Реалізація міжнародних рекомендацій щодо профілактики серцево-судинних захворювань у жінок: фокус на омега-3-поліненасичені жирні кислоти

Вступ

Професор Мiтченко О.I., науковий керiвник вiддiлу дислiпiдемiй

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) — основна причина смерті населення Європи — становлять, відповідно до офіційних статистичних джерел 2012 р., в абсолютних величинах >4 млн випадків смерті на рік, або близько 47% усіх випадків смертності (52% смертей серед жінок і 42% — у чоловіків) (Mosca L. et al., 2011). Найбільш загрозливими ССЗ є ішемічна хвороба серця (ІХС), інфаркт міокарда та інсульт. Тривалий час увага до жінок у рандомізованих дослідженнях була недостатньою, і тільки протягом останніх років вони все частіше залучаються до участі у великих багатоцентрових міжнародних дослідженнях, результати яких стають базою для створення рекомендацій.

Перші спеціалізовані рекомендації щодо лікування та профілактики ССЗ у жінок опубліковані Американською асоціацією серця в 1999 р. На сьогодні досягнуто значного прогресу щодо інформованості, профілактики і лікування цих пацієнтів. Міф про те, що хвороби серця — чоловічі хвороби, був розвінчаний. З 1980-х років серцево-судинна смертність серед чоловіків помітно знижувалася, в той же час у жінок зберігалося зростання смертності від ІХС. Про актуальність боротьби з факторами ризику ССЗ у жінок свідчить і той факт, що у ⅔ випадків смерті від ССЗ жінки помирають раптово, без розвитку будь-яких попередніх симптомів (Мітченко О.І., Лутай М.І., 2011; Mosca L. et al., 2011).

Разом із цим залишається актуальною проблема недостатньої інформованості жінок про фактори ризику ІХС і необхідність її профілактики. Результати дослідження National Health and Nutrition Examination Survey показали, що у більшості жінок з ІХС, які приймають гіполіпідемічні препарати, не вдається досягти цільового рівня холестерину (ХС) ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) (Saito Y. et al., 2008). Так, у 93% жінок зі встановленою ІХС, включених у Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), не досягнуто цільового рівня ХС ЛПНЩ. У дослідженні Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT), серед учасників якого було 20% жінок, вивчали ефект гіполіпідемічної терапії в медичних центрах США і Канади (Grady D. et al., 2001; Mancini G.B. et al., 2002). У кінці трирічного дослідження у 31% чоловіків і лише у 12% жінок досягнуто цільового рівня ХС ЛПНЩ. У цілому результати більшості досліджень підтверджують, що чоловіки отримують більш агресивну і ефективну гіполіпідемічну терапію, у результаті чого рівень ХС ЛПНЩ у них нижчий, ніж у жінок.

За даними Фремінгемського дослідження, підвищення рівня тригліцеридів (ТГ), особливо в поєднанні з низьким рівнем ХС ЛПВЩ, є незалежним фактором ризику коронарної смертності у жінок. Результати дослідження Lipid Research Clinics Followup Study показали, що рівень ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) <50 мг/дл має більше прогностичне значення для жінок, ніж рівень загального ХС або ХС ЛПНЩ (Ekelund L.G. et al., 1988). Саме тому автори чинних рекомендацій Американської асоціації серця (American Heart Association — AHA) з профілактики серцево-судинних захворювань у жінок 2011 р. зробили акцент на прихильності пацієнтів до профілактичних заходів, до яких відносять модифікацію способу життя; відмову від паління; фізичну активність; кардіоваскулярну реабілітацію; дієту, яка включає продукти з цільного зерна і з високим вмістом клітковини, рибу, особливо жирних сортів, обмеження продуктів із вмістом насичених жирів і ХС, обмеження споживання алкоголю, натрію і цукру; нормалізацію маси тіла; споживання омега-3-жирних кислот. Згідно з вищенаведеними рекомендаціями AHA, доцільним є споживання жінками омега-3-жирних кислот у формі рибних страв або у формі добавок, наприклад ейкозапентаєнова кислота (eicosapentaenoic acid — EPA) по1800 мг/добу за наявності гіперхолестеринемії та/чи гіпертригліцеридемії з метою первинної та вторинної профілактики ССЗ. Необхідно зазначити, що біологічно активні добавки, які мають у своєму складі риб’ячий жир, можуть містити різні дози EPA і докозагексаєнової кислоти (docosahexaenoic acid — DHA) (Bucher H.C. et al., 2002; Balk E.M. et al., 2006).

