Диагностическая информативность и прогностическое значение кишечных регуляторных нейропептидов у пациентов с метаболическим синдромом

Введение

В соответствии с современными представлениями метаболический синд­ром (МС) представляет собой кластер четырех кардиометаболических факторов риска, включающих абдоминальное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. При этом абдоминальное ожирение рассматривается как основной дефинизирующий критерий МС (Alberti K.G. et al., 2005). Полагают, что аккумуляция липидов в жировой ткани сопряжена с низкоинтенсивным хроническим воспалительным процессом, способствующим нарушению эндо-, ауто- и паракринных механизмов регуляции энергетического метаболизма, что приводит к повышению кардиоваскулярного риска за счет формирования дисфункции эндотелия, интенсификации оксидативного стресса, гипер- и дислипидемии, атеросклеротического повреждения артерий, увеличения гиперкоагуляционного потенциала крови и т.п. Необходимо отметить, что вклад различных компонентов МС в суммарную величину кардиоваскулярного риска, а также необходимость использования иных маркеров метаболического риска с целью индивидуализации его оценки до сих пор являются предметом научной дискуссии.

Настоящий обзор посвящен обсуждению диагностической и прогностической значимости кишечных регуляторных нейропептидов в идентификации выраженности метаболических нарушений при МС.

Пептид YY

Пептид YY секретируется клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и рассматривается в качестве анорексигенного фактора наряду с глюкагоноподобным пептидом-1 и аполипопротеином АIV, инкорпорированным в структуру хиломикронов (Frayn K.N., 2003). Пептид YY существует в виде двух изоформ: YY1-36 и YY3-36 (Grandt D. et al., 1994). Обе изоформы пептида YY обладают анорексигенным эффектом и оказывают стимулирующее влияние в отношении моторики кишечника, а также повышают проницаемость клеток последнего (Onaga T. et al., 2002; Chelikani P.K. et al., 2005; 2006). Кроме того, петид YY1-36 вовлекается в процессы центрального регулирования пищевого поведения и энергетического обмена (Morton G.J., Schwartz M.W., 2001). Пептид YY3-36 способен проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать центральное действие на уровне аркуатных ядер гипоталамуса, стимулируя ощущение насыщения и уменьшая потребление пищи, обладая схожим с лептином влиянием в отношении энергетического метаболизма (Chelikani P.K. et al., 2005).

Анорексигенный эффект обоих изоформ пептида YY реализуется посредством связывания с Y2-рецепторами, экспрессированными на поверхности клеток гипоталамуса, хотя изоформа YY1-36 оказывает дополнительный орексигенный эффект посредством активации центральных Y1- рецепторов (Batterham R.L. et al., 2002; Chelikani P.K. et al., 2005). Тем не менее, пептид YY3-36 обладает большей потенциальной активностью в отношении ингибирования ощущения наполнения желудка после приема пищи (Chelikani P.K. et al., 2005).

У взрослых содержание пептида YY3-36 составляет 37 и 54% общего циркулирующего базального и постпрандиального пула пептида YY соответственно (Grandt D. et al., 1994). Ожидаемая концентрация пептидов YY1-36 и YY3-36 составляет 543,7±157,6 и 1350,0±310,9 нг/л соответственно. При ожирении обычно отмечается сниженный уровень пептида YY3-36, хорошо коррелирующий с содержанием грелина, лептина, инсулина и адипонектина (Schwartz M.W., Morton G.J., 2002; Meier U., Gressner A.M., 2004; Guo Y. et al., 2006). Многие исследователи полагают, что основным индуктором синтеза и высвобождения пептида YY3-36 является именно грелин. При этом содержание грелина и пептида YY3-36 негативно ассоциируется с индексом массы тела и отношением окружностей талии и бедер (Batterham R.L. et al., 2003). С другой стороны, при анорексии или кахексии обычно отмечают повышение циркулирующего уровня грелина и пептида YY3-36 (Misra M. et al., 2006). Вместе с тем, получены сведения о том, что грелин и пептид YY3-36 могут оказывать противоположное влияние на энергетический метаболизм и пищевое поведение (Schwartz M.W., Morton G.J., 2002; Adams S.H. et al., 2004; Riediger T. et al., 2004). Тем не менее, точная биологическая роль пептида YY3-36 остается неизвестной (Schwartz M.W., Morton G.J., 2002; Onaga T. et al., 2002; Chelikani P.K. et al., 2005). Предполагают, что вариабельность эффектов пептида YY3-36 опосредуется его способностью регулировать интенсивность абсорбции в кишечнике, уровень трофических и пролиферативных процессов в тканях (Gomez G. et al., 1995; Liu C.D. et al., 1996; Mannon P.J., 2002), а также, вероятно, повышать чувствительность тканей к инсулину (van den Hoek A.M. et al., 2004) и ингибировать липолиз (Castan I. et al., 1993). Однако прогностическая ценность изменения уровня изоформ пептида YY у пациентов с метаболическими факторами риска кардиоваскулярных заболеваний остается не вполне понятной и требует дальнейшего изучения (Langin D., 2006).

