Феномен лептинорезистентності та інсулінорезистентності у дітей і підлітків після впливу іонізуючих випромінювань — питання патогенезу та значення

Серед характеристик біологічних систем однією з визначальних є здатність підтримувати баланс надходження та витрати енергії. Під надходженням енергії у представників класифікаційного царства тварин розуміють споживання високомолекулярних сполук з навколишнього середовища з подальшим їх розщепленням і отриманням надлишку енергії, під витратами — усі види діяльності (в тому числі і зазначене вище споживання). Організмам протягом періоду росту на початковому етапі онтогенезу притаманний позитивний енергетичний баланс на користь споживання, проте у цілком певних межах зазначеного позитивного відхилення. Позитивний енергетичний баланс у дорослих істот або ж надлишкова його величина у період росту є патологічним явищем, яке у ссавців називають ожирінням (Schwartz M.W. et al., 2003).

Зазначений стан загалом є одним із найбільш поширених захворювань у світі й є серйозною медичною проблемою, актуальність якої продовжує зростати. За даними ВООЗ у 2003 р. близько 1,7 млрд осіб мали зайву масу тіла чи ожиріння. В усіх регіонах планети збільшується кількість людей з надмірною масою тіла — у 2025 р. прогнозують ожиріння у 40% чоловіків та 50% жінок. За даними центрів з контролю і профілактики захворювань США (US Centers for Disease Control and Prevention), з 1971 по 2000 р. калорійна цінність харчового раціону жінок у розвинутих країнах збільшилася на 22%, у чоловіків — на 7%. При цьому поширеність ожиріння у жінок у США по­двоїлася за останні 10 років і становить приблизно 33% (Kraus R.M. et al., 2000; National Center for Health Statistics, 2000; Kazaks A., Stern J.S., 2003; Opez R., 2003). Згідно з результатами досліджень серед населення Англії, у 1980 р. лише у 8% жінок та 6% чоловіків віком старше 18 років виявляли ожиріння відповідно до критерію ІМТ (індекс маси тіла) >30 кг/м², у 2001 р. така ж пропорція становила 26 та 22% відповідно, а надлишок маси тіла (ІМТ >25 кг/м²) виявлено у 55% жінок та 66% чо­ловіків (Neary N.M. et al., 2004). Зрозумілу занепокоєність викликає паралельне підвищення поширення ожиріння та надмірної маси тіла і серед дитячого населення (Chinn S., Rona R.J., 2001; Whitaker R.C., 2003). Так, дослідження Національного інституту здоров’я та харчування США, які проводяться з 1963 р., свідчать про стрімкий ріст ожиріння у дітей та підлітків, особливо протягом останніх 20 років. Відомо, що у 80% дітей віком 10–14 років з ожирінням та відповідно обтяженою спадковістю перше з них зберігається і у дорослому віці (World Health Organization, 2003; Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (ред.), 2004).

Відповідно до відомих уявлень, ожиріння спричинює зменшення очікуваної тривалості життя більш ніж на 10 років, а у чорношкірого населення планети — аж до 20 років. Зокрема, щорічно у 5–10% пацієнтів з порушенням толерантності до ву­глеводів (ПТВ) такий стан переходить у цукровий діабет (ЦД), за 5 років — у 20–34%, а при поєднанні глікемії натще ≥5 ммоль/л та порушення толерантності до вуглеводів — у 38–65%. При цьому вірогідність переходу ПТВ у ЦД вища у людей з надмірною масою тіла (World Health Organization, 2000; Fon­taine K.R. et al., 2003).

Дебати фахівців, що тривають, значною мірою сконцентровані на питанні, чи є ожиріння захворюванням за етіопатогенетичною сутністю. На думку провідних експертів у галузі метаболізму вищих хребетних і людини, ожиріння відповідає всім критеріям окремої нозології. Тут важливо зазначити, що окрім цілком чітких категорій етіології (дисбаланс аліментарного споживання «хімічних енергоносіїв» і енерговитрат організ-му), патогенезу (порушення регуляції в системі лептин — інсулін — адипонектин — грелін — пеп­тид YY — нейропептид Y — меланокортин — Агуті-пов’язаний протеїн (Agouti-Related Protein — AgRP) та ін.), патофізіологія ожиріння насправді значно ширша, складніша і більш універсальна на рівні організму. Адже збільшені в розмірах при ожирінні жирові клітини продукують неоптимальну кількість секреторних продуктів — цитокінів, прокоагулянтів, прозапальних пептидів і ангіотензиногену, в зв’язку з чим надмірна маса тіла пов’язана з розвитком цілої низки метаболічних захворювань, включаючи ЦД, артеріальну гіпертензію, захворювання серця, апное уві сні (зумовлює ризик раптової смерті), а також деяких різновидів раку. Принциповим положенням у розумінні проблеми ожиріння є неможливість не лише лікування, але й мінімально задовільного контролю зумовлених ним захворювань при відсутності зменшення маси тіла (Bray G.A., 2004).

