Влияние липидного спектра крови и липидомодифицирующей терапии на состояние минерального компонента костной ткани

ДВЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА

Остеопороз как наиболее распространенная патология скелета характеризуется уменьшением костной массы, нарушением микроархитектуры костей и повышенной их ломкостью (таковая развивается при уменьшении костной массы более чем на 30%). Точная этиология остеопороза неизвестна, патогенетически речь идет о нарушении баланса образования и резорбции кости остеобластами и остеокластами соответственно. Цель терапии при остеопорозе заключается в восстановлении указанного равновесия (Cruz A.С., Gru­ber B.L., 2002).

Все больше данных свидетельствуют о тесной связи сосудистых заболеваний c патологией костной системы (Parhami F. et al., 2000). При этом остеопороз многие авторы исследований связывают с прогрессированием атеросклероза, в том числе с кальцификацией при этом стенок сосудов (Broulik P.D., Kapitola J., 1993; Ouchi Y. et al., 1993; Sugihara N., Matsuzaki M., 1993; Banks L.M. et al., 1994; Laroche M. et al., 1994; Parhami F. et al., 2000). Наряду с тем, что параллелизм указанных явлений нередко объясняют процессами старения, такая зависимость остается статистически значимой при скорректированном по возрасту анализе данных (Jie K.G. et al., 1996). У женщин с остеопорозом в период постменопаузы отмечают достоверно более высокий риск патологии сердечно-сосудистой сис­темы по сравнению с лицами такого же возраста без явлений снижения минеральной плотности скелета (von der Recke P. et al., 1999). Кроме того, давно установлено, что у лиц с низкой минеральной плотностью костной ткани отмечают нарушения липидного состава крови (в направлении гиперлипидемии) и более тяжелое течение атеро­склероза венечных артерий, для них характерен более высокий риск смерти от сосудистых явлений (Pi­nals R.S., Jabbs J.M., 1972; Browner W.S. et al., 1991; Broulik P.D., Kapitola J., 1993; Laroche M. et al., 1994; Uyama O. et al., 1997; Barengolts E.I. et al., 1998; Parhami F. et al., 2000). По данным же T. Yamaguchi и соавторов (2002), у женщин в период постменопаузы уровень холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности соответственно прямо и обратно коррелирует с показателями минеральной плотности скелета как поясничных позвонков (L-BMD), так и дистальной части лучевой кости (R-BMD).

Типичные находки в плане параллелизма проявлений кальцификации сосудов и остеопороза у отдельных пациентов наводили на мысль о значении локальных тканевых факторов в регуляции процессов биоминерализации (Parhami F. et al., 2000).

Костная и сосудистая ткани обладают рядом сходных свойств на клеточном и молекулярном уровне. Костная ткань и костный мозг содержат эндотелиальные клетки, преостеобласты и остео­класты — производные моноцитов, причем все они являются также нормальными компонентами клеточных популяций сосудистой стенки. Как костная ткань, так и стенка артериальных сосудов в условиях атеросклеротического процесса содержат остеопонтин, остеонектин, остеокальцин, морфогенетический костный протеин (bone morphogenetic protein), матриксный Gla-протеин, коллаген I, оксид азота, а также матриксные везикулы. В патогенезе атеросклероза и остеопороза задействованы моноциты с дифференциацией в макрофаги с пенистой цитоплазмой в пределах сосудистой стенки и в остеокласты — в костной ткани. Каждый остеон — морфологическая единица кости — содержит цент­ральный сосуд, выстланный изнутри эндотелием, локализованном на субэндотелиальном матриксе. Клетки — предшественники остеобластов локализуются непосредственно по периферии матрикса. В сосудистой стенке находятся клеточные элементы, дифференцирующиеся в остеобласты в соответ­ствии со стадиями дифференциации костных остео­бластов, в конечном счете продуцирующих минеральный компонент кости (Parhami F. et al., 2000). Принципиально значимым является тот факт, что одни и те же оксидированные липиды, которые инициируют атеросклероз, индуцируют также минерализацию и дифференциацию остеобластов в стенке артерий (Parhami F. et al., 1997). В этой же связи гиперлипидемия оказывается связанной с процессами кальцификации сосудов в эксперименте у лабораторных животных (Towler D.A. et al., 1998).