Омега-3-поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) широко застосовують у сучасній кардіології завдяки таким їхнім ефектам, як активація синтезу протизапальних ейкозаноїдів (простагландинів 3-ї серії, лейкотрієнів 5-ї серії); зменшення синтезу фактора агрегації тромбоцитів, фактора некрозу пухлини та інтерлейкіну-1; зменшення впливу на фактор зростання еритроцитів; зменшення агрегації еритроцитів; стимуляція розслаблення ендотеліальних клітин стінок кровоносних судин; нормалізація ліпідного обміну. У дослідженнях із первинної та вторинної профілактики ССЗ встановлено, що прийом омега-3-ПНЖК знижує вміст у плазмі крові фосфоліпідів, загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ, інгібує окиснення модифікованих ЛПНЩ, тим самим запобігаючи пошкодженню ендотелію і прогресуванню атерогенезу, а також зменшує клінічні симптоми ІХС (Johansen O. et al., 1999; Marchioli R., Valagussa F., 2000; Mori T.A. et al., 2000). Прийом омега-3-ПНЖК безпечний, не чинить тератогенної та ембріотоксичної дії і можливий у жінок різного віку, в тому числі репродуктивного. Терапевтичне застосування омега-3-ПНЖК по мірі накопичення даних стає все більш привабливим додатковим засобом первинної та вторинної профілактики ССЗ (Roche H.M., Gibney M.J., 1996; Kris-Etherton P.M et al., 2002).

Відкритим залишається питання можливості корекції порушень ліпідного обміну у жінок у менопаузальний період, тому мета нашого дослідження — вивчення ефективності дієтичної добавки (ДД) «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» («Queisser Pharma GmbH & Co. KG», Німеччина) в комбінації зі стандартною гіполіпідемічною дієтою на показники ліпідного і вуглеводного обмінів у жінок із гіпертонічною хворобою (ГХ) і менопаузальним метаболічним синдромом (ММС).

Об’єкт і методи дослідження

У дослідження було включено 40 жінок (середній вік — 57,2±2,7 року), з ГХ і ММС, які сформували дві клінічні групи: 1-ша — 22 пацієнтки з ГХ, ММС, у яких гіполіпідемічна дієта була оптимізована призначенням ДД «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» по 1 капсулі 1 раз на день під час прийому їжі; 2-га група — 18 пацієнток із ГХ, ММС, які приймали тільки гіполіпідемічну дієту. При подальшому аналізі 1-ї групи хворих розподілили на дві підгрупи залежно від наявності інсулінорезистентності (ІР): 1а — 12 пацієнток із ГХ та ММС; 1б — 10 пацієнток із ГХ, ММС та ІР. Чутливість тканин до інсуліну визначали за допомогою індексу НОМА (Homeostasis Model Assessment of insulin resistance). Цей показник розраховували за формулою:

Індекс НОМА = рівень інсуліну натще (мкл • ОД/мл) • рівень глюкози крові натще (ммоль/л) / 22,5.

При індексі НОМА >2,77 ум. од. діагностували ІР.

Як стандартну терапію всі хворі впродовж дослідження отримували інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) лізиноприл в дозі 20 мг/добу; ацетилсаліцилову кислоту 100 мг/добу. Дози препаратів не змінювалися за 1 міс до включення в дослідження і протягом періоду його проведення. Відповідно до рекомендацій Української асоціації кардіологів 2011 р. з діагностики, профілактики та лікування дисліпідемій усім пацієнткам було призначено гіполіпідемічну дієту в перші 3 міс після виявлення дисліпідемії, а саме: зниження вживання жирів тваринного походження, калорійності їжі; також надано рекомендації щодо модифікації способу життя.

Верифікацію метаболічного синдрому (МС) проводили відповідно до Консенсусу експертів 6 організацій: Міжнародної федерації діабету з епідеміології та профілактики, Національного інституту серця, легенів і крові США, Американської асоціації серця, Всесвітньої федерації серця, Міжнародного товариства з атеросклерозу, Міжнародної асоціації з вивчення ожиріння.

Усі пацієнтки, що увійшли до дослідження, мали ГХ ІІ стадії 2-го ступеня. Ризик високий. ІХС відсутня в анамнезі у всіх учасниць дослідження.

Як видно з табл. 1, пацієнтки обох груп практично не відрізнялися за індексом маси тіла (ІМТ), який відповідав ожирінню І ступеня. У всіх досліджуваних відзначали прояви абдомінального ожиріння за окружністю талії (ОТ) відповідно до критеріїв АТР (Adult Treatment Panel) ІІІ. Достовірних відмінностей не виявлено в показниках систолічного (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ).

Критеріями виключення з дослідження були: підвищена чутливість до окремих компонентів продукту, вік <18 років; період вагітності та годування грудьми.

