Патогенетические механизмы участия гиппокампальной формации и стриарного комплекса при нарушениях центральной нейроэндокринной регуляции

Е.В. Лекомцева

Институт неврологии, психиатрии
и наркологии, Харьков

Ключевые слова: гиппокампальная формация, стриарный комплекс, порог электросудорожной готовности, электроэнцефалография, эстрогены, прогестерон.

Патогенетические механизмы участия гиппокампальной формации и стриарного комплекса при нарушениях центральной нейроэндокринной регуляции

Резюме. В работе представлено теоретическое обобщение клинико-экспериментальных данных относительно функционального состояния головного мозга в зависимости от гормонального профиля системы гипофиз — гонады, молекулярно-клеточных механизмов действия половых стероидных гормонов, взаимосвязи динамики гормонального спектра и биоэлектрической активности мозга (преимущественно у больных с катамениальной эпилепсией). Изложены данные о механизмах участия гиппокампа, миндалевидного тела, стриарного комплекса в центральной регуляции нейроэндокринной функции и модуляции биоэлектрической активности головного мозга в норме и при патологии.

ВВЕДЕНИЕ

Интерес к изучению нейроэндокринных расстройств обусловлен высокой частотой поражения эндокринной системы и негативным влиянием гормональных нарушений на течение любой неврологической патологии.

По сложности функциональной организации и многообразию функций эндокринную систему сравнивают с нервной, а патологию центральной нервной и эндокринной систем большинство исследователей рассматривает как патологию единой функциональной нейроэндокринной системы, отражающей различные сигналы внешней и внутренней среды.

Наибольший интерес представляет изучение электроэнцефалографических особенностей функ­ционального состояния головного мозга в зависимости от гормонального профиля, так как изучение взаимосвязи гормонального спектра и биоэлектрической активности мозга позволяет выйти на новый уровень патогенетической коррекции пароксизмальной активности и определить ведущие клинико-патогенетические механизмы участия нейро­стриатума, гиппокампальной формации и лимбико-ретикулярного комплекса в центральной регуляции нейроэндокринной функции.

Анализ литературных данных зарубежных и отечественных авторов (Herzog A.G. et al., 1982; Bi­lo L. et al., 1988; Мухин К.Ю., 1989; Rosciszewska D., 1994; Cummings L.N. et al., 1995; Волошин П.В. и соавт., 1996; Morrell M.J., 1999) и результаты собственного исследования (Григорова И.А. и соавт., 2003), которое было проведено на базе кафедры нервных болезней Харьковского государственного медицинского университета (2001–2005 гг.), позволили выявить, что у больных неврологического профиля нарушение функционального состояния системы гипофиз — гонады является одним из наи­более частых сопутствующих параневрологических нейроэндокринных осложнений. Цель работы — обобщить результаты исследований особенностей биоэлектрической активности мозга в зависимости от разного гормонального профиля половых стероидных гормонов, а также данные о молекулярно-клеточных механизмах действия овариальных стероидов и их влиянии на неспецифические структуры мозга — гипоталамус, гиппокамп, мин­далевидное тело (амигдалу), нейростриатум, лимбико-ретикулярный комплекс.

ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС И ПАТОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Механизмы участия стриатума, лимбико-ретикулярного комплекса, таламуса, гипоталамуса, эпифиза, гиппокампа, ретикулярной формации среднего мозга в центральной регуляции нейроэндокринной функции половых желез привлекали и привлекают многих исследователей. При ряде заболеваний (катамениальная (менструальная) эпилепсия, катамениальная мигренозная цефалгия; альгоменорея и вторичная аменорея центрального генеза; пароксизмальные болевые состояния, включающие тригеминальную невралгию; вегетативно-сосудистые пароксизмы) возникновение и/или частота и тяжесть клинических проявлений четко приурочены к овариальному циклу.

Деятельность половых желез регулируется выс­шими структурами головного мозга — медиобазальными отделами височных и лобных долей, амигдалой и гиппокампом через лимбическую систему и ретикулярную формацию ствола мозга. Возникновение аномальной активности в ней­рональной деятельности (преимущественно эпилептиформного генеза — 78,5% случаев) сопро­вождается нарушением интегративных связей, обеспечивающих нормальное функционирование нейроэндокринной системы. Формируются новые, отсутствующие в норме отношения, что ведет к нарушению регуляции мозгом деятельности гонад. Изменение гормональной активности последних играет, в свою очередь, определенную роль в поломке механизмов, обеспечивающих нормальный гомеостаз мозга и оптимальный уровень реактивности нервной системы (Hopkins A., 1987; Карлов В.А., Власов П.Н., 1997; Рыбникова Е.А. и соавт., 1999; Темин П.А., Никанорова М.Ю., 1999).