Проблема ожиріння та надмірної маси тіла ще більш актуальна у осіб, які зазнали впливу іонізуючих випромінювань (ІВ). Так, за даними Наукового центру радіаційної медицини АМН України (Коваленко А.Н., Логановский К.Н., 2001), у 367 рандомізовано відібраних для обстеження учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС метаболічний синдром Х (МСХ), діагноз якого відповідно до критеріїв G.M. Reaven (1988) означає наявність ожиріння за андроїдним типом, було діагностовано у 78 (48,1%) із 162 з них на другому етапі дослідження (1996–2001). Причому характерно, що частота МСХ протягом тривалого спостереження достовірно підвищилася з 15% у 1990–1995 рр. до зазначеної вище величини у 1996–2001 рр. Цілком зрозуміла актуальність проблеми ожиріння взагалі і МСХ зокрема у осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС, перш за все відносно впливу ІВ на енергетичний баланс організму дітей, підлітків та дорослих. Роботи низки авторів (Костенко П., 2001; Хижняк О.О., 2001), які проводили дослідження за участю дітей — нащадків опромінених внаслідок Чорнобильської аварії батьків, доводять, що зміни у стані їх здоров’я можуть бути зумов­лені певними нейроендокринними порушеннями на рівні гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи, які, зрештою, спроможні призвести до появи захворювань залоз внутрішньої секреції.

Ключова роль лептинового механізму регуляції маси тіла продемонстрована багатьма дослідженнями (Farooqi I.S. et al., 2002; Fontaine K.R. et al., 2003; Bray G.A., 2004), в тому числі у дітей із вродженою недостатністю лептину, що супроводжується вираженим ожирінням з гіперфагією у дитячому віці. Застосування у таких дітей рекомбінантного препарату лептину забезпечувало суттєве зменшення гіперфагії та маси жирової тканини. У нормі лептин проникає у гіпоталамус і вибірково рецептується у його вентромедіальних ядрах, зумовлюючи частково формування відчуття насичення шляхом формування гальмівних сигналів, які надсилаються до вентролатеральних центрів голоду. Гормон також сприяє збільшенню термогенезу шляхом активації норадренергічного ліполізу в жировій тканині. Очевидно, інші трансгіпофізарні та парагіпофізарні впливи, які стимулюють ліполіз (наприклад тироїдна функція), також перебувають під впливом лептину. Лептин не лише відіграє важливу роль у енергетичному балансі, а також є маркером критичної кількості жирової тканини, яка необхідна для ініціації пубертатного періоду. Внаслідок ви­вчення лептинової регуляції виявлено, що 80% випадків ожиріння супроводжується вираженою гіперлептинемією, таким чином у таких осіб допускається наявність первинної лептинорезистентності чи відносної недостатності дії лептину на гіпоталамус (Farooqi I.S. et al., 2002).

Після відкриття лептину — продукту гена ob (Zhang Y. et al., 1994), а також рецепторів до нього у 90-х роках ХХ ст. (Tartaglia L.A. et al., 1995; Schwartz M.W. et al., 1996) відповідні дослідження особливостей дії гормону у дітей в умовах та після впливу ІВ були обмежені наслідками променевої терапії в дитячому віці з приводу онкологічних захворювань.

Ожиріння поширене серед осіб з гострою лімфоїдною лейкемією (ГЛЛ) (Zee P., Chen C.H., 1986; Hoelzer D. et al., 2002). Визнаними факторами ризику при цьому є опромінення голови, жіноча стать і сімейна предиспозиція (Shaw M.P. et al., 2000; Sklar C.A. et al., 2000; Warner J.T. et al., 2002). Серед патогенетичних механізмів, що пропонуються для пояснення поширення ожиріння після опромінення голови, заслуговують на увагу феномен нечутливості до лептину, дефіцит гормону росту (ГР), а також більш складне ураження ділянок центральної нервової системи, які відповідають за регуляцію апетиту і загалом харчову поведінку (Lusting R.H. et al., 1999; Gleeson H.K., Shalet S.M., 2001). Варте уваги повідомлення про радикальне зниження ступеня приросту маси тіла у віддалений термін після променевої терапії на фоні застосування октреотиду — синтетичного аналогу соматостатину (Lus­ting R.H. et al., 1999). Так, за даними B.M. Brennan та співавторів (1999), у молодих дорослих осіб, які отримували променеву терапію на ділянку голови у комплексі лікування при ГЛЛ у дитинстві, абсолютні значення маси нежирових тканин організму були достовірно меншими порівняно з підібраними за віком та величинами ІМТ контролями. При цьо­му вміст у крові лептину у пацієнтів був значно вищим. При аналізі розподілу концентрацій лептину у розрахунку на одиницю маси жирової тканини відповідний коефіцієнт також був вищий, ніж у контролі, причому при значній різниці залежно від рівня у крові ГР, тобто спостерігалася зворотна залежність з найбільшими величинами, розрахованими у найбільш виражених випадках недостатності ГР. На думку цих авторів, гіперлептинемія та її зв’язок з порушеннями у системі ГР зумовлені променевим ураженням структур гіпоталамусу.