Схема дослідження включала ДД «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» по 1 капсулі 1 раз на день під час прийому їжі. Курс для всіх пацієнтів становив 12 тиж. Контроль можливих побічних ефектів за даними клініко-лабораторного обстеження здійснювали на 6-му тижні й наприкінці дослідження. Після 12 тиж вживання ДД «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» проводили повторне клінічне та лабораторне обстеження. Методи дослідження включали: розрахунок ІМТ, ОТ, вимірювання офісного артеріального тиску (АТ) за Коротковим після прийому препаратів, визначення основних біохімічних показників сироватки крові натще (аланінамінотрансферази — АлАТ, аспарагінамінотрансферази — АсАТ, креатинфосфокінази — КФК, креатиніну, глюкози), а також загального ХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ХС ЛПНЩ, коефіцієнта атерогенності плазми крові.

Статистичний аналіз результатів проводили за допомогою SPSS11.0 з використанням непараметричного кореляційного аналізу Спірмена.

Результати та їх обговорення

Як видно з табл. 2, у пацієнток обох груп в кінці дослідження рівні ТГ перевищували цільові значення цього показника (≤1,7 ммоль/л), а рівні ХС ЛПВЩ були нижчі за цільовий рівень (≥1,3 ммоль/л) відповідно до рекомендацій Американської асоціації серця з профілактики серцево-судинних захворювань у жінок (2011).

Як видно з табл. 2, у хворих 1-ї групи в кінці дослідження відзначено нормалізацію ліпідних характеристик. Так, у жінок 1-ї групи виявили тенденцію до підвищення рівнів ХС ЛПВЩ (1,30±0,04 ммоль/л) і достовірне (р<0,05) зниження до цільового рівня ТГ (1,7±0,2 ммоль/л). У цій групі терапія «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» дозволила досягти цільових рівнів ХС ЛПВЩ у 12 (54,6%) і ТГ — у 18 (81,8%) випадках. У 2-й групі виявлена тенденція до підвищення рівня ХС ЛПВЩ і зниження рівня ТГ, значення якого знизилося на 24% і становило 1,9±0,1 ммоль/л, що все ж перевищило цільовий рівень для цього контингенту хворих. Цільові значення рівнів ХС ЛПВЩ і ТГ у 2-й групі виявлені відповідно у 8 (44,5%) і 12 (66,7%) досліджуваних. Можливо, для досягнення бажаного результату в більшому відсотку випадків необхідно більш тривале лікування, а в ряді випадків — додаткова корекція супутніх змін гормонального фону в жінок із ММС та порушенням вуглеводного обміну, тому що наявність ІР може асоціюватися із тривалою наявністю гіперінсулінемії, усунення якої пов’язане з відновленням чутливості до інсуліну.

На сьогодні Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило застосування ПНЖК як засобу для лікування дуже високої гіпертригліцеридемії. Переконливо доведена здатність ПНЖК знижувати концентрацію ТГ. Механізм цього ефекту, вірогідно, пов’язаний з активацією рецептора PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), що приводить зрештою до зниження синтезу ЛПДНЩ у печінці. Рівень ТГ на фоні застосування ПНЖК може знижуватися на 30–40%, при цьому рівень ХС ЛПВЩ підвищується на 9% (Saito Y. et al., 2008; Lemaitre R.N. et al., 2012).

Для оцінки впливу ДД «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» на показники ІР нами проведено порівняльний аналіз рівнів глюкози, інсуліну та індексу НОМА до і після 12 тиж лікування у двох підгрупах пацієнток 1-ї групи залежно від чутливості тканин до інсуліну. Як видно з табл. 3, у підгрупі 1а досліджувані показники відповідали нормі й прояви ІР за даними індексу НОМА (>2,77 ум. од.) були відсутні у всіх хворих на початку дослідження. На фоні лікування значення цих характеристик залишалися практично без динаміки. У хворих підгрупи 1б із ГХ, ММС та ІР порівняно з підгрупою 1а відзначали достовірно вищі значення рівня глюкози у плазмі крові натще (р<0,05), які перевищували норму, та інсуліну натще (р<0,05), рівень якого наближався до верхньої межі норми. Такі зміни асоціювалися з підвищенням індексу НОМА (6,8±0,6 ум. од.) і наявністю ІР. У кінці дослідження у пацієнтів підгрупи 1б відзначено тенденцію до покращання чутливості периферичних тканин до інсуліну, що виразилося у зниженні індексу НОМА з 6,8±0,6 до 5,3±0,2 ум. од. Вищенаведені зміни в основному зумовлені тенденцією до зниження рівня інсуліну, який зменшився на 13,2% (з 22,0±0,6 до 19,1±0,5 мкл • ОД/мл).