В неврологии одним из самых ярких примеров зависимости возникновения заболевания от перио­дичности колебания гормонального статуса является катамениальная эпилепсия у женщин. Большинство ученых рассматривают катамениальную эпилепсию как эпилепсию, связанную с различными фазами овариального цикла, и выделяют три пика повышения частоты эпилептических пароксизмов согласно колебаниям уровней овариальных стероидов — эстрогенов и прогестерона (Карлов В.А., Власов П.Н., 1997; Herzog A.G. et al., 1997; Бадалян Л.О. и соавт., 1998; Morrell M.J., 1999) (рисунок). Данное определение катамениальных эпилептических приступов подразумевает возможность выделения припадков, возникающих за 1–2 дня до menses, припадков, возникающих исключительно в этот период и припадков, учащающихся в середине овариального цикла. Данные проведенных со­временных эпидемиологических исследований демонстрируют три достоверных пика повышения частоты катамениальных пароксизмов: первый и второй соответственно в начале и во время цикла, третий — в середине эстрогенового цикла (в пре­овуляторном периоде).

Отсутствие менструаций более шести месяцев называют аменореей. Синдром функциональной гипоталамической аменореи является примером вызванного стрессом нарушения нейроэндокринной функции гонад и служит моделью предполагаемой активации лимбической системы мозга и ее воздействия на репродукцию и эндокринную среду.

Понятие катамениальной мигренозной цефалгии как синдрома включает дебют мигрени в период менархе, обострение болезни (учащение мигренозных пароксизмов) в менструальный период, лучшую диагностическую эффективность обзорной электроэнцефалографии (ЭЭГ) для выявления составляющих феноменов пароксизмального характера и спектрально-когерентного анализа в период menses, относительно низкий уровень активации коры (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000). В зависимости от фаз овариального цикла изменяется спектр мощности ритмов ЭЭГ у этих пациентов. Общая динамика фоновой активности в группе данных пациентов характеризуется уменьшением суммарной мощности ритмов от 1–7 дней фолликулярной фазы цикла к 21-му дню лютеиновой фазы овариального цикла (Silberstein S.D. et al., 2001).

Рисунок. Колебания уровней половых стероидных гормонов плазмы крови у здоровых женщин (n=20, средний возраст — 23,5±2,1 года) в течение овариального цикла: первые 4–6 дней соответствуют menses; 6–14-й дни соответствуют фолликулярной фазе цикла, 14–15-й дни — овуляции, 16–28/30-й дни — лютеиновой фазе овариального цикла женщины (данные von Egiluis L.H. Spierings, 2002)

Патогенез гормональнозависимых приступов до конца не изучен. Существует несколько точек зрения на нейропатофизиологию катамениальных пароксизмов. Установлено, что физиологические колебания эндокринной секреции гонад в течение овариального цикла (см. рисунок) влияют на припадки — их частота самая низкая в лютеиновой фазе и наиболее высокая в фолликулярной фазе цикла. Первая (фолликулярная) фаза соответствует быстрому снижению концентрации в крови прогестерона (в перименструальный период и/или непосред­ственно перед menses), который обладает антиконвульсогенным действием (десинхронизирующим влиянием на биоэлектрическую активность мозга), и повышению концентрации в крови эстрадиола (до овуляции), обладающего проконвульсивным (синхронизирующим) действием. В овуляцию частота пароксизмов статистически значимо кор­релирует с эстрадиол/прогестероновым коэффициентом. Эстрадиол/прогестероновое отношение наиболее высокое до овуляции и также в перименструальный период и наиболее низкое в раннюю и среднюю лютеиновые фазы; однако недостаточность лютеиновой фазы с низкой секрецией прогестерона приводит к повышению эстрадиол/прогестеронового коэффициента сыворотки крови и появлению и/или учащению пароксизмов даже в лютеиновой фазе (Backstrom T., Zetterlund B., 1982; Herzog A.G. et al., 1982; Klein P., Herzog A.G., 1998; Bonuccelli U. et al., 1989). В других работах такой четкой зависимости частоты приступов от эстрадиол/прогестеронового коэффициента проследить не удалость.

Например, при изучении динамики трех фракций эстрогенов и метаболизма прогестерона у больных с катамениальной эпилепсией была отмечена связь припадков только с уровнем прогестерона. Анализу были подвергнуты как катамениальные, так и некатамениальные приступы. Клинические наблюдения отметили снижение частоты припадков на 22-й день, соответствующий максимальной концентрации прогестерона сыворотки крови. Минимальное число припадков на этот день было отмечено как при катамениальной, так и при некатамениальной эпилепсии (Rosciszewska D., 1994). С другой стороны, изменение частоты катамениальных эпилептических припадков возможно за счет снижения в сыворотке крови содержания противоэпилептических препаратов, которые, как и половые стероиды, метаболизируются той же микросомальной системой печени. Перименструальное снижение секреции половых гормонов позволяет увеличивать метаболизм антиконвульсантов, следствием чего является снижение их концентрации в крови (Herzog A.G. et al., 1984; Hopkins A., 1987; Зенков Л.Р., 2002).