В свое время E. Ramseier (1962), а позднее K.G. Ra­jendran и соавторы (1995) установили накопление липидов в костях лабораторных животных, а также по периферии костных сосудов у пациентов с остеопорозом. Поскольку же незрелые остеобласты располагаются в сосудах костей непо­средственно под эндотелиальным матриксом, то в результате накопления липидов в последнем следует ожидать подавления дифференциации указанных костеобразующих клеток. А поскольку оксидированные липиды, с другой стороны, стимулируют выработку эндотелием хемотаксических факторов моноцитов и M-CSF (колониестимулирующего фактора макрофагов) — мощного индуктора дифференциации остеокластов, то можно ожидать усиления под влиянием продуктов липоксидации резорбции кости (Parhami F. et al., 2000). Такого рода предположение нашло подтверждение в эксперименте, когда перенасыщенный жирами рацион питания ограничивал рост костной ткани у цыплят, причем эффект был обратим под влиянием антиоксидантов (Xu H. et al., 1995), а у лабораторных мышей атерогенная диета обусловливала снижение минеральной плотности костной ткани (Parhami F. et al., 2001). В это же время было выявлено повышение содержания адипоцитов в костном мозге при остеопорозе (Diascro D.D. et al., 1998; Nuttall M.E. et al., 1998).

Данные клинических исследований также свидетельствуют о роли липидов как в процессах кальцификации сосудов, так и развитии остеопороза. Так, применение гиполипидемических агентов снижает тяжесть кальцификации венечных сосудов сердца, причем улучшение васкуляризации прямо пропорционально степени гиполипидемического эффекта (Callister T.Q. et al., 1998).

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

В конце 90-х годов ХХ века стало известно, что синтез холестерина и активация остеокластов происходят при участии единого каскада биохимических процессов (Luckman S.P. et al., 1998a, b; Fisher J.E. et al., 1999; Russell R.G. et al., 1999).

Синтез холестерина происходит в несколько этапов. 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМК-КоА) под влиянием редуктазы ГМК-КоА (подавляемый статинами энзим) превращается в мевалонат. Далее мевалонат превращается в геранилпирофосфат, который в свою очередь — в фарнезилпирофосфат при участии фарне­зилпирофосфатсинтетазы, активность которой ограничивается бисфосфонатами. В завершение образуются сквален и, наконец, холестерин (Cruz A.С., Gru­ber B.L., 2002).

Активация остеокластов происходит при участии промежуточного продукта описанного выше каскада — фарнезилпирофосфата — а также геранилгеранилпирофосфата (образуется из фарнезилпирофосфата). Процесс активации протекает путем модификации структуры триггерных внутриклеточных протеинов — глутамилтранспептидаз и ГТФаз — в ходе процесса пренилации (Zhang F.L., Casey P.J., 1996). В результате в остеокластах происходит ряд морфологических изменений: полимеризация актина, формирование складчатости мембраны клетки, транспорт везикул и экзоцитоз (Cruz A.С., Gruber B.L., 2002).

По данным S.P. Luckman и соавторов (1998b), а также E. Van Beek и соавторов (1999), образование активирующих остеокласты продуктов можно в равной мере эффективно ограничивать in vitro путем применения бисфосфонатов (кислота алендроновая [alendronate], кислота ризедроновая [risedronate] — ингибиторы фарнезилсинтетазы) и статинов (классические ингибиторы ГМГ-КоА), лимитирующих продукцию мевалоната. Фактически, при воздей­ствии статинов или бисфосфонатов происходит гибель остеокластов посредством апоптоза. В результате этого снижается интенсивность резорбции кости и восстанавливается ее баланс с остеообразованием. Особо важным является установленный по результатам клинических испытаний с применением бисфосфонатов факт итогового снижения частоты переломов, обусловленных повышенной ломкостью кости (Karpf D.B. et al., 1997; Cum­mings S.R. et al., 1998; McClung M.R. et al., 2001).

