЦД. В інших подібних дослідженнях (Greci L.S. et al., 2003) встановлено, що у хворих із випадковою гіперглікемією рівень HbA1с понад 6,0% надійно підтверджує діагноз ЦД, а менше 5,2% — безпомилково його виключає. Визначення HbA1с — швидкий і зручний метод діагностики ЦД. У 50% випадків завдяки йому може зникнути необхідність подальшого поглибленого обстеження пацієнта, а саме — проведення тесту на толерантність до навантаження глюкозою. Швидка верифікація діагнозу ЦД дає можливість адекватно і вчасно проводити терапію. Тест на HbA1с може стати основним засобом виявлення ЦД у хворих з випадковою гіперглікемією (Greci L.S. et al., 2003).

Отримано й переконливі докази того, що визначення HbA1с є мірою ризику ускладнень ЦД й ефективним засобом контролю за його лікуванням. Проте навіть у США цей метод не використовують у половини хворих з ЦД (Krishnamurti U., Steffes M.W., 2001). Одна з причин — відсутність стандартизованого підходу до визначення HbA1с. Нині відомо понад 30 різних методів його аналізу, доступних для застосування у звичайних клінічних лабораторіях. Всі вони базуються на двох принципах (Sacks D.B., 2003): 1) визначенні різниці заряду глікозильованих, неглікозильованих часток гемоглобіну (шляхом хроматографії катіонного обміну, електрофорезу, ізолектричного фокусування); 2) дослідженні тієї структури гемоглобіну, яка зв’язана з глюкозою (хроматографічні та імунологічні методи). Всі відомі методи визначення HbA1с розділяють на 4 групи: хімічні, електрофоретичні, хроматографічні та імуноферментні (Bucala R., Vlassara H., 1995). З метою уніфікації вимірювання HbA1с у США була створена Національна програма стандартизації глікозильованого гемоглобіну (National Glycohemoglobin Standardization Program/NGSP), яка разом з Міжнародною федерацією з клінічної хімії покликана покращити його стандартизацію (Kobold U. et al., 1997). Мета цих заходів полягає в тому, щоб будь-який із способів тестування на HbA1с відповідав еталонному, використаному у дослідженнях DCCT та UKPDS — United Kingdom Prospective Diabetes Study (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998). Останній, хоч і був запропонований як стандарт, нині не вважається універсальним, оскільки є специфічним щодо ЦД лише у 60% (Cohen M.P. et al., 1993).

У 2003 р. в огляді GH2 Американської колегії патологоанатомів (College of American Pathologists/CAP) опубліковані дані, згідно з якими 98% лабораторій США використовують NGSP-сертифіковані методи визначення HbA1с (Goldstein D.E. et al., 2004). Подібні програми стандартизації реалізовано у Швеції (Arnquist H. et al., 1997) та Японії (Shima K. еt al., 1994). Більше того, робочою групою зі стандартизації HbA1c IFCC вже запропоновано еталонний метод тестування на HbA1с (Jeppsson J.O. et al., 2002). Відповідно до нього HbA1с визначається як стабільний додаток глюкози до N-кінця валіну β-ланцюжка гемоглобіну, що розщеплюється за допомогою ендопротеїнази Glu-C. Результати глікозильованих і неглікозильованих N-кінцевих гексапептидів визначають шляхом рідинної хроматографії високого розділення (методом HPLC — high-performance liquid chromatography) з наступним вимірюванням за допомогою спектрометрії чи капілярного електрофорезу. Рівень HbA1с обчислюється як співвідношення глікозильованого і неглікозильованого N-кінцевого пептиду і подається у відсотках.