Изменение функциональной активности нейроэндокринной системы может возникнуть под воздействием различных стрессорных факторов (Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н., 1984): как нарушение центральной регуляции вегетативных функций лимбико-ретикулярного комплекса при вовлечении в патологический процесс лимбической системы мозга (Темин П.А., Никанорова М.Ю., 1999; Григоро­ва И.А. и соавт., 2003) и в результате длительно проводимой медикаментозной терапии (Herzog A.G. et al., 1984; Hopkins A., 1987; Bilo L. et al., 1988; Cummings L.N. et al., 1995; Зенков Л.Р., 2002).

Показано наличие большого количества рецепторов половых гормонов в головном мозгу, и это позволяет предположить, что мозг является одним из органов-мишеней половых стероидов. Многочисленными экспериментальными исследованиями показано, что специфические внутриклеточные цитозольные рецепторы для эстрадиола находятся в гипофизе, гипоталамусе, гиппокампе, коре голов­ного мозга и в подкорковых лимбических структурах (Weiland N.G., 1992; Murphy D.D. et al., 1998; Дудкин А.О., Сбитнев В.И., 2000; Сельянов А.В., Годухин О.В., 2001; McEwen B., 2002). Регионарное распределение и аккумуляция рецепторов прогестерона следующие: средний мозг, амигдала, а затем по убывающей — гипоталамус, кора и гиппокамп. Получены результаты, выявившие принципиально два разных вида прогестерон-рецептивных систем — в среднем мозгу и коре количество прогестероновых рецепторов всегда постоянно, а в преоптическом поле гипоталамуса и гипофизе количество рецепторов может изменяться, особенно после системного назначения эстрадиола (Weiland N.G., 1992; Wang Q., 2000).

Используя хронически имплантированные электроды, S. Grahnstedt и B. Ellertsen (1984) показали циклически меняющуюся возбудимость определенных областей мозга половозрелых крыс, обусловленную изменением гормонального фона и коррелирующую со стадией эстрального цикла. Так, порог возбудимости дорсальной части гиппокампа снижался в период проэструса и частично эструса. Активность гиппокампальной коры в 1-й фолликулярной фазе (соответствующей гиперэстрогенемии) овариального цикла была представлена появлением «спайкового сложения» в виде острых колебаний на вершинах суммарных постсинаптических потенциалов, которые обусловлены гиперактивной реакцией нейрональной системы гиппокампа, поддер­живаемой гуморальными агентами. При частоте 10 Гц «спайковое сложение» переходило в самоподдерживающийся эпилептический послеразряд. Порог возбудимости дорсальной части гиппокампа повышался во время диэструса с последующим повторением цикла. Сходный паттерн активности проявляла медиальная часть амигдалы: порог возбудимости снижался также во время преобладания концентрации эстрогенов и повышался в период наиболее низкого уровня эстрогенов. В латеральной части амигдалы электрическая активность была противоположной. Таким образом, между латеральной частью амигдалы, с одной стороны, и дорсальной частью гиппокампа, медиальной частью амигдалы — с другой существуют реципрокные отношения, обусловленные изменением концентрации женских половых гормонов. Таким образом, цикличность секреции половых стероидов соответствует цикличности биоэлектрической активности гиппокампа и амигдалы, что также связано с сексуальным поведением.

Действие стероидных женских половых гормонов исследовалось в различных модификациях опытов: при местном применении, при системном назначении, на различных биологических моделях. Однако патогенетические механизмы влияния половых стероидных гормонов на биоэлектрическую и судорожную активность головного мозга изучены недостаточно.

Установлено, что половые стероидные гор­моны — эстрогены (главным образом эстрадиол, эстрон, эстриол), прогестерон, тестостерон — по-разному влияют на порог электросудорожной готовности головного мозга (Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н. 1984; Wang Q., 2000). Они могут влиять на судорожную активность головного мозга путем нарушения ионной проницаемости мембран нейронов с последующим изменением их биоэлектрической активности и изменяя внутриклеточный нейрональный метаболизм.