Другой механизм, посредством которого статины способны оказывать влияние на минеральный состав скелета, был открыт G. Mundy и соавторами (1999). Речь идет об активации промотора морфогенетического костного протеина-2 (bone morphogenetic protein-2 — ВМР-2) — фактора роста, обусловливаю­щего пролиферацию и созревание остеобластов с интенсификацией формирования костной ткани. Из всех известных соединений впервые такие свойства были выявлены у ловастатина, выделенного A.W. Al­berts и соавторами (1980) из культуры Asper­gillus terreus. Так, при введении агента на протяжении 5 сут в органную культуру кости свода черепа новорожденных мышей ее объем увеличивался приблизительно на 50% по сравнению с плацебо. Данные гистологических исследований свидетельствуют об утолщении остеообразующих поверхностей с остео­идной аккумуляцией. Позднее идентичные свойства были выявлены у флувастатина, симвастатина и мевастатина, специфически усиливающих экспрессию мРНК ВМР-2 с результирующим более чем двукратным увеличением продукции указанного ростового фактора в клеточной культуре остеобластов (Mundy G. et al., 1999). Результаты дальнейших исследований свидетельствуют об увеличении объе­ма трабекулярной костной ткани с 39 до 94% в условиях экспериментального постменопаузального остеопороза (самки крыс после оварийэктомии) при пероральном введении симвастатина (Cruz A.С., Gruber B.L., 2002).

В отношении влияния статинов на плотность костной ткани в клинических условиях можно сказать следующее: наряду с указаниями на ее повышение в результате приема препаратов данной группы у больных с сахарным диабетом (Chung Y.S. et al., 2000), а также у женщин в период постменопаузы (Edwards C.J. et al., 2000) имеются сообщения об отсутствии при этом каких-либо влияний на показатели остеоденситометрии (Watanabe S. et al., 2001). В отношении способности статинов снижать частоту переломов у человека данные также противоречивы. Так, D.C. Bauer и соавторы (1999), K.A. Chan и соавторы (2000), C.R. Meier и соавторы (2000), P.S. Wang и соавторы (2000) по результатам длительных наблюдений среди различных групп пациентов (от 928 до 8412 человек в каждом случае) установили величину отношения шансов переломов: 0,30–0,48–0,55–0,50 соответственно. При этом в исследовании D.C. Bauer и соавторов (1999) результаты были статистически недостоверными. В то­ же время, по сообщениям A.Z. LaCroix и соавторов (2000), I.R. Reid и соавторов (2001), а также T.P. van Staa и соавторов (2001) при долговременном применении статинов в популяциях численностью до 90 тыс. человек не выявлено достоверных различий частоты переломов по сравнению с контрольными группами. Идентичные данные были представлены T.R. Pedersen и J. Kjekshus (2000) по результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого мультицентрового испытания симвастатина в дозе 20–40 мг/сут (Скандинавское исследование выживаемости при использовании симвастатина — Scandinavian Simvastatin Survival Study/4S): существенных различий с плацебо не выявлено. Тем не менее, опубликованные в 2005 г. данные R.E. Scranton и соавторов указывают на достоверное снижение частоты переломов (на 36%) у мужчин пожилого возраста, принимавших статины.

ПРЯМЫЕ И НЕПРЯМЫЕ ЭФФЕКТЫ

Примечательно, что первоначально явления такого рода считались прямыми эффектами специфических соединений класса статинов (Parhami F. et al., 2001). В настоящее время возможность такого эффекта не исключается наряду с существованием общепризнанных представлений об их опосредованном влиянии путем модификации липидного спектра крови. Нам представляется реальным параллельное существование обоих механизмов.

В пользу прямого эффекта убедительно свидетельствовали приведенные выше данные G. Mundy и соавторов (1999) о явлении гистологического роста ex vivo после введения агента в органную кост­ную культуру, а также индукции ВМР-2 ловастатином в культуре клеток кости. Однако в условиях целостного организма статины претерпевают практически полный биохимический клиренс при первом прохождении через печень, а кроме того, не установлено, каким образом подавление биосинтеза холестерина влияет на экспрессию ВМР-2. Главный же стимулятор ВМР-2 — хеджхог (hedgehog) — требует связывания с холестерином для активации своих свойств (Porter J.A. et al., 1996; Vortkamp A. et al., 1996). В связи с этим в результате блокирования или подавления биосинтеза холестерина под влиянием статинов можно ожидать снижения экспрессии ВМР-2.

По данным трех указанных выше наблюдательных исследований частоты переломов на фоне применения липидомодифицирующих средств (Chan K.A. et al., 2000; Meier C.R. et al., 2000; Wang P.S. et al., 2000) установлено, что прием отличных от статинов агентов обусловливал или менее выраженный эффект, или его отсутствие. При этом менее выраженное минералосберегающее действие было прямо связано с гиполипидемическим эффектом, а таковой у остальных средств менее значителен, нежели у статинов. В последнем случае отмечали снижение частоты переломов в 2 раза.

