Аналіз структури соматичної патології та поширеність цукрового діабету у родинах жінок зі спадковим раком молочної залози

28 вересня 2012
2333
Резюме

За допомогою клініко-генеалогічного методу проведено аналіз структури соматичної патології у родинах жінок зі спадковим раком молочної залози (75 родоводів), визначено внесок цукрового діабету. Виявлено достовірно вищу частоту захворювань ендокринної системи у родинах таких жінок порівняно із контрольною групою (30,7% проти 16%; р<0,05) з переважанням цукрового діабету (16% проти 9,3% відповідно; р<0,05). Не виявлено достовірної різниці щодо успадкування цукрового діабету як по лінії батька, так і по лінії матері в обох групах.

Вступ

Використання мультифакторної моделі виявляє складну структуру чинників, що впливають на виникнення не лише злоякісних пухлин, але й супутньої соматичної патології у пацієнтів і членів їх родин із обтяженим спадковим анамнезом щодо цих захворювань. Вивчення проблеми супутньої соматичної патології та злоякісних пухлин є актуальним протягом багатьох років і набуває більшого значення зі зростанням захворюваності (Кравчун Н.А., 2010; Bell D.S., 2011).

Цукровий діабет (ЦД) є причиною величезних людських і соціально-економічних втрат. Сьогодні >260 млн людей у всьому світі страждають на ЦД. В Україні ЦД виявлений у >1 млн жителів. При цьому ЦД підвищує смертність у 2–3 рази, знижує тривалість життя на 10–30%. За даними ВООЗ, в економічно розвинутих державах до 4–6% населення хворіє на ЦД, а кожні 13–15 років кількість хворих на ЦД подвоюється (Берштейн Л.М., 2004).

Аналогічна тенденція спостерігається і в Україні: захворюваність зросла з 115,6 (1993 р.) до 239,4 (2007 р.) на 100 тис. населення; поширеність ЦД — з 1699,2 до 2354,7 відповідно. Переважно це стосується ЦД 2-го типу. В Україні ЦД виявлено у ≈1 млн 138 тис. осіб, що становить ≈2,5% загальної кількості населення. При цьому реальна кількість хворих, у яких ЦД не діагностовано, може бути більшою у 3–4 рази (Розпорядження Кабінету Міністрів України від 14 січня 2009 р. № 17-р «Про схвалення Концепції Державної цільової програми «Цукровий діабет» на 2009–2013 роки»). Аналогічна ситуація спостерігається і у Львівській області. За даними Головного управління охорони здоров’я Львівської обласної державної адміністрації, станом на 1 жовтня 2010 р. у Львівській області налічується 54 123 особи, які хворі на ЦД, а очікувана кількість хворих на ЦД до кінця 2013 р. сягає >70 тис. осіб.

Проблема онкологічної захворюваності, зокрема на рак молочної залози (РМЗ), є актуальною не лише в Україні, але й у світі. За останні роки в Україні спостерігають тенденцію до зростання захворюваності на РМЗ, який за поширеністю займає перше місце серед злоякісних пухлин у жінок (Щепотін І.Б. (ред.), 2011). Ризик виникнення захворювання протягом життя у жінок становить близько 10–11%. Порушення толерантності до глюкози та інсулінорезистентність належать до провідних ендокринних факторів ризику розвитку злоякісних пухлин (Fujita-Yamaguchi Y. et al., 2011), зокрема РМЗ і тіла матки. Так, L. Bordeleau та співавтори (2011) вказують на виникнення ЦД у жінок із РМЗ, які є носіями мутації у генах BRCA1 або BRCA2. Відмінності у вираженості зв’язку між цими захворюваннями можна пояснити різною полігенною природою як латентних порушень жировуглеводневого обміну, так і зазначених гормонозалежних новоутворень (Goodwin P.J. et al., 2012).

Щороку в Україні реєструється ≈14–15 тис. випадків РМЗ, близько ½ хворих помирають від цієї патології. Так, у 2010 р. діагностовано 16 165 випадків РМЗ, з них у жінок — 15 996. У Львівській області за 2010 р. стандартизовані показники захворюваності на РМЗ на 100 тис. населення були нижчі від таких по Україні на 12,6% (34,41 проти 39,39 відповідно), а стандартизовані показники смертності на 100 тис. населення — нижчі від таких по Україні на 5,5% (16,61 проти 17,57 відповідно). Кількість зареєстрованих випадків РМЗ у Львівській області за 2010 р. становила 646, з них — 334 із летальним кінцем (Щепотін І.Б. (ред.), 2011).