По данным экспериментальных исследований показано, что эстрадиол ингибирует гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и потенцирует глута­матергическую трансмиссию, повышает нейрональный метаболизм и скорость деполяризации; эстрадиол многократно повышает частоту синаптических связей в СА1-регионе гиппокампа у взрослых крыс; способствует созданию новых эпилептических фокусов при аппликации на кору (Weiland N.G., 1992; Murphy D.D. et al., 1998; Wang Q., 2000; Rudick C.N., Woolley C.S., 2001; McEwen B., 2002). Прогестерон уменьшает нейрональный метаболизм и скорость деполяризации: в период диэструса, когда отмечается самый низкий уровень эстрогенов, порог электрошоковых судорог повышается. Прогестерон увеличивает порог электросудорожной готовности, подавляет возникно­вение эпилептической активности, вызванной киндлингом, фокальным повреждением, вызывает седативный и анестетический эффекты у крыс (Gra­hn­stedt S., Ellertsen B., 1984; Fountain N.B. et al., 1998; Wang Q., 2000).

Конвульсогенный эффект эстрадиола был продемонстрирован в ряде экспериментальных исследований (Rosciszewska D. 1994, Zahn C.A. et al., 1998). Согласно этим исследованиям повышение биоэлектрической активности головного мозга крыс происходит в полдень дня проэструса, что коррелирует с пиком выброса лютеинизирующего гормона и повышением уровня эстрадиола. Аналогичные результаты получили T. Backstrom и B. Zet­terlund (1982).

В настоящее время также выполнено значительное количество экспериментальных исследований, в которых показан антиконвульсивный эффект прогестерона. Было обнаружено, что дозы прогестерона, превышающие его физиологический уровень, предохраняют экспериментальных животных от развития судорог, вызванных электротоком (Hopkins A., 1987).

Другие исследователи провели экспериментальное исследование, где эпилепсия была смоделирована посредством корковой аппликации пенициллина. Задачей исследования являлось определение влияния прогестерона на судорожную готовность головного мозга животных и определение изменений уровня гонадотропина и лютеинизирующего гормона в межприступный период. Ни у одного из неполовозрелых особей не наблюдалось тяжелых генерализованных судорожных приступов с падением. У половозрелых особей антиконвульсивный эффект был менее выражен (Шаляпина В.Г. и соавт., 1999).

Дискутируются возможные механизмы противосудорожного действия прогестерона. Было предложено несколько возможных механизмов его влияния на судорожную активность: а) блокирование восходящей ретикулярной формации ствола головного мозга; б) изменение внутринейронного метаболизма; в) дисбаланс нейротрансмиттеров (Fountain N.B. et al., 1998; Wang Q., 2000). По мнению других авторов одним из возможных механизмов изменения порога судорожной готовности головного мозга при назначении половых стероидов может быть влияние на уровень глюкозы в мозгу (Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н., 1984; Карлов В.А., Власов П.Н., 1997).

Некоторые исследователи показали успешность применения прогестероновой терапии. Наиболее протестирован метапрогестеронацетат (Mattson R.H., Cramer J.A., 1985; Bilo L. et al., 1988; Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000). Считается, что прогестерон может снижать частоту припадков за счет подавления выработки гонадотропинов, тем самым снижая уровень эстрогенов. Показано, что дериваты прогестерона, не имеющие гормональной активности, такие как аллопрегнанолон (allopregnanolone, 3alpha,5alpha–Tetrahydroprogesterone), оказывают в десятки раз более выраженное противосудорожное действие (Rhodes M.E. et al., 2004).

Корковые аппликации препарата конъюгированных эстрогенов в разных концентрациях приводили к появлению пик-волновой активности с частотой 2,5–4,0 Гц или вызывали полипиковую активность на ЭЭГ. В настоящее время такая аппликация является одной из распространенных моделей эпилепсии и используется для изучения эффективности и тестирования различных групп противоэпилептических препаратов (Nissinen J. et al., 2000; Rudick C.N., Woolley C.S., 2001).

Функциональное состояние головного мозга в зависимости от гормонального профиля

Электроэнцефалографическое исследование до настоящего времени остается наиболее специфичным и адекватным методом выявления эпилептической активности и нейрофизиологических параметров деятельности головного мозга.

На сегодняшний день существует значительное количество исследований, свидетельствующих о различиях биоэлектрической активности головного мозга у мужчин и женщин. Косвенным доказательством различного влияния мужских и женских половых гормонов на судорожную активность головного мозга являются четкие различия ЭЭГ у мужчин и женщин. Показано, что у женщин наблюдается более высокая представленность бета(β)-активности по сравнению с мужчинами во всех возрастных группах. У женщин на ЭЭГ наблюдается бóльшая амплитуда и количество β-волн меньше, чем у мужчин, представительство альфа(α)- и тета(θ)-волн, большая тенденция к десинхронизации ритма (Rosciszewska D., 1994; Карлов В.А., Власов П.Н., 1997; Зенков Л.Р., 2002; Tettenborn B. et al., 2002; Григорова И.А. и соавт., 2003).