Встановлено також і лінійну залежність між результатом визначення рівня HbA1с за еталонним методом, запропонованим IFCC, і схемами стандартизації у США, Японії та Швеції (Hoelzel W. et al., 2004). Рівень HbA1с, виміряний IFCC-методом, вважається низьким при значенні 2,8–3,8%, а NGSP-методом — 4–6%. При цьому виникають запитання: на які результати слід орієнтуватись і яку систему стандартизації застосовувати? Спробу вирішити цю проблему здійснено у 2004 р. ADA/EASD/IDF (робочою групою лабораторного аналізу HbA1с), до складу якої увійшли представники Американської асоціації діабету, Європейської асоціації із вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes/EASD) і Міжнародної федерації діабету (International Diabetes Federation/IDF). Вони вирішили залишити як еталонний IFCC-метод визначення HbA1с, який повинен стати загальним стандартом для калібрування приладів, що використовуються для тестування на HbA1с у всіх сертифікованих лабораторіях і в найкоротші терміни (від 6 міс до 3 років). Методи визначення HbA1с, випробувані у дослідженнях DCCT і UKPDS, Японії та Швеції, можуть і надалі широко використовуватись (Sacks D.B.; ADA/EASD/IDF Working Group of the HbA1c Assay, 2005).

Іншу частину проекту — дослідження кореляційних зв’язків між середнім рівнем глюкози плазми крові та HbA1с — робоча група ADA/EASD/IDF рекомендувала продовжити в більш пізні терміни. Експертами окреслено ряд принципових питань, які потребують обов’язкового вирішення в майбутньому. Чи існує залежність між HbA1с та середнім рівнем глюкози плазми крові у хворих на ЦД 1-го і 2-го типу і чи пов’язана вона з етнічною належністю? Чи ця залежність є стабільною за умови відповідних змін рівня глюкози? Чи дійсно це відношення однотипне при різних концентраціях глюкози плазми крові? Чи змінюється це відношення при терапії або вагітності? Щоб вже в найближчий час дати відповідь на деякі з поставлених запитань, у 2005 р. під егідою ADA і EASD розпочато проспективне дослідження. У червні 2006 р. заплановано його завершити, а попередні результати оприлюднити у грудні 2006 р. на ХІХ Світовому конгресі діабету (IDF).

На жаль, доведена в багатьох дослідженнях діагностична цінність тестування на HbA1с з метою виявлення ЦД все ще піддається критиці. В основному зауважують, що, по-перше, тест на HbA1с не завжди має достатню діагностичну чутливість щодо ЦД (Kilpatrick E.S. et al., 1994). По-друге, відсутня єдина стандартизація методів тестування, що є причиною варіабельності результатів HbA1с у різних лабораторіях (Gilbert R.E. et al., 1996). По-третє, визначення HbA1с менш чутливе для верифікації ЦД, ніж глікемія натще (Kullberg C.E. et al., 1996). Однак існують також переконливі докази того, що комбінація цих двох способів діагностики ЦД має набагато більше значення для виявлення і контролю ЦД, ніж кожен з них окремо (Hanson R.L. et al., 1993).

3. РЕЗУЛЬТАТИ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ЦІННОСТІ ТЕСТУ НА HbA1с

Якщо у 70-х роках минулого століття предметом досліджень було встановлення кореляційних зв’язків рівня HbA1с з концентрацією глюкози крові у хворих на ЦД (Koenig R.J. et al., 1976; Gonen B. et al., 1977) і можливість його застосування як засобу метаболічного контролю, то на початку 80-х років їх мета значно розширилась, і центральною проблемою стало клінічне значення HbA1 (Nathan D.M et al., 1984). Одним з основних здобутків проведення тестування на HbA1с стала можливість оцінки глікемічного статусу людини за останні 2–3 міс її життя. Мета подальших досліджень з вивчення HbA1с (90-ті роки) — оцінити ризик розвитку мікро- і макросудинних ускладнень у хворих на ЦД залежно від стану контролю рівня глікемії. Із значної кількості досліджень найбільш результативними щодо цього виявились DCCT (вивчення ЦД 1-го типу) та UKPDS (ЦД 2-го типу). Їх результати засвідчили, що можна уникнути мікро- і макросудинних ускладнень за умови суттєвого зниження рівня глікемії. При цьому вміст HbA1с був основним показником глікемічного контролю та ризику діабетичних ускладнень. Переконливо доведено, що такий контроль глікемії значно знижує ризик розвитку і прогресування як мікросудинних ускладнень (ретинопатії, нефропатії, нейропатії), так і макросудинних, серед яких — прискорення розвитку атеросклерозу великих судин з подальшим виникненням інфаркту міокарда, інсульту та гангрени нижніх кінцівок.