Про чіткий взаємозв’язок синтезу/ефекту лептину та ГР свідчить досвід застосування препаратів останнього при його недостатності (Drake W.M. et al., 2001). Середній рівень ГР певною мірою ви­значає вміст лептину, вірогідно за рахунок модифікації маси жирової тканини та її розподілу (Matsuoka H. et al., 1999). Протягом проведення замісної терапії ГР у дітей з дефіцитом росту рівень лептину знижується, причому протягом 1-го року такого лікування зміни його концентрації корелюють з динамікою росту (Kristrom B. et al., 1998). В іншому дослідженні серед 1765 дорослих осіб, які вижили, маючи ГЛЛ у дитинстві, та 2565 дорослих сиблінгів, відповідних за віком та етнічною належністю, відносний ризик ожиріння після опромінення голови при радіотерапії в дозах понад 20 Гр порівняно з контролем становив 2,59 для жінок (95% довірчий інтервал (ДІ)=1,88–3,55) та 1,86 для чоловіків (95% ДІ=1,33–2,57). Відносний ризик ожиріння був найвищим для жінок, у яких ГЛЛ було діагностовано у віці 0–4 роки (3,81; 95% ДІ=2,34–5,99). Ризик ожиріння не був пов’язаний із застосуванням хіміотерапії. Такий ефект, на думку K.C. Oeffinger та співавторів (2003), вірогідно є наслідком залежного від віку радіоіндукованого порушення у системі гіпоталамус — гіпофіз. Тобто у молодшому віці ІВ спотворює чутливість лептинових рецепторів у вентромедіальних ділянках гіпоталамусу, що росте та розвивається.

Важливими є дані досліджень F. Craig і співавторів (1999), згідно з якими відносно менші дози променевої терапії на ділянку голови у дитячому віці у хворих на лейкемію були пов’язані, за даними регресійного аналізу, з більш високою частотою випадків ожиріння — 15 порівняно з 7% відповідно в осіб після отримання більших доз. Ожиріння ви­значали за балом стандартного відхилення ІМТ (ІМТ-z-бал), який розраховується за формулою T.J. Cole та P.J. Green (1992) з урахуванням асиметрії розподілу ІМТ залежно від віку (ожирінню відповідає ІМТ-z>2, ожирінню тяжкого ступеня — понад 3) (Craig F. et al., 1999).

Інший принциповий патогенетичний аспект ожиріння полягає у феномені інсулінорезистентності (ІР). Гіперінсулінемія у дітей можлива як патологічний стан у ранньому дитячому віці — при пухлинах підшлункової залози, генетичних мутаціях, гіперамоніємії; як фізіологічне явище — в пубертатний період; крім того, інсулін також певною мірою має значення у патогенезі полікістозу яєчників у дівчат. У дівчаток і хлопчиків віком 11–15 років спостерігаються три фізіологічні піки підвищення інсуліну у крові — у 11, 13 та 15 років (Caprio S. et al., 1996; Odeleye O.E. et al., 1997; Csabi G. et al., 2000). При цьому більш високий рівень інсуліну у хлопчиків пов’язаний з вищим вмістом андрогенів. За іншими даними, різниці за рівнем інсуліну у дівчаток та хлопчиків віком 11–15 років не встановлено (Зуєва Н.О., 2002). Фізіологічна гіперінсулінемія у дітей 11–15 років пояснюється інтенсивним ростом і статевим дозріванням, зокрема тому, що інсулін є анаболічним агентом і стимулює ріст, а також оскільки інші гормони, що забезпечують ці процеси, є контрінсуліновими (соматотропін, гонадотропіни, пролактин, андрогени, естрогени). Так, при обстеженні дітей і підлітків віком 1–18 років, у яких не виявлено ожиріння, встановлено, що рівні інсуліну і С-пептиду різко підвищуються в пубертатний період, хоча рівень глюкози залишається незмінним (Granber­ry M.C., Fonseca V.A., 1999; Saitoh H. et al., 1999; van Hooff M.H. et al., 2000; Антипкин Ю.Г., Араб­ская Л.П., 2001). При цьому максимальна концентрація інсуліну натще, що часто перевищує 75 пмоль/л, досягається до середини пубертатного періоду незалежно від календарного віку. Після настання статевої зрілості рівень інсуліну прогресивно повертається до препубертатних значень. Ці дані підтверджують припущення про те, що період статевого дозрівання супроводжується фізіологічною ІР. Підвищення концентрації ГР в пубертатний період у свою чергу також призводить до модифікації дії інсуліну.