Той факт, що в людини є генетична схильність до розвитку злоякісних пухлин, уже не викликає сумнівів, а кількість відомих генів, які прямо чи опосередковано залучені до процесів канцерогенезу, постійно збільшується (Чиссов В.И. и соавт., 2006; Okobia M.N. et al., 2008).

Ю.М. Улибіна та співавтори (2008) порівняли частоту алелів поліморфних маркерів Gly972Arg гена субстрату типу 1 рецептора інсуліну (insulin receptor substrate — IRS), Lys109Arg і Gln223Arg гена рецептора лептину (leptin receptor — LEPR), G866A гена роз’єднувального мітохондріального білка (mitochondrial uncoupling protein 2 — UCP2) і A10398G гена ND3 мітохондріальної ДНК у здорових жінок у період постменопаузи (n=105) та у хворих на рак тіла матки (n=191) і РМЗ (n=110). Генотипи ідентифікували за допомогою алель-специфічної полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу. Виявлено, що гетерозиготний генотип Gln/Arg поліморфного маркера Gln223Arg гена LEPR, а також комбінація генотипів Gln/Arg і Gln/Gln асоційовані з підвищенням ризику РМЗ. Носійство маркерів генотипу 866AA гена UCP2 і варіанта 10398A гена ND3 мітохондріальної ДНК більшою мірою притаманне хворим на рак тіла матки, ніж РМЗ, що може пояснювати частіші порушення вуглеводного обміну і зниження чутливості до інсуліну при раку тіла матки.

Мета дослідження — провести аналіз структури соматичної патології та визначити внесок ЦД у родинах жінок зі спадковим РМЗ за допомогою клініко-генеалогічного методу.

Об’єкт і методи дослідження

Матеріалом для нашого дослідження були родоводи жінок зі спадковим РМЗ (n=75), які перебували на стаціонарному лікуванні у Львівському державному онкологічному регіональному лікувально-діагностичному центрі у 2008–2011 рр. У всіх хворих діагноз РМЗ був гістологічно верифікований. Дані про кожну пацієнтку заносили до спеціально розробленої карти. Контрольну групу становили 75 відносно здорових жінок відповідного віку, які проживають у Львівській області.

Результати та їх обговорення

У кожної пацієнтки виявлено дані щодо сімейних випадків РМЗ (1–5 випадків, окрім пробанда). До основної групи увійшли 59 (78,7%) жінок, які проживали в містах, та 16 (21,3%) жительок сільської місцевості. Вік пацієнток із РМЗ коливався у межах 29–74 років, середній вік маніфестації хвороби в основній групі становив 51,2±5,7 року. Клініко-генеалогічні дослідження дали змогу виявити спектр захворювань у родинах пробандів із РМЗ (табл. 1).

Таблиця 1 Структура соматичної патології у родинах хворих на РМЗ та у контрольній групі

Соматична патологія
Основна група (n=75)
Контрольна група (n=75)
р
Абсолютна кількість
Частка, %
Абсолютна кількість
Частка, %
Серцево-судинна система 39 52 61 81,3 <0,05
Дихальна система 24 32 27 36 >0,05
Шлунково-кишковий тракт 14 18,7 43 57,3 <0,05
Сечовидільна система 8 10,7 23 30,7 <0,05
Ендокринна система 23 30,7 12 16 <0,05
Опорно-руховий апарат 7 9,3 8 10,7 >0,05
Нервова система 6 8 8 10,7 >0,05

У родичів 75 обстежених пробандів із РМЗ найчастіше виявляли патологію серцево-судинної системи (39 (52%) родин). У контрольній групі такі захворювання виявляли значно частіше (61 (81,3%) родина; р<0,05). Кількість випадків серцево-­судинних захворювань коливалася в різних сім’ях у межах 1–5, що достовірно не відрізнялося від контрольної групи (р>0,05). Спектр виявленої патології суттєво не відрізнявся від загальнопопуляційної і найчастіше був представлений вегетосудинною дистонією, гіпертонічною хворобою, інсультом, інфарктом, тромбозом та варикозним розширенням вен.

В основній групі достовірно рідше виявляли захворювання шлунково-кишкового тракту та сечовидільної системи порівняно з контрольною (р<0,05). Структура виявленої патології (1–5 випадків у родині) найчастіше була представлена хронічним гастродуоденітом, гастроезофагеальним та дуоденогастральним рефлюксом, холециститом, виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки. Серед захворювань сечовидільної системи (1–4 випадки в родині) в обох групах діагностували пієлонефрит, гломерулонефрит та сечокам’яну хворобу, які достовірно частіше відзначали у контрольній групі (р<0,05). Різницю, очевидно, можна пояснити тим, що в основній групі частіше діагностували злоякісні пухлини різної локалізації (4–10 випадків на родину).