Неоднозначны результаты авторов по ЭЭГ-исследованиям влияния фаз овариального цикла на их параметры. Одни авторы описывали повышение частоты α-ритма в лютеиновой фазе овариального цикла и снижение частоты доминирующего α-ритма во время овуляции (Herzog A.G. et al., 1997; Бадалян Л.О. и соавт., 1998; Morrell M.J., 1999), другими исследователями циклически медленный фон в овуляторный период подтвержден не был (Hopkins A., 1987; Tettenborn B. et al., 2002).

Наиболее четкие различия выявлены при анализе амплитуды основных корковых ритмов: большинство исследователей отмечают редукцию амплитуды α-ритма в предменструальные дни и менструальный период. У здоровых женщин на 21-й день овариального цикла выявляется повышение мощности α-ритма, уменьшение межполушарной асимметрии, снижение мощности низкочастотных составляющих спектра и минимального прироста мощности при гипервентиляции по всем частотным диапазонам, что свидетельствует о стабильной нейродинамике (Morrell M.J., 1999).

Исследования, основанные на большом количестве наблюдений, убедительно свидетельствуют о наличии половых различий ЭЭГ у больных эпилепсией. Возможно, одной из причин более частых патологических изменений ЭЭГ у женщин является высокое содержание в их организме эстрогенов.

Влияние экзогенного введения женских половых гормонов на судорожную активность головного мозга исследовано достаточно давно. Так, J. Logothetis и соавторами (1959) было установлено конвульсогенное действие препарата конъюгированных эстрогенов (Premarin) и предложено его применение для выявления скрытой эпилептической активности в стационарных условиях (цит. по: Мухин К.Ю., 1989).

Также изучали влияние эстроген/прогестин-содержащих препаратов на параметры ЭЭГ у здоровых людей. При их применении на ЭЭГ регистрируются: медленноволновая активность амплитудой около 100 мВ, чаще во фронтальной и париетальной областях; пароксизмальная активность в височной области; повышение частоты пиков α-ритма; медленный θ-ритм и δ-активность (Мухин К.Ю., 1989).

Антиконвульсивный эффект прогестерона был продемонстрирован T. Backstrom и соавторами (1984), которые назначали прогестерон внутривенно капельно женщинам с парциальной эпилепсией. На фоне введения прогестерона у 4 из 7 больных частота эпилептических комплексов значительно редуцировалась.

Протективные свойства прогестерона в отношении судорог показаны и в экспериментальных исследованиях. Прогестерон хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер и обнаруживается через несколько минут в тканях мозга после внутривенного введения, быстро и значительно по­вышая порог электрошоковых судорог. После внутривенного введения прогестерон подавлял интериктальную спайковую активность корково-пенициллинового очага на 50% по сравнению с контролем (Backstrom T., Zetterlund B., 1982; Klein P., Herzog A.G., 1998; Bauer J. 2001).

Другие исследования влияния фаз овариального цикла на параметры ЭЭГ у здоровых женщин отметили только легкое повышение частоты α-ритма в лютеиновой фазе (Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н., 1984; Zahn C.A. et al., 1998). При сопоставлении данных ЭЭГ с концентрацией прогестерона в плазме крови был выявлен определенный параллелизм между повышением концентрации гестагенов и учащением α-ритма; частота же β-ритма на протяжении всего овариального цикла оставалась стабильной. Исследование, включавшее наблюдения молодых женщин (средний возраст — 24,3±4,6 лет), отметило преобладающую частоту α-ритма в предменструальные дни (за 3 дня до наступления menses) — 11 Гц, а в овуляторный период регистрировался α-ритм с преимущественной частотой 9–10 Гц. Также в предменструальные дни и период menses была отмечена редукция амплитуды α-ритма. Кроме того, в предменструальный период была более выраженная θ-активность и появление пароксизмальной активности, значительно усиливаю­щейся на фотостимуляцию (Карлов В.А., Вла­сов П.Н., 1997).

Исследование влияния фаз овариального цикла на параметры ЭЭГ у женщин с эпилепсией выявило, что наиболее выраженная степень эпилептической активности наблюдалась на протяжении фолликулярной фазы овариального цикла, а наличие выраженных амплитудно-частотных изменений пароксизмальной активности в фолликулярной фазе овариального цикла дают возможность рекомендовать проведение электроэнцефалографического обследования для диагностики эпилепсии у женщин в фолликулярной фазе цикла, что соответствует 7–8-му дню овариального цикла (Григорова И.А. и соавт., 2003).

У больных с вторичной олиго-, аменореей центрального генеза выявлены следующие особенности изменения биоэлектрической активности голов­ного мозга. На ЭЭГ нередко фиксировались изменения эпилептиформного характера. Признаки повышения активности глубоких структур мозга в виде генерализации α-активности и стертости зональных различий, доминирование α-ритма в теменной области, вспышек билатеральных синхронизированных биопотенциалов, чаще в передних отделах, пароксизмальной генерализованной активности. Данные частотного анализа относительно большей синхронизации α-ритма справа свидетельствуют о доминирующей роли правого полушария в реализации таламокортикальных влияний (Hopkins A., 1987; Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000; McEwen B., 2002).