Нейропептид Y

Нейропептид Y является одним из наиболее распространенных низкомолекулярных нейропептидов, основной биологический эффект которого состоит в угнетении выделения трансмиттера из окончаний симпатических и парасимпатических нер­вов (центральный эффект) и индукции вазоконстрикции (периферический эффект) (Yada T. et al., 2012).

Нейропептид Y впервые выявлен в 1982–1984 гг. как представитель семейства панкреатических пептидов (Wu G. et al., 2011). Высокая экспрессия этого пептида проявляется в кортикальной и гипоталамической областях мозга, преимущественно в аркуатном ядре, клетках периферической нервной системы (постганглионарных симпатических волокнах), адипоцитах, остеобластах, также в мегакариоцитах и тромбоцитах (Wu G. et al., 2011; Grimmelikhuijzen C.J., Hauser F., 2012).

Биологический эффект нейропептида Y реализуется посредством взаимодействия со специфическими рецепторами: пресинаптическими Y1- и постсинаптическими Y2-рецепторами и проявляется в артериальной гипотензии, гипотермии, угнетении дыхания, липолизе за счет центральных механизмов, а также в сужении мозговых сосудов, снижении либидо, липогенезе и артериальной гипертензии благодаря периферическим эффектам (Chambers A.P., Woods S.C., 2012; Maniam J., Morris M.J., 2012; Zhang L. et al., 2012). Кроме того, нейропептид Y постганглионарных симпатических нервов был определен в синовиальной ткани, а также в некоторых секретомоторных нейронах нервной системы кишечника (Zofková I., 2012). В последнем случае нейропептид Y способен угнетать секрецию воды и электролитов в кишечнике (Angelone T. et al., 2011; Chambers A.P., Woods S.C., 2012). Сегодня сложились представления о том, что избыточная секреция нейропептида Y в аркуатном ядре гипоталамуса является одной из наиболее вероятных причин формирования ожирения гипоталамического типа (Gilpin N.W., 2012; Chugh P.K., Sharma S., 2012) При этом нейропептид Y модулирует пищевое поведение путем усиления чувства голода, непосредственно воздействуя на соответствующие гипоталамические центры (Lin E.J., 2012). Кроме того, вероятно, нейропептид Y обусловливает появление специфических поведенческих особенностей личности, в частности возникновение страха, раздражения, волнения, сопровождающих чувство голода (Bowers M.E. et al., 2012; Higuchi H., 2012).

Из плейотропных эффектов нейропептида Y в настоящее время активно обсуждаются его иммуномодулирующие качества, а также способность к регуляции остеогенеза и дифференцировке адипоцитов висцеральной жировой ткани (Dimitrijević M., Stanojević S., 2011; Khor E.C., Baldock P., 2012; Shi Y.C., Baldock P.A., 2012). Так, описана стимулирующая активность нейропептида Y в отношении Т-клеточной дифференцировки, секреции провоспалительных цитокинов, усилении клеточной активности естественных киллеров и продукции активных форм кислорода (Dimitrijević M., Stanojević S., 2011). За счет стимуляции периферических адипоцитарных Y2-рецепторов нейропептид Y способствует липогенезу, накоплению нейтрального жира, дифференцировке адипоцитов (Shi Y.C., Baldock P.A., 2012). Вероятно, нейропептид Y принимает участие в угнетении дифференцировки остеобластов через стимуляцию экспрессированных на них Y2-рецепторов и, таким образом, может опосредовать возникновение остео­пороза при формировании абдоминального ожирения (Khor E.C., Baldock P., 2012; Zofková I., 2012). Вместе с тем, диагностический и прогностический потенциал нейропептида Y у больных с МС, абдоминальным ожирением и сахарным диабетом 2-го типа не вполне ясен и требует уточнения (Hirsch D., Zukowska Z., 2012; Sainsbury A., Zhang L., 2012).