3.1. HbA1с і ризик мікросудинних ускладнень

Ретинопатія

У дослідженні DCCT (тривалість 6,5 року) під спостереженням перебувала 1441 особа (середній вік — 27 років) із ЦД 1-го типу. Хворим проводили більш інтенсивну, ніж у контролі, глюкозознижувальну терапію з метою досягнення найбільш оптимального рівня глікемії. При цьому середній вміст HbA1с у них не перевищував 7,2%. В осіб, яким проводили звичайну терапію, середній рівень HbA1с досягав 9,1%. Виявилось, що в групі хворих із нижчим рівнем HbA1с ризик розвитку ретинопатії при первинній профілактиці знизився на 76%, а її прогресування при вторинній профілактиці — на 54%. У дослідженні UKPDS (3867 осіб, із ЦД 2-го типу, середній вік — 54 роки, тривалість дослідження — 10 років) встановлено, що у групі пацієнтів, яким проводили інтенсивне лікування (HbA1с — 7,0% (6,2–8,2%)) ризик мікросудинних ускладнень був на 25% нижчим, ніж у групі хворих, яким призначили звичайне лікування (HbA1с — на 7,9% (6,9–8,8%)). Подібні результати були отримані і в Стокгольмському дослідженні (Stockholm Diabetes Intervention Study/SDIS), що тривало 7,5 року (Reichard P. et al., 1993). У 27% пацієнтів, які отримували інтенсивну цукрознижувальну терапію (HbA1с — 7,0%), ризик розвитку ретинопатії був на 52% нижчим, порівняно з таким у хворих, яким призначали звичайне лікування (HbA1с — 8,5%). За результатами дослідження WESTDR (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy) (2910 осіб із ЦД) зменшення вмісту HbA1с на 1,5% знижувало розвиток проліферативної ретинопатії у наступні 10 років на 24–33% (Klein R., 1995). M.S. Wu та співавтори (1997) при спостереженні 137 хворих із ЦД 2-го типу протягом 5 років виявили підвищення ризику ретинопатії у пацієнтів із вищим рівнем HbA1с (10,5%) порівняно з такими з нижчим (6,9%). M. Henricsson та співавтори (1998) довели, що зростання рівня HbA1с на 1% призводить до підвищення ризику ретинопатії у 1,6–1,7 раза.

Нефропатія

Як засвідчили результати дослідження DCCT, інтенсивна терапія з приводу ЦД 1-го типу сприяла зменшенню мікроальбумінурії на 39%, макроальбумінурії — на 54%. У дослідженні UKPDS інтенсивна цукрознижувальна терапія ЦД 2-го типу зменшувала прогресування альбумінурії на 67%, гіперкреатинінемії — у 2 рази. За результатами дослідження SDIS в аналогічних умовах ризик нефропатії знизився на 16%. За даними дослідження WESTDR, у пацієнтів з високим рівнем HbA1с порівняно з особами з низькою концентрацією HbA1с виявлено підвищення ризику протеїнурії та ниркової недостатності у 2–4 рази. Крім того, протягом 10 років у 28% осіб молодого віку і 36% середнього розвивались виражені протеїнурія і ниркова недостатність (Klein R. et al., 1995). M. Ravid та співавтори (1998), які спостерігали 574 пацієнтів із ЦД протягом 2–9 років, встановили, що ризик прогресування мікроальбумінурії до макроальбумінурії був у 18 разів вищим в осіб з високим рівнем HbA1с.