Властивість ДД «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» оптимізувати показники інсуліночутливості, яку виявлено у нашому дослідженні у хворих з ІР, підтверджують дані досліджень останніх років про важливу роль омега-3-ПНЖК у синтезі тканинних гормонів, ейкозаноїдів (простагландини, простацикліни, тромбоксани й лейкотрієни), що регулюють клітинні та тканинні функції, в тому числі чутливість до інсуліну, запальні реакції, тромбоцитарну активність, ендотеліальну функцію тощо (Park Y.W. et al., 2003).

Протягом усього періоду проведення дослідження ДД «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» по 1 капсулі щодня 1 раз на добу під час прийому їжі добре переносилася пацієнтками. Можливі побічні ефекти з боку як клінічної картини, так і лабораторних показників порівняно з вихідними значеннями були відсутні.

Висновки

1. Встановлено, що гіполіпідемічна дієта із вживанням ДД «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» в дозі 1 капсула на добу протягом 12 тиж асоціюється з досягненням цільових рівнів ТГ і ХС ЛПВЩ у жінок з ГХ, ММС, в той час як дотримання дієтичних рекомендацій без використання ДД супроводжується лише тенденцією до нормалізації зазначених характеристик.

2. Виявлено, що вживання ДД «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» протягом 12 тиж дозволяє оптимізувати чутливість периферичних тканин до інсуліну (індекс НОМА) у пацієнтів із ГХ, ММС та ІР, не погіршуючи при цьому стан вуглеводного обміну у осіб без порушення вуглеводного обміну.

3. Вживання «Доппельгерц^® актив Омега-3 чисті судини» в дозі 1 капсула щодня 1 раз на добу під час прийому їжі продемонструвало високу безпеку і хорошу переносимість продукту водночас із відсутністю побічних реакцій у досліджуваних пацієнтів.

Список використаної літератури

• Мітченко О.І., Лутай М.І. (2011) Дисліпідемії: діагностика, профілактика та лікування. Методичні рекомендації. Четверта хвиля, с. 27–31.
• Balk E.M., Lichtenstein A.H., Chung M. et al. (2006) Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis, 189(1): 19–30.
• Bucher H.C., Hengstler P., Schindler C., Meier G. (2002) N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Med., 112(4): 298–304.
• Ekelund L.G., Haskell W.L., Johnson J.L. (1988) Physical fitness as a predictor of cardiovascular mortality in asymptomatic North American men. The Lipid Research Clinics Mortality Follow-up Study. N. Engl. J. Med., 319(21): 1379–1384.
• Grady D., Brown J.S., Vittinghoff E. et al. (2001) Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Obstet. Gynecol., 97(1): 116–120.
• Johansen O., Seljeflot I., Høstmark A.T., Arnesen H. (1999) The effect of supplementation with omega-3 fatty acids on soluble markers of endothelial function in patients with coronary heart disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19(7): 1681–1686.
• Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J.; American Heart Association. Nutrition Committee (2002) Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation, 106(21): 2747–2757.
• Lemaitre R.N., Sitlani C., Song X. et al. (2012) Circulating and dietary α-linolenic acid and incidence of congestive heart failure in older adults: the Cardiovascular Health Study. Am. J. Clin. Nutr., 96(2): 269–274.
• Mancini G.B., Miller M.E., Evans G.W. et al. (2002) Post hoc analysis of coronary findings from the prospective randomized evaluation of the vascular effects of the Norvasc trial (PREVENT). Am. J. Cardiol., 89(12): 1414–1416.
• Marchioli R., Valagussa F. (2000) The results of the GISSI-Prevenzione trial in the general framework of secondary prevention. Eur. Heart J., 21(12): 949–952.
• Mori T.A., Watts G.F., Burke V. et al. (2000) Differential effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on vascular reactivity of the forearm microcirculation in hyperlipidemic, overweight men. Circulation, 102(11): 1264–1269.
• Mosca L., Benjamin E.J., Berra K. et al.; American Heart Association (2011) Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women — 2011 update: a guideline from the American Heart Association. J. Am. Coll. Cardiol., 57(12): 1404–1423.
• Park Y.W., Zhu S., Palaniappan L. et al. (2003) The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Arch. Intern. Med., 163(4): 427–436.
• Roche H.M., Gibney M.J. (1996) Postprandial triacylglycerolaemia: the effect of low-fat dietary treatment with and without fish oil supplementation. Eur. J. Clin. Nutr., 50(9): 617–624.
• Saito Y., Yokoyama M., Origasa H. et al. JELIS Investigators (2008) Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis, 200(1): 135–140.

Адреса для листування:
Мітченко Олена Іванівна
03151, Київ, вул. Народного ополчення, 5
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска НАМН України», відділ дисліпідемій