Доминирование правого полушария у больных с нарушениями овариальной функции центрального генеза не случайно, так как имеется предположение о значении межполушарной асимметрии мозга в генезе нейроэндокринных расстройств и роли правого полушария в специфической нейросекреции (Бадалян Л.О. и соавт., 1998).

Широкое распространение в связи с развитием компьютерной техники и внедрением методов корреляционного анализа в современных нейрофи­зио­логических и нейропсихологических работах по­лучило измерение статистической связи между колебаниями биопотенциалов, протекающих в раз­личных отделах головного мозга, с помощью вычисления когерентности ЭЭГ. На сегодняшний день анализ пространственной организации потенциалов мозга является стандартом диагностики при дифференциации различных патологических состояний головного мозга. Нарастание мощности — это прямое следствие синхронизации работы нейронов мозга, и является генетически детерминированной фенотипической предосновой развития заболевания по эпилептическому типу. На ЭЭГ синхронизация проявляется высокоамплитудной, низкочастотной ритмичной билатерально-синхронной активностью. Такая синхронизированная активность соответствует меньшей информационной содержательности процессов мозга, характерной для сна без сновидений, наркоза или глубокой комы. Снижение уровня функциональной активности сопровождается сокращением афферентного притока и большей зависимостью организации нейронной активности мозга от эндогенных механизмов (Зенков Л.Р., 2002).

В стволе, диэнцефальной и лимбической системах имеются ядра, активация которых приводит к изменению функциональной активности практически всего мозга. Среди этих систем выделяют так называемые восходящие, активирующие системы, расположенные на уровне ретикулярной формации среднего и преоптических ядрах переднего мозга, или тормозящие, сомногенные системы, расположенные главным образом в неспецифических та­ламических ядрах, в нижних отделах моста и продолговатом мозгу. Возбуждение активирующих ретикуло-кортикальных систем приводит к десинхронизации, которая на ЭЭГ проявляется высокочастотной и низкоамплитудной активностью (Бадалян Л.О. и соавт., 1998; Дудкин А.О., Сбитнев В.И., 2000).

Описанные выше межнейрональные взаимодействия непосредственно реализуются синаптическими нейротрансмиттерными системами. Особое значение придается ГАМК-эргическим тормозным системам, которые рассматриваются как один из основных механизмов препятствия переходу мозга на эпилептический режим работы. Важнейшая роль здесь принадлежит неспецифическим лимбико-ретикулярным структурам, содержащим на всех уровнях ядра с активными тормозными механизмами и ГАМК-чувствительными рецепторами. Эстрадиол оказывает непосредственное влияние на процессы возбуждения мембраны ГАМК-рецептора типа A (ГАМКА). Когда эстрадиол связывается с распознавательным сайтом ГАМКА-рецептора, он нарушает его хлоридную проводимость, вследствие чего ГАМК-потенцированное ингибирование рецептора становится менее эффективным. Прогестерон оказывает противоположное действие на ГАМКА-рецептор (Morrell M.J., 1999).

Другим фактором, определяющим преимущественность того или иного реагирования различных отделов мозга на воздействие эпилептогенного фактора, является их разная эпилептическая готовность. В экспериментальной нейрофизиологии используется понятие порога судорожной готовности. Так, мозжечок имеет наиболее высокий порог судорожной готовности, так же, как и стриарный комплекс, в то время как у сенсомоторной коры он относительно более низкий. Самый низкий порог судорожной готовности имеют образования гиппокампальной формации, активность которой передается через таламические и септальные ядра и оттуда обратно в гиппокамп; при этом в процесс возбуждения вовлекаются гиппокамп и лимбические образования противоположной стороны (Зенков Л.Р., 2002). В гиппокамп проецируется вся медиальная кора, височная конвекситальная кора, обонятельные системы, включая миндалевидное тело, интраламинарные и ростральные ядра таламуса, боковое коленчатое тело, ядра шва моста и среднего мозга. В свою очередь гиппокамп проецируется в преоптическую кору, гипоталамические неспецифические ядра, продольный пучок среднего мозга, лобную кору, ядра перегородки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основе изложенных выше клинико-экспериментальных данных возможна разработка модели возникновения катамениальнозависимых паро­ксизмов. Группа больных с катамениальной эпилепсией, катамениальной мигренью, аменореей, вегетативно-сосудистой дистонией нозологически неспецифична, однако имеет определенные клинико-нейрофизиологические характери­стики.