3.2. HbA1с і ризик макросудинних ускладнень

Хоч діабетичні капілярні ускладнення і зумовлюють значну частку додаткової захворюваності й смертності, пов’язаної з ЦД, основною причиною смерті цих пацієнтів залишаються саме тяжкі макросудинні ускладнення. Доведено, що ризик ішемічної хвороби серця у хворих на ЦД у 3 рази вищий серед чоловіків і в 4–5 разів — у жінок у передклімактеричний період (Yudkin J.S. et al., 1996). Однак у жодному з досліджень інтенсивна цукрознижувальна терапія не мала такого значного впливу на зниження частоти макросудинних ускладнень, як мікросудинних. Так, у дослідженні DCCT виявлено зниження ризику макросудинних захворювань на 41%, хоча цей результат не досяг межі достовірності. Ймовірно, причиною цього є низька поширеність серцево-судинних захворювань серед пацієнтів молодого віку (середній вік 27 років). У дослідженні UKPDS у групі хворих, яким проводили інтенсивне лікування, ризик смерті внаслідок будь-яких причин, пов’язаних із ЦД (р=0,34), був на 10% нижчим, а загальної летальності — на 6% (р=0,44), що також виявилось недостовірним. Однак за даними поглибленого аналізу результатів цього дослідження інтенсивне зниження рівня HbA1с чітко корелює зі зниженням коронарного ризику. За даними дослідження WESTDR небезпека смерті у пацієнтів з високим рівнем HbA1с в 1,9 раза вища, ніж в осіб з низьким вмістом HbA1с. В інших дослідженнях також підтверджено прогностичне значення високого рівня HbA1с у виникненні серцево-судинної патології. M. Ravid та співавтори (1998) встановили, що високий рівень HbA1с зумовлював підвищення у 15 разів ризику серцево-судинної захворюваності та смертності. У нещодавно закінченому дослідженні EPIC-Norfolk (Norfolk cohort of European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition) (Khaw K.T et al., 2001; 2004) у чоловіків з ЦД порівняно з такими без діабету встановлено вищу смертність внаслідок всіх причин, серцево-судинних захворювань та ішемічної хвороби серця (відносний ризик становив відповідно 2,2; 3,3 та 4,2; р<0,001) незалежно від віку й інших факторів ризику. Підвищений ризик смерті у них чітко корелював з вищим рівнем HbA1с крові. Підвищення рівня HbA1с на 1% було пов’язане зі зростанням ризику смерті на 28% (р<0,002) незалежно від віку, артеріального тиску, рівня холестерину, індексу маси тіла, тютюнопаління. Зв’язок рівня HbA1с, навіть низького, недіагностичного для ЦД, зі смертністю був очевидним. Так, в осіб з HbA1с вище 5% ризик смерті був вищим, ніж у пацієнтів зі значенням показника нижче 5%. При концентрації HbA1с в межах 5,0–6,9% (нижче від діагностичного рівня для ЦД) він корелював з підвищеним ризиком серцево-судинної смертності, подібно до таких чинників, як артеріальна гіпертензія і холестерин крові в осіб без ЦД. Таким чином, у дослідженні EPIC-Norfolk доведено підвищений ризик макросудинних уражень у пацієнтів із ЦД при зростанні у них рівня HbA1с.

До важливих висновків прийшли також E. Selvin та співавтори (2004), які виконали метааналіз 10 досліджень, проведених з участю 7435 пацієнтів із ЦД 2-го типу, і 3 досліджень — 1688 осіб із ЦД 1-го типу. Так, підвищення HbA1с на 1% у хворих на ЦД 2-го типу зумовлювало зростання ризику коронарної хвороби серця та інсульту на 18% (довірчий інтервал (ДІ) — від 1,10 до 1,26), а захворювання периферичних судин — на 28% (ДІ — від 1,18 до 1,39). Подібну, хоч і недостовірну кореляцію було відзначено в осіб з ЦД 1-го типу (ДІ — від 0,92 до 1,43). Автори зробили акцент на тому, що рівень HbA1с є доведеною мірою підвищеного серцево-судинного ризику в осіб з ЦД 2-го типу і, вірогідно, — з ЦД 1-го типу.

Нині виявлено й переконливі докази того, що HbA1с є фактором ризику серцево-судинних захворювань та смертності і в пацієнтів без ЦД. Так, підвищений рівень HbA1с у них пов’язаний з вищою смертністю при виникненні інфаркту міокарда (Chowdhury T.A., Lasker S.S., 1998). Розпочато ряд досліджень, метою яких є оцінка взаємозв’язку між зниженням рівня HbA1с і відповідно — серцево-судинного ризику в пацієнтів з ЦД і без цієї патології.