Данные более ранних исследований на лабораторных животных подтвердили в равной мере ограничение стероидиндуцированного остеопороза под влиянием статинов и прочих гиполипидемических средств. Примечательно, что бисфосфонаты — препараты первого ряда в терапии при остеопорозе — также вызывают у пациентов снижение уровня липопротеидов низкой плотности при одновременном повышении содержания липопротеидов высокой плотности (Adami S. et al., 2000). Средства данной группы также уменьшают выраженность атеросклеротических поражений в эксперименте у кроликов, что указывает на возможность того, что некоторые их эффекты в отношении костной ткани опосредуются липидомодифицирующими механизмами (Kramsch D.M. et al., 1981). Уровень липидов сыворотки крови также снижается в условиях применения заместительной гормональной терапии по поводу остеопороза.

По мнению F. Parhami и соавторов (2000), небезосновательна гипотеза о том, что один и тот же фактор может способствовать минерализации ткани одного вида при подавлении данного процесса в другой. Действительно, при хронических инфекционных процессах и/или воспалении (в том числе в ответ на инородные тела) среди типичных реакций мягких тканей отмечают минерализацию (кальцификацию) на примере остеофитов позвонков, при паразитарной инвазии печени, туберкулезе легких в анамнезе, в случае оставления по неосторожности хирургических тампонов в брюшной полости. Костная ткань типично реагирует на воспаление процессом деминерализации, например при остео­миелите, периодонтите и др. Когда в сосудистой стенке и костной ткани возникает реакция, подобная таковой при рефрактерной инфекции с участием оксидированных липидов, ожидаемым послед­ствием является кальцификация сосудов и деминерализация кости.

ПЕРСПЕКТИВЫ

Таким образом, кардиоваскулярная патология и снижение минеральной плотности скелета тесно взаимосвязаны. Остеопения и остеопороз прогрессируют параллельно с атеросклеротическими поражениями (в том числе в виде кальцификации сосудов) и кардиоваскулярными явлениями при определенной возрастзависимой тенденции. Продукты окисления липидов, способствующие прогрессированию атеросклероза, подавляют дифференцировку остеобластов с одновременным ускорением созревания такого рода клеточных элементов в сосудистой стенке (Parhami F., 2003). Применение гиполипидемических (противодислипидемических) средств замедляет прогрессирование атеросклероза и кальцификации сосудов, а также снижает риск остеопоротических переломов. Ограничение кальцификации сосудов прямо связано с величиной достигнутого гиполипидемического эффекта. В от­ношении же связи частоты переломов и степени коррекции дислипидемии имеющиеся сведения менее однозначны, как и применительно к тому, является ли эффект реминерализации кости уникальным свойством агентов класса ингибиторов редуктазы ГМГ-коА (статинам).

Препараты бисфосфонатов, эстрогенов, а также селективных модуляторов рецепторов к эстрогенам с различной степенью успеха применяются для замедления резорбции скелета. Впрочем, наряду с замедлением деминерализации и снижением частоты остеопоротических переломов такие средства не обу­словливают значительного усиления костеобразования. Применение же агентов, стимулирую­щих реминерализацию скелета, стало бы своего рода прорывом в терапии при патологии. Не исключено, что это окажется реальным направлением применения статинов (Vogel G., 1999; Rogers M.J., 2000). В этом случае следует учитывать, что современное поколение указанных средств, разработанных в соответствии с критериями максимальной липидомодифицирующей эффективности, вероятнее всего характеризуется субоптимальной результативностью в противодействии остеопорозу. Значительный же успех следует ожидать в результате появления и клинического применения новых агентов данной группы.

