Аналіз структури соматичної патології та поширеність цукрового діабету у родинах жінок зі спадковим раком молочної залози

Вступ

Використання мультифакторної моделі виявляє складну структуру чинників, що впливають на виникнення не лише злоякісних пухлин, але й супутньої соматичної патології у пацієнтів і членів їх родин із обтяженим спадковим анамнезом щодо цих захворювань. Вивчення проблеми супутньої соматичної патології та злоякісних пухлин є актуальним протягом багатьох років і набуває більшого значення зі зростанням захворюваності (Кравчун Н.А., 2010; Bell D.S., 2011).

Цукровий діабет (ЦД) є причиною величезних людських і соціально-економічних втрат. Сьогодні >260 млн людей у всьому світі страждають на ЦД. В Україні ЦД виявлений у >1 млн жителів. При цьому ЦД підвищує смертність у 2–3 рази, знижує тривалість життя на 10–30%. За даними ВООЗ, в економічно розвинутих державах до 4–6% населення хворіє на ЦД, а кожні 13–15 років кількість хворих на ЦД подвоюється (Берштейн Л.М., 2004).

Аналогічна тенденція спостерігається і в Україні: захворюваність зросла з 115,6 (1993 р.) до 239,4 (2007 р.) на 100 тис. населення; поширеність ЦД — з 1699,2 до 2354,7 відповідно. Переважно це стосується ЦД 2-го типу. В Україні ЦД виявлено у ≈1 млн 138 тис. осіб, що становить ≈2,5% загальної кількості населення. При цьому реальна кількість хворих, у яких ЦД не діагностовано, може бути більшою у 3–4 рази (Розпорядження Кабінету Міністрів України від 14 січня 2009 р. № 17-р «Про схвалення Концепції Державної цільової програми «Цукровий діабет» на 2009–2013 роки»). Аналогічна ситуація спостерігається і у Львівській області. За даними Головного управління охорони здоров’я Львівської обласної державної адміністрації, станом на 1 жовтня 2010 р. у Львівській області налічується 54 123 особи, які хворі на ЦД, а очікувана кількість хворих на ЦД до кінця 2013 р. сягає >70 тис. осіб.

Проблема онкологічної захворюваності, зокрема на рак молочної залози (РМЗ), є актуальною не лише в Україні, але й у світі. За останні роки в Україні спостерігають тенденцію до зростання захворюваності на РМЗ, який за поширеністю займає перше місце серед злоякісних пухлин у жінок (Щепотін І.Б. (ред.), 2011). Ризик виникнення захворювання протягом життя у жінок становить близько 10–11%. Порушення толерантності до глюкози та інсулінорезистентність належать до провідних ендокринних факторів ризику розвитку злоякісних пухлин (Fujita-Yamaguchi Y. et al., 2011), зокрема РМЗ і тіла матки. Так, L. Bordeleau та співавтори (2011) вказують на виникнення ЦД у жінок із РМЗ, які є носіями мутації у генах BRCA1 або BRCA2. Відмінності у вираженості зв’язку між цими захворюваннями можна пояснити різною полігенною природою як латентних порушень жировуглеводневого обміну, так і зазначених гормонозалежних новоутворень (Goodwin P.J. et al., 2012).

Щороку в Україні реєструється ≈14–15 тис. випадків РМЗ, близько ½ хворих помирають від цієї патології. Так, у 2010 р. діагностовано 16 165 випадків РМЗ, з них у жінок — 15 996. У Львівській області за 2010 р. стандартизовані показники захворюваності на РМЗ на 100 тис. населення були нижчі від таких по Україні на 12,6% (34,41 проти 39,39 відповідно), а стандартизовані показники смертності на 100 тис. населення — нижчі від таких по Україні на 5,5% (16,61 проти 17,57 відповідно). Кількість зареєстрованих випадків РМЗ у Львівській області за 2010 р. становила 646, з них — 334 із летальним кінцем (Щепотін І.Б. (ред.), 2011).

Той факт, що в людини є генетична схильність до розвитку злоякісних пухлин, уже не викликає сумнівів, а кількість відомих генів, які прямо чи опосередковано залучені до процесів канцерогенезу, постійно збільшується (Чиссов В.И. и соавт., 2006; Okobia M.N. et al., 2008).

Ю.М. Улибіна та співавтори (2008) порівняли частоту алелів поліморфних маркерів Gly972Arg гена субстрату типу 1 рецептора інсуліну (insulin receptor substrate — IRS), Lys109Arg і Gln223Arg гена рецептора лептину (leptin receptor — LEPR), G866A гена роз’єднувального мітохондріального білка (mitochondrial uncoupling protein 2 — UCP2) і A10398G гена ND3 мітохондріальної ДНК у здорових жінок у період постменопаузи (n=105) та у хворих на рак тіла матки (n=191) і РМЗ (n=110). Генотипи ідентифікували за допомогою алель-специфічної полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу. Виявлено, що гетерозиготний генотип Gln/Arg поліморфного маркера Gln223Arg гена LEPR, а також комбінація генотипів Gln/Arg і Gln/Gln асоційовані з підвищенням ризику РМЗ. Носійство маркерів генотипу 866AA гена UCP2 і варіанта 10398A гена ND3 мітохондріальної ДНК більшою мірою притаманне хворим на рак тіла матки, ніж РМЗ, що може пояснювати частіші порушення вуглеводного обміну і зниження чутливості до інсуліну при раку тіла матки.