Отже, результати багатьох досліджень і, в тому числі нещодавно оприлюднених аналітичних звітів E. Selvin та співавторів (2004) і K.T. Khaw та співавторів (2004), переконливо довели таке. По-перше, рівень HbA1с є мірою і незалежним вагомим фактором ризику серцево-судинних подій у хворих на ЦД 2-го і 1-го типу. По-друге, вміст HbA1с як фактор серцево-судинного ризику можна вважати рівноцінним таким загальновизнаним чинникам, як рівень холестерину та артеріальна гіпертензія. По-третє, наявність чи відсутність ЦД може стати менш важливим показником у процесі дослідження індивідуального серцево-судинного ризику, ніж рівень HbA1с, подібно до того, як гіперліпідемія стала менш важливою, ніж рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності.

ВИСНОВКИ

Таким чином, тест на HbA1с нині використовують з метою контролю ефективності лікування ЦД, оцінки якості компенсації ЦД і в комплексі з визначенням глікемії натще та тестом толерантності до глюкози для його діагностики (Peters A.L. et al., 1996; American Diabetes Association, 2005). У нормі рівень НbА1 не перевищує 3–6% всієї кількості гемоглобіну. При ЦД він зростає у 2–3 рази. Компенсація ЦД вважається ідеальною при концентрації HbA1с в крові до 7%, доброю — до 8%, задовільною — до 10%, незадовільною — більше 10% (American Diabetes Association, 2001).

Доведено, що HbA1с є ключовим маркером ризику розвитку діабетичних ускладнень (Krishnamurti U., Steffes M.W., 2001), перш за все — мікросудинних (ретинопатії, нефропатії, нейропатії), важливим фактором ризику тяжких серцево-судинних ускладнень, інсульту і загальної смертності як у хворих на ЦД, так і в пацієнтів без цієї патології. Він дає змогу визначити додатковий макросудинний ризик, аналогічний такому артеріальної гіпертензії та гіперхолестеринемії (Gerstein H.C., 2004).