ЛИТЕРАТУРА

• Adami S., Braga V., Guidi G. et al. (2000) Chronic intravenous aminobisphosphonate therapy increases high-density lipoprotein cholesterol and decreases low-density lipoprotein choleste­rol. J. Bone Miner. Res., 15(3): 599–604.
• Alberts A.W., Chen J., Kuron G. et al. (1980) Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77(7): 3957–3961.
• Banks L.M., Lees B., MacSweeney J.E., Stevenson J.C. (1994) Effect of degenerative spinal and aortic calcification on bone density measurements in post-menopausal women: links between osteoporosis and cardiovascular disease? Eur. J. Clin. Invest., 24(12): 813–817.
• Barengolts E.I., Berman M., Kukreja S.C. et al. (1998) Osteoporosis and coronary atherosclerosis in asymptomatic postmenopausal women. Calcif. Tissue Int., 62(3): 209–213.
• Bauer D.C., Mundy G.R., Jamal S.A. et al. (1999) Statin use, bone mass and fracture: an analysis of two prospective studies [abstract]. J. Bone Miner. Res., 14: S179.
• Broulik P.D., Kapitola J. (1993) Interrelations between body weight, cigarette smoking and spine mineral density in osteoporotic Czech women. Endocr. Regul., 27(2): 57–60.
• Browner W.S., Seeley D.G., Vogt T.M., Cummings S.R. (1991) Non-trauma mortality in elderly women with low bone mineral density. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Lancet, 338(8763): 355–358.
• Callister T.Q., Raggi P., Cooil B. et al. (1998) Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography. N. Engl. J. Med., 339(27): 1972–1978.
• Chan K.A., Andrade S.E., Boles M. et al. (2000) Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. Lancet, 355(9222): 2185–2188.
• Chung Y.S., Lee M.D., Lee S.K. et al. (2000) HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 85(3): 1137–1142.
• Cruz A.С., Gruber B.L. (2002) Statins and osteoporosis: can these lipid-lowering drugs also bolster bones? Cleve. Clin. J. Med., 69(4): 277–278, 280–282, 287–288.
• Cummings S.R., Black D.M., Thompson D.E. et al. (1998) Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA, 280(24): 2077–2082.
• Diascro D.D. Jr, Vogel R.L., Johnson T.E. et al. (1998) High fatty acid content in rabbit serum is responsible for the differentiation of osteoblasts into adipocyte-like cells. J. Bone Miner. Res., 13(1): 96–106.
• Edwards C.J., Hart D.J., Spector T.D. (2000) Oral statins and increased bone-mineral density in postmenopausal women. Lancet, 355(9222): 2218–2219.
• Fisher J.E., Rogers M.J., Halasy J.M. et al. (1999) Alendronate mechanism of action: geranylgeraniol, an intermediate in the mevalonate pathway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption, and kinase activation in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96(1): 133–138.
• Jie K.G., Bots M.L., Vermeer C. et al. (1996) Vitamin K status and bone mass in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study. Calcif. Tissue Int., 59(5): 352–356.
• Karpf D.B., Shapiro D.R., Seeman E. et al. (1997) Prevention of nonvertebral fractures by alendronate: a meta-analysis. JAMA, 277(14): 1159–1164.
• Kramsch D.M., Aspen A.J., Rozler L.J. (1981) Atherosclerosis: prevention by agents not affecting abnormal levels of blood lipids. Science, 213(4515): 1511–1512.
• LaCroix A.Z., Cauley J.A., Jackson R. et al. (2000) Does statin use reduce risk of fracture in postmenopausal women? Results from the Women’s Health Initiative Observational Study (WHI-OS) [abstract]. J. Bone Miner. Res., 15(Suppl. 1): 1066.
• Laroche M., Pouilles J.M., Ribot C. et al. (1994) Comparison of the bone mineral content of the lower limbs in men with ischae­mic atherosclerotic disease. Clin. Rheumatol., 13(4): 611–614.
• Luckman S.P., Coxon F.P., Ebetino F.H. et al. (1998a) Hetero­cycle-containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure-activity relationships in J774 macrophages. J. Bone Miner. Res., 13(11): 1668–1678.
• Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F.P. et al. (1998b) Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. J. Bone Miner. Res., 13(4): 581–589.
• McClung M.R., Geusens P., Miller P.D. et al. (2001) Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N. Engl. J. Med., 344(5): 333–340.
• Meier C.R., Schlienger R.G., Kraenzlin M.E. et al. (2000) HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA, 283(24): 3205–3210.
• Mundy G., Garrett R., Harris S. et al. (1999) Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science, 286(5446): 1946–1949.