Ожиріння є маркером ІР. Чутливість до інсуліну знижується більше ніж на 40% при перевищенні індивідом маси тіла на 35–40% від норми. Характерно, що жировій тканині передньої черевної стінки притаманна найбільш висока метаболічна активність. Відзначено, що підвищене вивільнення жирних кислот у портальний кровотік із клітин абдомінальної жирової тканини приводить до розвитку ІР і до продукції тригліцеридів печінкою (Bloomgarden Z.T., 2002).

За даними деяких авторів (Болотова Н.В. и соавт., 2003; Зуева Н.А. и соавт., 2003), частота виявлення МСХ у дітей з ожирінням сягає понад 40%. Поєднання 5 компонентів МСХ: ІР, абдомінального ожиріння, гіперліпідемії, гіперкоагуляційних змін і артеріальної гіпертензії виявляли в 23,8% випадків, 4 компонентів у різних комбінаціях — у 52,4% з них, 3 компонентів (неповний МСХ) — у 23,8% дітей.

В основі метаболічних процесів, які формують ожиріння і впливають на ступінь його вираженості, лежить конкуренція метаболічних субстратів вуглеводів і ліпідів, зокрема окиснення та депонування жиру. Важливим результатом досліджень останніх років стало з’ясування взаємозв’язку ІР та лептинорезистентності у патогенезі МСХ. Наявність навіть надлишкової кількості жиру в адипоцитах (що відбувається під впливом лептину) сама по собі не чинить несприятливого впливу на стан функціональних систем організму і на здо­ров’я загалом (Bloomgarden Z.T., 2002). Недостатність же лептину чи лептинорезистентність зумовлюють розподіл жиру в інших тканинах організму. Такий своєрідний ектопічний розподіл жиру (тригліцеридів), особливо його вісцеральний компонент, і визначає появу і розвиток ІР (Mon­ta­gue C.T., O’Rahilly S., 2000). Аналогічні процеси відбуваються при екзогенному (аліментарному) ожирінні (Bloomgarden Z.T., 2002). Таким чином, лептин забезпечує толерантність до жирів, подібно до того як інсулін — до вуглеводів. Недостатність лептину або ж лептинорезистентність ймовірно є більш глибокою і патогенетично значущою причиною ІР та МСХ. Справа в тому, що надлишкова кількість жирової тканини у поєднанні з неоптимальною регуляцією її функціонального стану зумовлює посилення ліполізу і зростання вмісту в сироватці крові вільних жирних кислот (ВЖК). Анатомічна локалізація вісцеральної адипозної тканини зумовлює безпосереднє надходження надлишку ВЖК по портальній системі до печінки. Саме цей процес вважається пусковим моментом у розвитку ІР (Sheehan M.T., Jen­sen M.D., 2000). З іншого боку, внутрішньоклітинне накопичення тригліцеридів і, можливо, що важливіше, ВЖК та їх метаболітів (ВЖК-КоА, діацилгліцеролу і керамідів), в інсулінчутливих тканинах, перешкоджаючи подіям передачі сигналів від інсулінових рецепторів, також визначає резистентність до інсу­ліну.

Часта поява в період статевого дозрівання нейрогуморальних та метаболічних порушень не є випадковою. Саме впродовж цього короткого терміну відбувається інтенсивна перебудова і диференціація окремих ядерних структур гіпоталамусу, встановлюються нові функціональні зв’язки між нервовою й ендокринною системами, високої активності досягає система гіпоталамус — гіпофіз — периферичні ендокринні залози. Посилюються анаболічні процеси, прискорюється ріст, збільшується маса тіла на фоні варіабельності темпів фізичного і статевого розвитку, лабільності та напруження метаболізму та нейроендокринної регуляції. Гіперреактивність гіпоталамо-гіпофізарної системи часом трансформується в її дисфункцію, проте без порушення принципу зворотного зв’язку із збереженням резервних можливостей системи гіпоталамус — ­гіпофіз — периферичні ендокринні залози. Наслідками гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції є пато­логічні зміни метаболічних процесів в організмі. Одним із проявів цього може бути значне накопичення жирової тканини у дітей та підлітків (Shul­man G.I., 2000).