ЛІТЕРАТУРА

• Allen D.W., Schroeder W.A., Balog J. (1958) Observations on the chromatographic heterogeneity of normal adult and fetal human hemoglobin. J. Am. Chem. Soc., 80: 1628–1634.
• American Diabetes Association (2001) Clinical Practice Recommendations 2001. Diabetes Care, 24 (suppl. 1): S1–133.
• American Diabetes Association (2005) Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care, 28 (suppl. 1): S4–36S (http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/28/suppl_1/s4.pdf).
• Arnquist H., Wallensteen M., Jeppsson J.O. (1997) Standards for long-term measures of blood sugar are established. Lakartidningen, 94(50): 4789–4790.
• Bonora E., Calcaterra F., Lombardi S., Bonfante N., Formentini G., Bonadonna R.C., Muggeo M. (2001) Plasma glucose levels throughout the day and HbA1c interrelationships in type 2 diabetes: implications for treatment and monitoring of metabolic control. Diabetes Care, 24(12): 2023–2029.
• Bucala R., Vlassara H. (1995) Advanced glycosylation end products in diabetic renal and vascular disease. Am. J. Kidney Dis., 26(6): 875–888.
• Bunn H.F., Gabbay K.H., Gallop P.M. (1978) The glycosylation of hemoglobin: relevance to diabetes mellitus. Science, 200(4337): 21–27.
• Camargo J.L., Gross J.L. (2004) Conditions associated with very low values of glycohemoglobin measured by an HPLC method. J. Clin. Pathol., 57(4): 346–349.
• Chowdhury T.A., Lasker S.S. (1998) Elevated glycated hemoglobin in non-diabetic patients is associated with an increased mortality in myocardial infarction. Postgrad. Med. J., 74(874): 480–481.
• Clutter W.E. (1997) Meta-analysis: glycosylated haemoglobin levels are useful for diagnosing diabetes. ACP J. Club, 126: 46.
• Cohen M.P., Witt J., Wu V.Y. (1993) Purified hemoglobin preparations in the evaluation of HbA1c determination by ion exchange chromatography. Ann. Clin. Biochem., 30 (Pt 3): 265–271.
• Davidson M.B., Schriger D.L., Peters A.L., Lorber B. (1999) Relationship between fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin: potential for false-positive diagnoses of type 2 diabetes using new diagnostic criteria. JAMA, 281(13): 1203–1210.
• Fioretto P., Steffes M.W., Sutherland D.E., Mauer M. (1995) Sequential renal biopsies in insulin-dependent diabetic patients: structural factors associated with clinical progression. Kidney Int., 48(6): 1929–1935.
• Gerstein H.C. (2004) Glycosylated hemoglobin: finally ready for prime time as a cardiovascular risk factor. Ann. Intern. Med., 141(6): 475–476.
• Gilbert R.E., Goodall I., Young V., Jerums G. (1996) Interlaboratory variation of GHb assays in Victoria, Australia. Diabetes Care, 19(7): 730–734.
• Goldstein D.E., Little R.R., Lorenz R.A., Malone J.I., Nathan D., Peterson C.M., Sacks D.B. (2004) Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care, 27(7): 1761–1773.
• Goldstein D.E., Little R.R., Wiedmeyer H.M., England J.D., Rohlfing C.L. (1994) Glycated haemoglobin estimation in the 1990’s: a review of assay methods and clinical interpretation. In: S.M. Marshall, P.D. Home (Eds.) Diabetes Annual, Vol. 8. Amsterdam, Elsevier, p. 193–212.
• Gonen B., Rubenstein A., Rochman H., Tanega S.P., Horwitz D.L. (1977) Haemoglobin A1: An indicator of the metabolic control of diabetic patients. Lancet, 2(8041): 734–737.
• Greci L.S., Kailasam M., Malkani S., Katz D.L., Hulinsky I., Ahmadi R., Nawaz H. (2003) Utility of HbA1c levels for diabetes case finding in hospitalized patients with hyperglycemia. Diabetes Care, 26(4): 1064–1068.
• Hanson R.L., Nelson R.G., McCance D.R., Beart J.A., Charles M.A., Pettitt D.J., Knowler W.C. (1993) Comparison of screening tests for non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch. Intern. Med., 153(18): 2133–2140.
• Henricsson M., Gottsater A., Jeppsson J.O., Fernlund P., Sundkvist G. (1998) The frequency and severity of retinopathy are related to HbA1c values after, but not at, the diagnosis of NIDDM. J. Intern. Med., 244(2): 149–154.
• Hoberman H.D., Chiodo S.M. (1982) Elevation of the hemoglobin A1 fraction in alcoholism. Alcohol. Clin. Exp. Res., 6(2): 260–266.
• Hoelzel W., Weykamp C., Jeppsson J.O., Miedema K., Barr J R., Goodall I., Hoshino T., John W.G., Kobold U., Little R., Mosca A., Mauri P., Paroni R., Susanto F., Takei I., Thienpont L., Umemoto M., Wiedmeyer H.M.; IFCC Working Group on HbA1c (2004) IFCC reference system for measurement of hemoglobin A1c in human blood and the national standardization schemes in the United States, Japan, and Sweden: a method-comparison study. Clin. Chem., 50(1): 166–174.
• Huisman T.H., Dozy A.M. (1962) Studies on the heterogeneity of hemoglobin. V. Binding of hemoglobin with oxidized glutathione. J. Lab. Clin. Med., 60: 302–319.
• Jeppsson J.O., Kobold U., Barr J., Finke A., Hoelzel W., Hoshino T., Miedema K., Mosca A., Mauri P., Paroni R., Thienpont L., Umemoto M., Weykamp C.; International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) (2002) Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1c in human blood. Clin. Chem. Lab. Med., 40(1): 78–89.
• Jiao Y., Okumiya T., Saibara T., Park K., Sasaki M. (1998) Abnormally decreased HbA1c can be assessed with erythrocyte creatine in patients with a shortened erythrocyte age. Diabetes Care, 21(10): 1732–1735.
• Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R., Welch A., Day N. (2004) Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk. Ann. Intern. Med., 141(6): 413–420.
• Khaw K.T., Wareham N., Luben R., Bingham S., Oakes S., Welch A., Day N. (2001) Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition (EPIC-Norfolk). BMJ, 322(7277): 15–18.