Доказано альтернативное влияние и высокое сродство половых стероидов — эстрадиола и прогестерона — к коре головного мозга, эпилептическому очагу, потенциально эпилептогенным областям мозга (гиппокампу и амигдале), а также неспецифическим структурам мозга. Предположение об активирующем влиянии эстрадиола на неспецифические системы основано на экспериментальных данных, свидетельствующих о большом количестве цитозольных гормональных рецепторов в стволовых структурах, а также об учащении доминирующего α-ритма в лютеиновой фазе овариального цикла. Влияние половых стероидов на активирующие системы также предполагается на том основании, что в эту систему входят стволовые и гипоталамические структуры, такие как каудальное ретикулярное ядро моста и латеральное ядро гипоталамуса. Припадок реализуется в результате взаимодействия сомногенных, восходящих ретикуло-кортикальных систем и неспецифических систем мозга, на которые половые стероидные гормоны оказывают модулирующие влияние. Возможно, что становление катамениальных пароксизмов формируется на основе высокой наследственной отягощенности, а циклические проявления заболевания возникают в связи с функционированием системы гипо­та­ла­мус — гипофиз — гонады.

Введение в клиническую практику радиоиммунологических, биохимических, гистологических методов исследования позволило детально изучить метаболизм гормонов, определить интимные механизмы, лежащие в основе нейроэндокринных расстройств. Эстрогены и прогестерон играют важную роль в деятельности и функциональной активности головного мозга, влияют на нейрональную активность его отдельных областей и участвуют в сложных и многообразных отношениях преимущественно лимбико-гипоталамической системы и гиппокампа, амигдалы.

Несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования, посвященные изучению функционального состояния гипофизарно-гонадной системы, причины и механизм развития выявленных нарушений, характер эндо­кринной дисфункции, ее взаимосвязь с течением неврологического заболевания окончательно не установлены.

До настоящего времени не решен принципиально важный вопрос: возникают ли данные нарушения нейроэндокринной функции первично, способствуя снижению порога судорожной готовности головного мозга, или они проявляются вторично, являясь следствием основного текущего патологического процесса в центральной нервной системе.

ЛИТЕРАТУРА

Бадалян Л.О., Темин П.А., Аметов А.С., Мухин К. Ю. (1988) Дискуссионные вопросы проблемы менструальной эпилепсии. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 88(6): 120–123.

Волошин П.В., Мерцалов В.С., Волошина Н.П. (1996) Диагностика, лечение и реабилитация больных эпилепсией. Харьковский медицинский журнал, 3: 5–8.

Григорова И.А., Дубенко Е.Г., Лекомцева Е.В. (2003) Особенности функционального состояния головного мозга в зависимости от гормонального профиля у больных эпилепсией. Врачебная практика, 5: 80–85.

Дудкин А.О., Сбитнев В.И. (2000) Спонтанные синхронные разряды в срезах гиппокампа. Биофизика, 45(1): 119–124.

Зенков Л.Р. (2002) Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии). МИА, Москва, 416 с.

Карлов В.А., Власов П.Н. (1997) Клинические, электроэнцефалографические, гормональные особенности и терапия катамениальных эпилептических припадков. Неврологический журнал, 4: 19–23.

Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н. (1984) Гормоны и эпилептическая активность. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 84(6): 930–937.

Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г. (2000) Основы эндокринологии (Пер. с англ.). Медицина, Москва, 501 с.

Мухин К.Ю. (1989) Изменение функционального состоя­ния гипофизарно-тестикулярной системы при эпилепсии. Дис. … канд. мед. наук: 14.00.13. М., 159 с.

Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г. (1999) Участие стриатума в центральной регуляции гормональной функции гонад. Российский физиологический журнал, 85(4): 594–597.

Сельянов А.В., Годухин О.В. (2001) Клеточно-молекулярные механизмы фокального эпилептогенеза. Успехи физиологических наук, 32(1): 60–78.

Темин П.А., Никанорова М.Ю. (ред.) (1999) Эпилепсии и судорожные синдромы у детей. Руководство для врачей. Медицина, Москва, 656 с.

Шаляпина В.Г., Вайдо А.И., Лопатина Н.Г. (1999) Изменение секреции половых стероидных гормонов при стрессе у крыс с разной возбудимостью головного мозга. Российский физиологический журнал, 85(1): 1428–1433.

Backstrom T., Zetterlund B. (1982) Pulsate secretion of LH, FSG, prolactin, estrogen and progesterone during the human menstrual cycle. Clinical Endocrinology, 18(1): 29–42.

Backstrom T., Zetterlund B., Blom S., Romano M. (1984) Effects of intravenous progesterone infusions on the epileptic discharge frequency in women with partial epilepsy. Acta Neurol. Scand., 69(4): 240–248.