При дослідженні дітей за програмою The Bo­ga­lu­sa Heart Study (1988–1996) для кластерної характеристики МСХ у дворасовій (чорно-білій) популяції, яка складалася з 4522 дітей віком 5–11 років, підлітків 12–17 років та молодих дорослих 18–38 років, застосовували факторний аналіз. Величини ІМТ, рівнів інсуліну, глюкози, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності, систолічного та діастолічного артеріального тиску використовували для оцінки компонентів МСХ. На користь однофакторної гіпотези цього синдрому доказів не отримали. Проте за допомогою факторного аналізу виявили два некорелюючих між собою фактори: інсулін/ліпіди/глюкоза/ІМТ та інсулін/артеріальний тиск (Jiang X. et al., 1996; Chen W. et al., 1999; Srinivasan S.R. et al., 1999). В іншому дослідженні, проведеному у Фінляндії за участю 1865 дітей, підлітків та молодих дорослих віком 6–24 роки, виявлено, що високий базальний рівень інсуліну, зареєстрований у дитинстві, є предиктором розвитку гіпертригліцеридемії в майбутньому. Крім того, високий рівень інсуліну передує розвитку потенційних атерогенних факторів ризику, які включають холестерин у складі ліпопротеїнів низької щільності, високий рівень тригліцеридів та високий систолічний артеріальний тиск (Raita­ka­ri O.T. et al., 1995; Eriksson J. et al., 1999). Таким чином, синдром ІР може виникнути не лише в осіб середнього та похилого віку, а й у дітей.

Щодо впливу ІВ на чутливість до інсуліну, то відомо, що цей чинник навіть в низьких дозах порушує взаємодію гормонів (інсуліну, лептину­та ін.) на мембранному рівні в тканинах-мішенях. Не виключається вплив генетичних чинників, а також зовнішнього та внутрішнього середовища. Так, в експериментах на щурах-самцях встановлено, що після локального опромінення ділянки черева у дозах 5 і 15 Гр віддаленою за часом променевою патологією підшлункової залози є дозозалежний розвиток ЦД і підвищений ризик канцерогенезу в цьому органі (Горбань Є.М., 1996). Стадійні зміни рівня інсуліну у крові щурів після одноразового γ-опромінення в дозі 1 Гр описані­ у кількох експериментальних роботах (Гацко Г.Г., Брилевская С.И., 1991; Брилевская С.И., 1993), де показано, що через місяць після опромінення в ізольо­ваних острівцях Лангерганса був знижений вміст інсуліну на 23% при концентрації глюкози в середовищі інкубації 5 ммоль/л та на 20% — при 15 ммоль/л відповідно. Через 7 міс після опромінення відбулося підвищення рівня інсуліну в острівцях при тих самих концентраціях глюкози в середовищі. Нормалізацію показників спостерігали лише наприкінці 12-го місяця. Весь цей час за всіма іншимих параметрами опромінені тварини не відрізнялися від неопромінених. Подібні зміни концентрації інсуліну — зниження його рівня через місяць — спостерігали у щурів після внутрішнього опромінення в поглинутій дозі 0,3 сГр. Зазначене зниження відбувалося на фоні одночасного підвищення концентрації кортикостерону у сироватці крові. Невелике підвищення рівня інсуліну спо­стерігали також у щурів через 40 діб після загального опромінення в дозі 5 Гр на фоні підвищення вмісту у крові кортикостерону та помірного зниження — тироксину й адреналіну, а також суттєвого зниження тестостерону. Підвищення концентрації інсуліну виникало у щурів одразу після загального опромінення в дозі 0,1–0,5 Гр. При дозі опромінення 5 Гр спостерігалось зниження концентрації цього гормону. При цьому рівень адреналіну підвищувався тільки при опроміненні в дозах 2–5 Гр. Разом з тим встановлено підвищення чутливості до дії ІВ у низьких дозах у мишей із спадковістю, обтяженою на ЦД (Лютых В.П., Долгих А.П., 1997). У щенят-біглей без обтяженої на діабет спадковості, опромінених в різні терміни після народження (до 1 року) в сумарній дозі до 88,3 сГр, спостерігалося виникнення ЦД (Спитковский Д.М., 1992).

Гіперінсулінемію та ІР як ознаки МСХ встановлено в осіб, які в дитячому віці зазнали опромінення голови з приводу раку головного мозку. У цих суб’єктів виявлено також зниження спонтанної секреції інсуліну під впливом артеріальної гіпертензії, підвищення холестерину у складі ліпопротеїдів низької щільності в поєднанні з ожирінням та ПТВ (Talvensaari K., Knip M., 1997). Про характер змін власне функції підшлункової залози під впливом ІВ йдеться в поодиноких літературних джерелах, що стосуються переважно наслідків опромінення у значних дозах. Так, у осіб віком 5–18 років, які зазнали терапевтичного опромінення з приводу гострої чи хронічної лейкемії, виявлено гіперінсулінемію та ІР на фоні нормоглікемії (Lorini R. et al., 1995). Як вважають зазначені автори, ці порушення з ознаками МСХ є наслідками локального опромінення (у великих дозах), хоча жоден із пацієнтів не захворів на гостру променеву хворобу.