• Kilpatrick E.S., Maylor P.W., Keevil B.G. (1998) Biological variation of glycated hemoglobin. Implications for diabetes screening and monitoring. Diabetes Care, 21(2): 261–264.
• Kilpatrick E.S., Rumley A.G., Dominiczak M.H., Small M. (1994) Glycated haemoglobin values: problems in assessing blood glucose control in diabetes mellitus. BMJ, 309(6960): 983–986.
• Klein R. (1995) Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care, 18(2): 258–268.
• Klein R., Klein B.E., Moss S.E., Cruickshanks K.J. (1995) Ten-year incidence of gross proteinuria in people with diabetes. Diabetes, 44(8): 916–923.
• Kobold U., Jeppsson J.O., Dulffer T., Finke A, Hoelzel W, Miedema K. (1997) Candidate reference methods for hemoglobin A1с based on peptide mapping. Clin. Chem., 43(10): 1944–1951.
• Koenig R.J., Peterson C.M., Jones R.L., Saudek C., Lehrman M., Cerami A. (1976) Correlation of glucose regulation and hemoglobin AIc in diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 295(8): 417–420.
• Krishnamurti U., Steffes M.W. (2001) Glycohemoglobin: a primary predictor of the development or reversal of complications of diabetes mellitus. Clin. Chem., 47(7): 1157–1165.
• Kullberg C.E., Bergstrоm A., Dinesen B., Larsson L., Little R.R., Goldstein D.E., Arnqvist H.J. (1996) Comparisons of studies on diabetic complications hampered by differences in GHb measurements. Diabetes Care, 19(7): 726–729.
• Kunkel H.G., Wallenius G. (1955) New hemoglobins in normal adult blood. Science, 122(3163): 228.
• McCance D.R., Hanson R.L., Charles M.A., Jacobsson L.T., Pettitt D.J., Bennett P.H., Knowler W.C. (1994) Comparison of tests for glycated haemoglobin and fasting and two hour plasma glucose concentrations as diagnostic methods for diabetes. BMJ, 308(6940): 1323–1328.
• Monnier L., Lapinski H., Colette C. (2003) Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care, 26(3): 881–885.
• Nathan D.M., Singer D.E., Hurxthal K., Goodson J.D. (1984) The clinical information value of the glycated hemoglobin. N. Engl. J. Med., 310(6): 341–346.
• National Institute for Clinical Excellence (2002) Management of type 2 diabetes — Management of blood glucose. Clinical Guideline G (http://www.nice.org.uk/pdf/NICE_INHERITEG_guidelines.pdf).
• Perry R.C., Shankar R.R., Fineberg N., McGill J., Ba-ron A.D. (2001) HbA1c measurement improves the detection of type 2 diabetes in high-risk individuals with nondiagnositc levels of fasting plasma glucose: the Early Diabetes Intervention Program (EDIP). Diabetes Care, 24(3): 465–471.
• Peters A.L., Davidson M.B., Schiger D.L., Hasselbald V. (1996) A clinical approach for the diagnosis of diabetes mellitus: an analysis using glycosylated hemoglobin levels. Meta-Analysis Research Group on Diagnosis of Diabetes Using Glycated Hemoglobin Levels. JAMA, 276(15): 1246–1252.
• Rajbar S. (1968) An abnormal hemoglobin in red cells of diabetics. Clin. Chim. Acta, 22(2): 296–298.
• Ravid M., Brosh D., Ravid-Safran D., Levy Z., Rachmani R. (1998) Main risk factors for nephropathy in type II diabetes mellitus are plasma cholesterol levels, mean blood pressure, and hyperglycemia. Arch. Intern. Med., 158(9): 998–1004.
• Reichard P., Nilsson B., Rosenquist U. (1993) The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 329(5): 304–309.
• Rohlfing C.L., Wiedmeyer H.M., Little R.R., England J.D., Tennill A., Goldstein D.E. (2002) Defining the relationship between plasma glucose and HbA1c: analysis of glucose profiles and HbA1c in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care, 25(2): 275–285.
• Sacks D.B. (2003) Hemoglobin variants and hemoglobin A1c analysis: problem solved? Clin. Chem., 49(8): 1245–1247.
• Sacks D.B.; ADA/EASD/IDF Working Group of the HbA1c Assay (2005) Global harmonization of hemoglobin A1c. Clin. Chem., 51(4): 681–683.
• Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G., Rami T., Brancati F L., Powe N.R., Golden S.H. (2004) Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann. Intern. Med., 141(6): 421–431.
• Shima K., Endo J., Oimomi M., Oshima I., Omori Y., Katayama Y. (1994) Inter-laboratory difference in HbA1c measurement in Japan. A report of the Committee on an Inter-laboratory Standardization of HbA1c Determination, the Japan Diabetes Society. J. Jpn Diabetes Soc., 37: 855–864.
• Tahara Y., Shima K. (1995) Kinetics of HbA1c, glycated albumin, and fructosamine and analysis of their weight functions against preceding plasma glucose level. Diabetes Care, 18(4): 440–447.
• The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications of insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 329(14): 977–986.
• Tran H.A., Silva D., Petrovsky N. (2004) Case study: potential pitfalls of using hemoglobin A1c as the sole measure of glycemic control. Clinical Diabetes, 22: 141–143.
• UK Prospective Diabetes Study Group (1998) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352(9131): 837–853.
• Wu M.S., Yu C.C., Yang C.W., Wu C.H., Haung J.Y., Hong J.J., Fan Chiang C.Y., Huang C.C., Leu M.L. (1997) Poor pre-dialysis glycaemic control is a predictor of mortality in type II diabetic patients on maintenance haemodialysis. Nephrol. Dial. Transplant., 12(10): 2105–2110.
• Yudkin J.S., Blauth C., Drury P., Fuller J., Henley J., Lancaster T., Lankester J., Lean M., Pentecost B., Press V., Rothman D. (1996) Prevention and management of cardiovascular disease in patients with diabetes mellitus: an evidence base. Diabet. Med. (9 suppl. 4): S101–121.