Мета дослідження — провести аналіз структури соматичної патології та визначити внесок ЦД у родинах жінок зі спадковим РМЗ за допомогою клініко-генеалогічного методу.

Об’єкт і методи дослідження

Матеріалом для нашого дослідження були родоводи жінок зі спадковим РМЗ (n=75), які перебували на стаціонарному лікуванні у Львівському державному онкологічному регіональному лікувально-діагностичному центрі у 2008–2011 рр. У всіх хворих діагноз РМЗ був гістологічно верифікований. Дані про кожну пацієнтку заносили до спеціально розробленої карти. Контрольну групу становили 75 відносно здорових жінок відповідного віку, які проживають у Львівській області.

Результати та їх обговорення

У кожної пацієнтки виявлено дані щодо сімейних випадків РМЗ (1–5 випадків, окрім пробанда). До основної групи увійшли 59 (78,7%) жінок, які проживали в містах, та 16 (21,3%) жительок сільської місцевості. Вік пацієнток із РМЗ коливався у межах 29–74 років, середній вік маніфестації хвороби в основній групі становив 51,2±5,7 року. Клініко-генеалогічні дослідження дали змогу виявити спектр захворювань у родинах пробандів із РМЗ (табл. 1).

Таблиця 1 Структура соматичної патології у родинах хворих на РМЗ та у контрольній групі

У родичів 75 обстежених пробандів із РМЗ найчастіше виявляли патологію серцево-судинної системи (39 (52%) родин). У контрольній групі такі захворювання виявляли значно частіше (61 (81,3%) родина; р<0,05). Кількість випадків серцево-­судинних захворювань коливалася в різних сім’ях у межах 1–5, що достовірно не відрізнялося від контрольної групи (р>0,05). Спектр виявленої патології суттєво не відрізнявся від загальнопопуляційної і найчастіше був представлений вегетосудинною дистонією, гіпертонічною хворобою, інсультом, інфарктом, тромбозом та варикозним розширенням вен.

В основній групі достовірно рідше виявляли захворювання шлунково-кишкового тракту та сечовидільної системи порівняно з контрольною (р<0,05). Структура виявленої патології (1–5 випадків у родині) найчастіше була представлена хронічним гастродуоденітом, гастроезофагеальним та дуоденогастральним рефлюксом, холециститом, виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки. Серед захворювань сечовидільної системи (1–4 випадки в родині) в обох групах діагностували пієлонефрит, гломерулонефрит та сечокам’яну хворобу, які достовірно частіше відзначали у контрольній групі (р<0,05). Різницю, очевидно, можна пояснити тим, що в основній групі частіше діагностували злоякісні пухлини різної локалізації (4–10 випадків на родину).

Приблизно з однаковою частотою були діагностовані захворювання дихальної системи (24 (32%) родини в основній групі та 27 (36%) — у контрольній), опорно-рухового апарату (7 (9,3%) і у 8 (10,7%) родин відповідно) та нервової системи (6 (8%) і 8 (10,7%) родин відповідно). Крім того, в обох групах виявляли обтяжений сімейний анамнез щодо туберкульозу (≤3 випадки в родині) та бронхіальної астми, проте достовірної різниці не спостерігали (р<0,05).

Слід акцентувати увагу на значну долю ендокринної патології (р<0,05), яка здебільшого була представлена ожирінням, захворюваннями щитоподібної залози (дифузний зоб І–ІІІ ступеня, вузловий зоб, аутоімунний тиреоїдит) та ЦД.

В основній групі ЦД був діагностований достовірно частіше, ніж у контрольній, — у 12 (16%) родинах проти 7 (9,3%) відповідно (р<0,05). Середній вік маніфестації ЦД становив 52 роки в основній групі та 48 — у контрольній. ЦД виявляли у 1–3 випадках на 1 родину в обох групах.

Найбільш поширеним у родинах пробандів був ЦД по лінії матері як в основній (58,3%), так і в контрольній групах (57,1%). При цьому не відзначали достовірної різниці щодо особливостей успадкування ЦД по лінії батька чи матері в обох групах (р>0,05) (табл. 2).

Таблиця 2 Випадки ЦД у родинах пробандів із РМЗ та у контрольній групі

Серед 12 родичів із ЦД у жінок основної групи легкий ступінь ЦД діагностували у 7 випадках, середній — у 4, тяжкий (ускладнений діабетичною ретинопатією та нефропатією) — в 1 випадку. Не виявлено достовірної різниці щодо ступеня тяжкості ЦД в обох групах (р>0,05).