Характерно, що ендогенну гіперінсулінемію на фоні відносного зниження рівня С-пептиду реєстрували у дітей з надмірною масою тіла, що пояснюється зниженням кліренсу інсуліну (Cerut­ti F. et al., 1998), а також у дітей з нормальною масою тіла, у яких було виявлено точкову мутацію гена, відповідального за конверсію проінсуліну в інсулін (Collinet M. et al., 1998). Не можна виключити, що такі мутації можуть відбуватися в опроміненому організмі як стохастичні ефекти. Поряд з цим дані поодиноких робіт щодо рівня інсуліну та функції інсулінових рецепторів, довгострокового підвищення вмісту контрінсулінових гормонів, серед яких гіперкортизолемію виявляли і через 10 років після ава­рії, а також змін мембран клітин і мембранозв’язаних структур внаслідок оксидант­ного стресу після опро­мінення в малих дозах дають підстави вважати, що за таких умов в організмі може формуватися порушення чутливості до різних гормонів, у тому числі й до інсуліну (Mol­ler D.E., 1993; Keller M. et al., 1999).

Результати обстеження дітей віком 5–12 років, які тривалий час мешкали на радіоактивно забруднених внаслідок Чорнобильської аварії територіях, свідчать про наявність гіперінсулінемії (є, як зазначено вище, фактором ризику розвитку МСХ у зрілому віці) у дітей обох статей та гіперандрогенемії у дівчаток (Антипкин Ю.Г., Арабская Л.П., 2001; Бездробний Ю.В. та співавт., 2001). Крім того, у подібних випадках відзначали підвищення вмісту в крові пролактину, альдостерону, зниження — катехоламінів у добовій сечі та явища гіперкортицизму (Бездробний Ю.В. та співавт., 2000). У піддослідних тварин після опромінення у малих дозах також виявляли подібні зміни у функціонуванні гормональної системи адаптації з тривалим гіперкортицизмом. Усі наведені гормони є контрінсуліновими і їх досить тривале підвищення не могло не вплинути на секрецію інсуліну (Лютых В.П., Дол­­гих А.П., 1997).

Отже, променевий вплив у період дитинства та юнацтва спричиняє ризик порушення в системі регуляції вуглеводного та жирового обміну із ймо­вірністю появи ожиріння та розвитку МСХ. Це обгрунтовує необхідність уваги до питань надмірної маси тіла та ожиріння у осіб з епізодом променевого впливу у ранньому анамнезі та своєчасного вживання заходів щодо корекції компонентів вказаного МСХ.