• Nuttall M.E., Patton A.J., Olivera D.L. et al. (1998) Human trabecular bone cells are able to express both osteoblastic and adipocytic phenotype: implications for osteopenic disorders. J. Bone Miner. Res., 13(3): 371–382.
• Ouchi Y., Akishita M., de Souza A.C. et al. (1993) Age-related loss of bone mass and aortic/aortic valve calcification: reevaluation of recommended dietary allowance of calcium in the elderly. Ann. NY Acad. Sci., 676: 297–307.
• Parhami F. (2003) Possible role of oxidized lipids in osteoporosis: could hyperlipidemia be a risk factor? Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 68(6): 373–378.
• Parhami F., Garfinkel A., Demer L.L. (2000) Role of lipids in osteoporosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20(11): 2346–2348.
• Parhami F., Morrow A.D., Balucan J. et al. (1997) Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation. A possible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17(4): 680–687.
• Parhami F., Tintut Y., Beamer W.G. et al. (2001) Atherogenic high-fat diet reduces bone mineralization in mice. J. Bone Miner. Res., 16(1): 182–188.
• Pedersen T.R., Kjekshus J. (2000) Statin drugs and the risk of fracture. 4S Study Group. JAMA, 284(15): 1921–1922.
• Pinals R.S., Jabbs J.M. (1972) Type-IV hyperlipoproteinaemia and transient osteoporosis. Lancet, 2(7783): 929.
• Porter J.A., Young K.E., Beachy P.A. (1996) Cholesterol modification of hedgehog signaling proteins in animal development. Science, 274(5285): 255–259.
• Rajendran K.G., Chen S.Y., Sood A. et al. (1995) The anti-osteoporotic activity of amine-carboxyboranes in rodents. Biomed. Pharmacother., 49(3): 131–140.
• Ramseier E. (1962) Untersuchungen uber arteriosklerotische veranderungen der knochenarterien. Virchows Archiv. A: Patho­logy. Pathologische Anatomie, 336: 77–86.
• Reid I.R., Hague W., Emberson J. et al. (2001) Effect of prava­statin on frequency of fracture in the LIPID study: secondary analysis of a randomised controlled trial. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease. Lancet, 357(9255): 509–512.
• Rogers M.J. (2000) Statins: lower lipids and better bones? Nat Med 2000; 6(1): 21–23.
• Russell R.G., Rogers M.J., Frith J.C. et al. (1999) The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J. Bone Miner. Res., 14(Suppl. 2): 53–65.
• Scranton R.E., Young M., Lawler E. et al. (2005) Statin use and fracture risk. Study of a US veterans population. Arch. Intern. Med., 165(17): 2007–2012.
• Sugihara N., Matsuzaki M. (1993) The influence of severe bone loss on mitral annular calcification in postmenopausal osteoporosis of elderly Japanese women. Jpn. Circ. J., 57(1): 14–26.
• Towler D.A., Bidder M., Latifi T. et al. (1998) Diet-induced diabetes activates an osteogenic gene regulatory program in the aortas of low density lipoprotein receptor-deficient mice. J Biol. Chem., 273(46): 30427–30434.
• Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y., Kawai A. (1997) Bone changes and carotid atherosclerosis in postmenopausal women. Stroke, 28(9): 1730–1732.
• Van Beek E., Pieterman E., Cohen L. et al. (1999) Farnesyl pyrophosphate synthase is the molecular target of nitrogen-containing bisphosphonates. Biochem. Biophys. Res. Commun., 264(1): 108–111.
• van Staa T.P., Wegman S., de Vries F. et al. (2001) Use of statins and risk of fractures. JAMA, 285(14): 1850–1855.
• Vogel G. (1999) Cholesterol-lowering drugs may boost bones. Science, 286(5446): 1825–1826.
• von der Recke P., Hansen M.A., Hassager C. (1999) The association between low bone mass at the menopause and cardiovascular mortality. Am. J. Med., 106(3): 273–278.
• Vortkamp A., Lee K., Lanske B. et al. (1996) Regulation of rate of cartilage differentiation by Indian hedgehog and PTH-related protein. Science, 273(5275): 613–622.
• Wang P.S., Solomon D.H., Mogun H., Avorn J. (2000) HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA, 283(24): 3211–3216.
• Watanabe S., Fukumoto S., Takeuchi Y. et al. (2001) Effects of 1-year treatment with fluvastatin or pravastatin on bone. Am. J. Med., 110(7): 584–587.
• Xu H., Watkins B.A., Seifert M.F. (1995) Vitamin E stimulates trabecular bone formation and alters epiphyseal cartilage morphometry. Calcif. Tissue Int., 57(): 293–300.
• Yamaguchi T., Sugimoto T., Yano S. et al. (2002) Plasma lipids and osteoporosis in postmenopausal women. Endocr. J., 49(2): 211–217.
• Zhang F.L., Casey P.J. (1996) Protein prenylation: molecular mechanisms and functional consequences. Annu. Rev. Biochem., 65: 241–269.