Bauer J. (2001) Interactions between hormones and epilepsy in female patients. Epilepsia, 42 (Suppl. 3): 20–22.

Bilo L., Meo R., Nappi C., Annunziato L., Striano S., Colao A.M., Merola B., Buscaino G.A. (1988) Reproductive endocrine disorders in women with primary generalized epilepsy. Epilepsia, 29(5): 612–619.

Bonuccelli U., Melis G.B., Paoletti A.M., Fioretti P., Murri L., Muratorio A. (1989) Unbalanced progesterone and estradiol secretion in catamenial epilepsy. Epilepsia, 3(2): 100–106.

Cummings L.N., Guidice L., Morell M.J. (1995) Ovulatory function in epilepsy. Epilepsia, 36(4): 355–359.

Fountain N.B., Bear J., Bertram E.H. 3rd, Lothman E.W. (1998) Responses of deep entorhinal cortex are epileptiform in an electrogenic rat model of chronic temporal lobe epilepsy. J. Neurophysiol., 80(1): 230–240.

Grahnstedt S., Ellertsen B. (1984) Brain state and kindled seizures. Exp. Neurol., 84(3): 596–605.

Herzog A.G., Klein P., Ransil B.J. (1997) Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia, 38(10): 1082–1088.

Herzog A.G., Russell V., Vaitukaitis J.L., Geschwind N. (1982) Neuroendocrine dysfunction in temporal lobe epilepsy. Arch. Neurol., 39(3): 133–135.

Herzog A.G., Seibel M.M., Schomer D., Vaitukaitis J., Geschwind N. (1984) Temporal lobe epilepsy: an extrahypothalamic pathogenesis for polycystic ovary syndrome? Neurology, 34(10): 1389–1393.

Hopkins A. (1987) Epilepsy. Chapman and Hall, London, 585 p.

Klein P., Herzog A.G. (1998) Hormonal effects on epilepsy in women. Epilepsia, 39(Suppl. 8): S9– S16.

Logothetis J., Harner R., Morrell F., Torres F. (1959) The role of estrogens in catamenial exacerbation of epilepsy. Neurology, 9(5): 352–360.

Mattson R.H., Cramer J.A. (1985) Epilepsy, sex hormones, and antiepileptic drugs. Epilepsia, 26(Suppl. 1): S40–S51.

McEwen B. (2002) Estrogen actions throughout the brain. Recent. Prog. Horm. Res., 57: 357–384.

Morrell M.J. (1999) Epilepsy in women: the science of why it is special. Neurology, 53(4 Suppl. 1): S42–S48.

Murphy D.D., Cole N.B., Greenberger V., Segal M. (1998) Estradiol increases dendritic spine density by reducing GABA neurotransmission in hippocampal neurons. J. Neurosci., 18(7): 2550–2559.

Nissinen J., Halonen T., Koivisto E., Pitkanen A. (2000) A new model of chronic temporal lobe epilepsy induced by electrical stimulation of the amygdala in rat. Epilepsy Res., 38(2–3): 177–205.

Rhodes M.E., Harney J.P., Frye C.A. (2004) Gonadal, adrenal, and neuroactive steroids’ role in ictal activity. Brain Res., 1000(1–2): 8–18.

Rosciszewska D. (1994) Epilepsy and the menstrual cycle. Pol. Tyg. Lek., 49(4–5): 99–101.

Rudick C.N., Woolley C.S. (2001) Estrogen regulates functional inhibition of hippocampal CA1 pyramidal cells in the adult female rat. J. Neurosci., 21(17): 6532–6543.

Silberstein S.D., Lipton R.B., Dalessio D.J. (Eds.) (2001) Wolff’s headache and other head pain. Oxford University Press, 648 p.

Tettenborn B., Genton P., Polson D. (2002) Epilepsy and wo­men’s issues: an update. Epileptic Disord., 4(Suppl. 2): S23–S31.

von Egiluis L.H. Spierings (2002) Migraine: questions and answers. Merit Publishing International, 124 p.

Wang Q. (2000) The roles of estrogen and progestin in epileptogenesis and their mechanisms of action. Sheng Li Ke Xue Jin Zhan, 31(3): 231–233.

Weiland N.G. (1992) Estradiol selectively regulates agonist bin­ding sites on the N-methyl-D-aspartate receptor complex in the CA1 region of the hippocampus. Endocrinology, 131: 662–668.

Zahn C.A., Morrell M.J., Collins S.D., Labiner D.M., Yerby M.S. (1998) Management issues for women with epilepsy: a review of the literature. Neurology, 51(4): 949–956.

Адрес для переписки:

Лекомцева Евгения Владимировна

61064, Харьков, ул. Пермская, 9, кв. 53

E-mail: [email protected]