ЛІТЕРАТУРА

• Антипкин Ю.Г., Арабская Л.П. (2001) Особенности гормональной регуляции физического развития и костной системы у детей, родившихся после аварии на ЧАЭС. Int. J. Radiat. Med., 3(1–2): 151–152.
• Бездробний Ю.В., Зуєва Н.О, Большова О.В. (2001) Показники фізичного розвитку та концентрація інсуліну у дітей, які проживають на забруднених радіонуклідами територіях. Педіатрія, акушерство і гінекологія, 3: 9–12.
• Бездробний Ю.В., Зуєва Н.О., Віннікова Н.В. та ін. (2000) Ретроспективний аналіз рівнів інсуліну, С-пептиду, глюкагону та тироксину у дітей з радіаційно забруднених територій. Ендокринологія, 5(1): 54–58.
• Болотова Н.В., Аверьянов А.П., Лазебникова С.В. (2003) Гормонально-метаболические нарушения и их коррекция у детей с ожирением. Проблемы эндокринологии, 4: 8.
• Брилевская С.И. (1993) Инсулинпродуцирующая функция поджелудочной железы и регуляция обмена углеводов после гаммаоблучения организма. Автореф. дис. … канд. мед. наук, Минск, 17 с.
• Гацко Г.Г., Брилевская С.И. (1991) Функциональное состояние β-клеток панкреатических островков после γ-облучения. В кн.: Тез. докл. 8-го съезда Белорус. физиол. общества им. И.П. Павлова, 10–11 сентября 1991 г., Минск, с. 27.
• Горбань Є.М. (1996) Ендокринна система в умовах дії низьких доз іонізувального випромінення. УРЖ, 4: 96–103.
• Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (ред.) (2004) Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Медицинское информационное агентство, Москва, 456 с.
• Зуева Н.А., Коваленко А.Н., Бездробный Ю.В. и др. (2003) Гиперинсулинемия у детей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях, а также у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. Проблемы эндокринологии, 6: 17.
• Зуєва Н.О. (2002) Гормональні та метаболічні механізми порушень інсуліночутливості у постраждалих дорослих і дітей внаслідок аварії на ЧАЕС. Автореф. дис. … д-ра мед. наук, Київ, 40 с.
• Коваленко А.Н., Логановский К.Н. (2001) Синдром хронической усталости и метаболический синдром Х у пострадавших вследствие Чернобыльской катастрофы — мембранная патология? Укр. мед. часопис, 6(26): 70–81 (http://www.umj.com.ua/pdf/26/umj_26_1229.pdf).
• Костенко П. (2001) Состояние тиреоидной системы у детей, рожденных от отцов — ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. Ендокринологія, 6: 150.
• Лютых В.П., Долгих А.П. (1997) Нестохастические эффекты кратковременного облучения млекопитающих в малых дозах. Мед. радиол. и радиац.безопасность, 42(2): 64–69.
• Спитковский Д.М. (1992) Концепция действия малых доз ионизирующих излучений на клетки и ее возможные приложения к трактовке медико-биологических последствий. Радиобиология, 32(3): 382–400.
• Хижняк О.О. (2001) Клинические варианты гипоталамического синдрома пубертатного периода у мальчиков-подростков. Ендокринологія, 6: 317.
• Bloomgarden Z.T. (2002) Obesity, hypertension, and insulin resistance. Diabetes Care, 25(11): 2088–2097.
• Bray G.A. (2004) Obesity is a chronic, relapsing neurochemical disease. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 28(1): 34–38.
• Brennan B.M., Rahim A., Blum W.F. et al. (1999) Hy­per­lep­tin­aemia in young adults following cranial irradiation in childhood: growth hormone deficiency or leptin insensitivity? Clin. Endocrinol. (Oxf.), 50(2): 163–169.
• Caprio S., Bronson M., Sherwin R.S. et al. (1996) Co-existence of severe insulin resistance and hyperinsulinaemia in pre-adolescent obese children. Diabetologia, 39(12): 1489–1497.
• Cerutti F., Sacchetti C., Bessone A. et al. (1998) Insulin secretion and hepatic insulin clearance as determinants of hyperinsulinaemia in normotolerant grossly obese adolescents. Acta Paediatr., 87(10): 1045–1050.
• Chen W., Srinivasan S.R., Elkasabany A., Berenson G.S. (1999) Cardiovascular risk factors clustering features of insulin resistance syndrom (Syndrom X) in a biracial (Black-White) population of children, adolescents and young: the Bogalusa Heart Study. Am. J. Epidemiol., 150(7): 667–674.
• Chinn S., Rona R.J. (2001) Prevalence and trends in overweight and obesity in three cross sectional studies of British children, 1974–94. BMJ, 322(7277): 24–26.
• Cole T.J., Green P.J. (1992) Smoothing reference centile curves: the LMS method and penalised likelihood. Stat. Med., 11(10): 1305–1319.
• Collinet M., Berthelon M., Benit P. et al. (1998) Familial hyperproinsulinaemia due to a mutation substituting histidine for arginine at position 65 in proinsulin: identification of the mutation by restriction enzyme mapping. Eur. J. Pediatr., 157(6): 456–460.
• Craig F., Leiper A.D., Stanhope R. et al. (1999) Sexually dimorphic and radiation dose dependent effect of cranial irradiation on body mass index. Arch. Dis. Child., 81(6): 500–504.
• Csabi G., Torok K., Jeges S., Molnar D. (2000) Presence of metabolic cardiovascular syndrome in obese children. Eur. J. Pediatr., 159(1–2): 91–94.
• Drake W.M., Howell S.J., Monson J.P., Shalet S.M. (2001) Optimizing GH therapy in adults and children. Endocr. Rev., 22(4): 425–450.
• Eriksson J., Lindstrom J., Valle T. et al. (1999) Prevention of Type II diabetes in subjects with impaired glucose tolerance: the Diabetes Prevention Study (DPS) in Finland. Study design and 1-year interim report on the feasibility of the lifestyle intervention programme. Diabetologia, 42(): 793–801.
• Farooqi I.S., Matarese G., Lord G.M. et al. (2002) Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J. Clin. Invest., 110(8): 1093–1103.
• Fontaine K.R., Redden D.T., Wang C. et al. (2003) Years of life lost due to obesity. JAMA, 289(2): 187–193.
• Gleeson H.K., Shalet S.M. (2001) Endocrine complications of neoplastic diseases in children and adolescents. Curr. Opin. Pediatr., 13(4): 346–351.
• Granberry M.C., Fonseca V.A. (1999) Insulin resistance syndrome: options for treatment. South. Med. J., 92(1): 2–15.
• Hoelzer D., Gokbuget N., Ottmann O. et al. (2002) Acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program), 1: 162–192.