 

Адреса для листування:

Скибчик Василь Антонович

79011, Львів, вул. Пекарська, 69

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, кафедра сімейної медицини факультету післядипломної освіти

ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН – ФАКТОР ПОВЫШЕННОГО РИСКА МИКРО- И МАКРОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Соломенчук Татьяна Николаевна, Скибчик Василий Антонович

Резюме. В историческом аспекте обобщены данные литературы, касающиеся результатов и основных проблем клинического применения теста на гликозилированный гемоглобин (HbA1с). Преимущественно его используют в качестве надежного способа контроля эффективности лечения и компенсации сахарного диабета (СД). В последние годы получены бесспорные доказательства того, что уровень HbA1с является одним из ключевых факторов риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у больных СД и пациентов без диабета, как и артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия.

Ключевые слова: гликозилированный гемоглобин, HbA1с, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания

>GLYCOSYLATED HEMOGLOBIN – A RISK FACTOR OF MICRO- AND MACROVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS

Solomenchuk Татьяна N, Skybchyk V A

Summary. Published data with respect to the results and the main problems of the test for glycosylated hemoglobin (HbA1c) utilization are historically summarized in the article. HbA1c measurement is mainly used as a reliable method to control the efficacy of treatment and diabetes compensation. During the last years a certain facts were obtain regarding HbA1c level as a key risk factor of severe cardiovascular complications in diabetic and non-diabetic patients (likewise arterial hypertension and hypercholesterolemia).

Key words: glycosylated hemoglobin, HbA1c, diabetes mellitus, cardiovascular disease