На рисунку наведено приклад родоводу пробанда М.Л. із РМЗ, діагностованим у віці 28 років, через 1,5 року після пологів. За допомогою клініко-генеалогічного методу виявлено 2 випадки ЦД (1-го типу) у родичів першого і другого ступеня спорідненості, а також патології дихальної та серцево-судинної системи в інших членів родини. На ЦД впродовж багатьох років хворіла мати пробанда, у якої згодом було діагностовано РМЗ (летальний кінець у віці 63 роки). Старша рідна сестра матері пробанда хворіє на ЦД 1-го типу протягом 6 років, а у молодшої — у віці 58 років діагностований РМЗ. Бронхіальною астмою з підліткового віку хворіє старший сибс чоловічої статі.

Рисунок

Родовід пробанда М.Л., 28 років, із РМЗ (випадки соматичної патології в родині)

Потребу скринінгу ЦД серед осіб із онкологічною патологією та періодичного обстеження пацієнтів із ЦД для своєчасного виявлення у них онкологічних захворювань зазаначив Л.М. Берштейн та співавтори (2007) за результатами аналізу канцер-­реєстру та реєстру ЦД м. Санкт- Петербурга, виявивши злоякісні пухлини у 5,4% хворих на ЦД (n=15 813).

Н.О. Кравчун (2010) наводить власні дані та дані літератури щодо взаємозв’язку ЦД і злоякісних пухлин, вказуючи на значну роль інсулінорезистентності, локального естрогеноутворення та гіперандрогенізації у схильності до розвитку деяких онкологічних захворювань. Велике значення приділяється молекулярно-генетичним факторам, частково асоційованим із гормонально-метаболічними порушеннями, які лежать в основі формування різних варіантів пухлин (Чиссов В.И. и соавт., 2006).

Спільність патологічних механізмів канцерогенезу ЦД дозволяє виділити додаткові фактори ризику виникнення та розвитку ракового переродження тканин, а також намітити можливі шляхи їхньої профілактики (Кравчун Н.А., 2010).

Висновки

При проведенні клініко-генеалогічного аналізу щодо структури соматичної патології в родинах жінок із РМЗ виявлено достовірно вищу частоту захворювань ендокринної системи, ніж у контрольній групі (30,7% проти 16%; р<0,05).

Серед захворювань ендокринної системи у родинах пробандів із РМЗ перше місце посідає ЦД, який діагностують достовірно частіше, ніж у контрольній групі (12 (16%) родин проти 7 (9,3%) родин відповідно; р<0,05).

Не виявлено достовірної різниці щодо успадкування випадків ЦД як по лінії батька, так і по лінії матері в обох групах.

Частота захворювань шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної та сечовидільної систем була достовірно нижчою у родинах жінок із РМЗ порівняно з конт­рольною групою (р<0,05).

Перспективи подальших досліджень полягають у вивченні особливостей поєднання злоякісних пухлин та соматичної патології, зокрема ендокринної патології, яка є одним із факторів розвитку раку для удосконалення своєчасної діагностики і надання фахової допомоги пацієнтам.

Список використаної літератури

• Берштейн Л.М. (2004) Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы. Санкт-Петербург, Наука, 334 c.
• Берштейн Л.М., Мерабишвили В.М., Семенова Н.В. (2007) Популяционный анализ сочетания рака и сахарного диабета: частота и особенности. Вопросы онкологии, 53(3): 285–290.
• Кравчун Н.А. (2010) Инсулинорезистентность и канцерогенез. Междунар. эндокрин. журн., 5(29): 55–59.
• Улыбина Ю.М., Имянитов Е.Н., Васильев Д.А., Берштейн Л.М. (2008) Полиморфные маркеры генов, определяющих нарушения жироуглеводного обмена и инсулинорезмстентность, у онкологических больных. Мол. биология, 6(42): 947–956.
• Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Мишунина М.П. (2006) Опухолеассоциированные маркеры в скрининговых программах по выявлению злокачественных образований: реальность и перспективы. Мол. медецина, 1: 3–11.
• Щепотін І.Б. (ред.) (2011) Рак в Україні, 2009–2010: захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень національного канцер-реєстру, 12: 55–56.
• Bell D.S. (2011) Protean manifestations of vitamin D deficiency, part 2: deficiency and its association with autoimmune disease, cancer, infection, asthma, dermopathies, insulin resistance, and type 2 diabetes. South Med. J., 104(5): 335–339.
• Bordeleau L., Lipscombe L., Lubinski J. et al. (2011) Diabetes and breast cancer among women with BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer, 117(9): 1812–1818.
• Fujita-Yamaguchi Y., Lin R.J., Jove R. (2011) «US-JAPAN CONFERENCE: INFLAMMATION, DIABETES AND CANCER» held at the Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, CA, USA. Biosci Trends, 5(6): 277–280.
• Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K. et al. (2012) Insulin- and obesity-related variables in early-stage breast cancer: correlations and time course of prognostic associations. J. Clin. Oncol., 30(2): 164–171.
• Okobia M.N., Bunker C.H., Garte S.J. et al. (2008) Leptin receptor Gln223Arg polymorphism and breast cancer risk in Nigerian women: a case control study. BMC Cancer, 8: 338.

Адреса для листування:
Кіцера Наталя Іванівна
79008, Львів, МСП-169, вул. Лисенка, 31 А
ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України»
E-mail: [email protected]