Приблизно з однаковою частотою були діагностовані захворювання дихальної системи (24 (32%) родини в основній групі та 27 (36%) — у контрольній), опорно-рухового апарату (7 (9,3%) і у 8 (10,7%) родин відповідно) та нервової системи (6 (8%) і 8 (10,7%) родин відповідно). Крім того, в обох групах виявляли обтяжений сімейний анамнез щодо туберкульозу (≤3 випадки в родині) та бронхіальної астми, проте достовірної різниці не спостерігали (р<0,05).

Слід акцентувати увагу на значну долю ендокринної патології (р<0,05), яка здебільшого була представлена ожирінням, захворюваннями щитоподібної залози (дифузний зоб І–ІІІ ступеня, вузловий зоб, аутоімунний тиреоїдит) та ЦД.

В основній групі ЦД був діагностований достовірно частіше, ніж у контрольній, — у 12 (16%) родинах проти 7 (9,3%) відповідно (р<0,05). Середній вік маніфестації ЦД становив 52 роки в основній групі та 48 — у контрольній. ЦД виявляли у 1–3 випадках на 1 родину в обох групах.

Найбільш поширеним у родинах пробандів був ЦД по лінії матері як в основній (58,3%), так і в контрольній групах (57,1%). При цьому не відзначали достовірної різниці щодо особливостей успадкування ЦД по лінії батька чи матері в обох групах (р>0,05) (табл. 2).

Таблиця 2 Випадки ЦД у родинах пробандів із РМЗ та у контрольній групі

ЗахворюванняРодичі
Основна група (n=75)
Контрольна група (n=75)
р
Абсолютна кількість
Частка, %
Абсолютна кількість
Частка, %
По лінії матері 7 58,3 4 57,1 >0,05
По лінії батька 3 25 2 28,6 >0,05
По лінії батька і матері 2 16,7 1 14,3 >0,05
Усього
12
100
7
100
<0,05

Серед 12 родичів із ЦД у жінок основної групи легкий ступінь ЦД діагностували у 7 випадках, середній — у 4, тяжкий (ускладнений діабетичною ретинопатією та нефропатією) — в 1 випадку. Не виявлено достовірної різниці щодо ступеня тяжкості ЦД в обох групах (р>0,05).

На рисунку наведено приклад родоводу пробанда М.Л. із РМЗ, діагностованим у віці 28 років, через 1,5 року після пологів. За допомогою клініко-генеалогічного методу виявлено 2 випадки ЦД (1-го типу) у родичів першого і другого ступеня спорідненості, а також патології дихальної та серцево-судинної системи в інших членів родини. На ЦД впродовж багатьох років хворіла мати пробанда, у якої згодом було діагностовано РМЗ (летальний кінець у віці 63 роки). Старша рідна сестра матері пробанда хворіє на ЦД 1-го типу протягом 6 років, а у молодшої — у віці 58 років діагностований РМЗ. Бронхіальною астмою з підліткового віку хворіє старший сибс чоловічої статі.

Рисунок
 Родовід пробанда М.Л., 28 років, із РМЗ (випадки соматичної патології в родині)
Родовід пробанда М.Л., 28 років, із РМЗ (випадки соматичної патології в родині)

Потребу скринінгу ЦД серед осіб із онкологічною патологією та періодичного обстеження пацієнтів із ЦД для своєчасного виявлення у них онкологічних захворювань зазаначив Л.М. Берштейн та співавтори (2007) за результатами аналізу канцер-­реєстру та реєстру ЦД м. Санкт- Петербурга, виявивши злоякісні пухлини у 5,4% хворих на ЦД (n=15 813).

Н.О. Кравчун (2010) наводить власні дані та дані літератури щодо взаємозв’язку ЦД і злоякісних пухлин, вказуючи на значну роль інсулінорезистентності, локального естрогеноутворення та гіперандрогенізації у схильності до розвитку деяких онкологічних захворювань. Велике значення приділяється молекулярно-генетичним факторам, частково асоційованим із гормонально-метаболічними порушеннями, які лежать в основі формування різних варіантів пухлин (Чиссов В.И. и соавт., 2006).

Спільність патологічних механізмів канцерогенезу ЦД дозволяє виділити додаткові фактори ризику виникнення та розвитку ракового переродження тканин, а також намітити можливі шляхи їхньої профілактики (Кравчун Н.А., 2010).

Висновки

При проведенні клініко-генеалогічного аналізу щодо структури соматичної патології в родинах жінок із РМЗ виявлено достовірно вищу частоту захворювань ендокринної системи, ніж у контрольній групі (30,7% проти 16%; р<0,05).