• Jiang X., Srinivasan S.R., Berenson G.S. (1996) Relation of obesity to insulin secretion and clearance in adolescents: the Bogalusa Heart Study. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 20(10): 951–956.
• Kazaks A., Stern J.S. (2003) Obesity: food intake. Prim. Care, 30(2): 301–316, vi.
• Keller M., Lammers R., Haring H.U. (1999) Insulin signal transduction: possible mechanisms for insulin resistance. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 107(2): 97–106.
• Kraus R.M., Eckel R.H., Howard B. et al. (2000) AHA Dietary Guidelines: Revision 2000: A statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation, 102(18): 2284–2299.
• Kristrom B., Carlsson B., Rosberg S. et al. (1998) Short-term changes in serum leptin levels provide a strong metabolic marker for the growth response to growth hormone treatment in children. Swedish Study Group for Growth Hormone Treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83(8): 2735–2741.
• Lorini R., Cortona L., Scaramuzza A. et al. (1995) Hyperinsulinemia in children and adolescents after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 15(6): 873–877.
• Lusting R.H., Rose S.R., Burghen G.A. et al. (1999) Hypothalamic obesity caused by cranial insult in children: altered glucose and insulin dynamics and reversal by a somatostatin agonist. J. Pediatr., 135(2 Pt 1): 162–168.
• Matsuoka H., Fors H., Bosaeus I. et al. (1999) Changes in body composition and leptin levels during growth hormone (GH) treatment in short children with various GH secretory capacities. Eur. J. Endocrinol., 140(1): 35–42.
• Moller D.E. (1993) Insulin resistance. First edition. Wiley and Sons, West Sussex, 400 p.
• Montague C.T., O’Rahilly S. (2000) The perils of portliness: causes and consequences of visceral obesity. Diabetes, 49(6): 883–888.
• National Center for Health Statistics (2000) NHANES 2000. Prevalence of overweight and obesity among adults: US, 2000. Hyattsville (MD): US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, 38 p.
• Neary N.M., Goldstone A.P., Bloom S.R. (2004) Appetite regulation: from the gut to the hypothalamus. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 60(2): 153–160.
• Odeleye O.E., de Courten M., Pettitt D.J., Ravussin E. (1997) Fasting hyperinsulinemia is a predictor of increased body weight gain and obesity in Pima Indian children. Diabetes, 46(8): 1341–1345.
• Oeffinger K.C., Mertens A.C., Sklar C.A. et al. (2003) Obesity in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Oncol., 21(7): 1359–1365.
• Opez R. (2003) One pathway to ill health: urban sprawl and the risk of being physically inactive. Obes. Res., 11: А82.
• Raitakari O.T., Porkka K.V., Ronnemaa T. et al. (1995) The role of insulin in clustering of serum lipids and blood pressure in children and adolescents. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Diabetologia, 38(9): 1042–1050.
• Reaven G.M. (1988) Banting lecture. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37(12): 1595–1607.
• Saitoh H., Kamoda T., Nakahara S. et al. (1999) Insulin-like growth factor binding protein-1 as a predictor of glucose-stimulated hyperinsulinemia in prepubertal obese children. Eur. J. Endocrinol., 140(3): 231–234.
• Schwartz M.W., Seeley R.J., Campfield L.A. et al. (1996) Identification of targets of leptin in the rat hypothalamus. J. Clin. Invest., 98(5): 1101–1106.
• Schwartz M.W., Woods S.C., Seeley R.J. et al. (2003) Is the energy homeostasis system inherently biased toward weight gain? Diabetes, 52(2): 232–238.
• Shaw M.P., Bath L.E., Duff J. et al. (2000) Obesity in leukemia survivors: the familial contribution. Pediatr. Hematol. Oncol., 17(3): 231–237.
• Sheehan M.T., Jensen M.D. (2000) Metabolic complications of obesity: pathophysiologic considerations. Med. Clin. N. Am., 84(2): 363–385, vi.
• Shulman G.I. (2000) Cellular mechanisms of insulin resistance. J. Clin. Invest., 106(2): 171–176.
• Sklar C.A., Mertens A.C., Walter A. et al. (2000) Changes in body mass index and prevalence of overweight in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: role of cranial irradiation. Med. Pediatr. Oncol., 35(2): 91–95.
• Srinivasan S.R., Myers L., Berenson G.S. (1999) Temporal association between obesity and hyperinsulinemia in children, adolescents, and young adults: the Bogalusa Heart Study. Metabolism, 48(7): 928–934.
• Talvensaari K., Knip M. (1997) Childhood cancer and later development of the metabolic syndrome. Ann. Med., 29(5): 353–355.
• Tartaglia L.A., Dembski M., Weng X. et al. (1995) Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell, 83(7): 1263–1271.
• van Hooff M.H., Voorhorst F.J., Kaptein M.B. et al. (2000) Polycystic ovaries in adolescents and the relationship with menstrual cycle patterns, luteinizing hormone, androgens, and insulin. Fertil. Steril., 74(1): 49–58.
• Warner J.T., Evans W.D., Webb D.K., Gregory J.W. (2002) Body composition of long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia. Med. Pediatr. Oncol., 38(3): 165–172.
• Whitaker R.C. (2003) Obesity prevention in pediatric primary care: four behaviors to target. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 157(8): 725–727.
• World Health Organization (2000) Obesity: preventing and managing the global epidemic. World Health Organization Technical Report Series No. 894. World Health Organization: Geneva, Switzerland, p. 14–23.
• World Health Organization (2003) World Health Organization Process for a Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health. WHO, February 2003, 14 p.
• Zee P., Chen C.H. (1986) Prevalence of obesity in children after therapy for acute lymphoblastic leukemia. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 8(4): 294–299.
• Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. (1994) Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 372(6505): 425–432.