Серед захворювань ендокринної системи у родинах пробандів із РМЗ перше місце посідає ЦД, який діагностують достовірно частіше, ніж у контрольній групі (12 (16%) родин проти 7 (9,3%) родин відповідно; р<0,05).

Не виявлено достовірної різниці щодо успадкування випадків ЦД як по лінії батька, так і по лінії матері в обох групах.

Частота захворювань шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної та сечовидільної систем була достовірно нижчою у родинах жінок із РМЗ порівняно з конт­рольною групою (р<0,05).

Перспективи подальших досліджень полягають у вивченні особливостей поєднання злоякісних пухлин та соматичної патології, зокрема ендокринної патології, яка є одним із факторів розвитку раку для удосконалення своєчасної діагностики і надання фахової допомоги пацієнтам.

Список використаної літератури

  • Берштейн Л.М. (2004) Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы. Санкт-Петербург, Наука, 334 c.
  • Берштейн Л.М., Мерабишвили В.М., Семенова Н.В. (2007) Популяционный анализ сочетания рака и сахарного диабета: частота и особенности. Вопросы онкологии, 53(3): 285–290.
  • Кравчун Н.А. (2010) Инсулинорезистентность и канцерогенез. Междунар. эндокрин. журн., 5(29): 55–59.
  • Улыбина Ю.М., Имянитов Е.Н., Васильев Д.А., Берштейн Л.М. (2008) Полиморфные маркеры генов, определяющих нарушения жироуглеводного обмена и инсулинорезмстентность, у онкологических больных. Мол. биология, 6(42): 947–956.
  • Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Мишунина М.П. (2006) Опухолеассоциированные маркеры в скрининговых программах по выявлению злокачественных образований: реальность и перспективы. Мол. медецина, 1: 3–11.
  • Щепотін І.Б. (ред.) (2011) Рак в Україні, 2009–2010: захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень національного канцер-реєстру, 12: 55–56.
  • Bell D.S. (2011) Protean manifestations of vitamin D deficiency, part 2: deficiency and its association with autoimmune disease, cancer, infection, asthma, dermopathies, insulin resistance, and type 2 diabetes. South Med. J., 104(5): 335–339.
  • Bordeleau L., Lipscombe L., Lubinski J. et al. (2011) Diabetes and breast cancer among women with BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer, 117(9): 1812–1818.
  • Fujita-Yamaguchi Y., Lin R.J., Jove R. (2011) «US-JAPAN CONFERENCE: INFLAMMATION, DIABETES AND CANCER» held at the Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, CA, USA. Biosci Trends, 5(6): 277–280.
  • Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K. et al. (2012) Insulin- and obesity-related variables in early-stage breast cancer: correlations and time course of prognostic associations. J. Clin. Oncol., 30(2): 164–171.
  • Okobia M.N., Bunker C.H., Garte S.J. et al. (2008) Leptin receptor Gln223Arg polymorphism and breast cancer risk in Nigerian women: a case control study. BMC Cancer, 8: 338.
>Анализ структуры соматической патологии и распространенность сахарного диабета в семьях женщин с наследственным раком молочной железы

З.В. Осадчук, Н.И. Кицера, Я.В. Шпарык, Н.Р. Данилевич

Резюме. С помощью клинико-генеалогического метода проведен анализ структуры соматической патологии в семьях женщин с наследственным раком молочной железы (75 родословных), определен вклад сахарного диабета. Выявлена достоверно более высокая частота заболеваний эндокринной системы в семьях таких женщин по сравнению с контрольной группой (30,7% против 16%; р<0,05) с преобладанием сахарного диабета (16% против 9,3% соответственно; р<0,05). Не выявлено достоверной разницы в наследовании сахарного диабета как по линии отца, так и по линии матери в обеих группах.

Ключевые слова: соматическая патология, сахарный диабет, женщины, наследственный рак молочной железы, клинико-генеалогический метод.

>Analysis of the somatic pathology structure and prevalence of diabetes in the families of women with hereditary breast cancer

Z.V. Osadchuk, N.I. Kytsera, Y.V. Shparyk, N.R. Danylevych

Summary. The structure of somatic diseases in families of women with hereditary breast cancer (75 pedigrees) is analyzed with clinical and genealogical method. The contribution of diabetes is defined. We found significantly higher rates of endocrine disorders in the families of these women compared to the control group (30.7% vs. 16%; p<0.05) with prevalence of diabetes (16% vs. 9.3%, p<0.05). There were no significant differences in the inheritance of diabetes both by the father and the mother in both groups.

Key words: somatic pathology, diabetes, women, hereditary breast cancer, clinical and genealogical method.

Адреса для листування:
Кіцера Наталя Іванівна
79008, Львів, МСП-169, вул. Лисенка, 31 А
ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України»
E-mail: [email protected]