Агутизависимый протеин

Агутизависимый протеин (Agouti-Related Protein — AgRP) играет центральную роль в энергетическом обмене путем модуляции эффективности сигнальной функции гипоталамических рецепторов к меланокортину 3-го и 4-го типов (Melanocortin Receptors — McR), что приводит к стимуляции аппетита и снижению энергозатрат (Madonna M.E. et al., 2011; Teubner B.J. et al., 2011).

AgRP был впервые идентифицирован у мышей с ожирением, избыточным уровнем циркулирующего инсулина и свое­образной желтой окраской меха (Manceau M. et al., 2011). Оказалось, что AgRP конкурирует с меланокортином за связывание с McR, что сказывается на изменении цвета пигментации шерсти от черного к желтому (Manceau M. et al., 2011). При этом полная экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) AgRP сопровождается формированием МС и сахарного диабета 2-го типа (Luo N. et al., 2011). Экспрессия мРНК AgRP в гипоталамусе контролируется посттранскрипционально с помощью тирео­идного транскрипционного фактора-1 (Thyroid Transcription Factor-1 — ТTF-1) (Kim J.G. et al., 2011). Последний не только стимулирует синтез AgRP, но и ингибирует проопиомеланокортин, связываясь с промоутером соответствующего гена. Это приводит к супрессии продукции функционального антагониста AgRP — α- меланоцитстимулирующего гормона (α-Melanocyte-Stimulating Hormone — α-MSH) (Kim J.G. et al., 2011) (рис. 1).

Рис. 1

Функциональный антагонизм лигандов меланокортиновых рецепторов 3-го и 4-го типов AgRP и α-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH)

В целом, AgRP наряду с нейропептидом Y рассматривается как один из наиболее мощных эндогенных орексигенных пептидов, естественными антагонистами которых являются програнулин и α-MSH, препятствующие реализации гипоталамических эффектов последних (Kim H.K. et al., 2011), а также галанин и орексин, повышение экспрессии которых зависит от уровня циркулирующих триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), соотношения эстерифицированных и неэстерифицированных жирных кислот в пищевом рационе (Sternson S.M., 2011).

Клиническая значимость описанных феноменов в полной мере не установлена (Low M.J., 2011; van Dijk G. et al., 2011). Предполагается, что копродукция нейропептида Y и AgRP является одним из потенциальных механизмов формирования резистентности к лептину (Diano S. et al., 2011; Luo N. et al., 2011), а также, вероятно, играет важную роль в формировании ожирения у пациенток с синдромом склерокистозных яичников (Sheppard K.M. et al., 2011). С другой стороны, в когорте пациентов различного возраста с нервной анорексией и дефицитом массы тела между содержанием AgRP и способностью к обучению/интеллектуальной «гибкостью» получена устойчивая негативная взаимо­связь (Merle J.V. et al., 2011; Sarrar L. et al., 2011). В то же время, попытки объяснить полифагию у женщин в период беременности повышением экспрессии мРНК AgRP/нейропептида Y успеха не принесли (Trujillo M.L. et al., 2011).

Кроме того, поскольку AgRP является эндогенным ингибитором McR, существуют попытки использовать синтетические аналоги последнего для лечения кахексии, вызванной различными причинами, включая онкологические заболевания (Dallmann R. et al., 2011).

Галанин

Галанин представляет собой низкомолекулярный орексигенный нейропептид, относящийся к одноименному семейству (Sternson S.M., 2011). Экспрессия мРНК галанина широко представлена в коже, мозгу, сосудистой стенке, миокарде, щитовидной железе, тимусе и клетках костного мозга (Boughton C.K. et al., 2010). Основной биологический эффект галанина заключается в стимулировании пищевого поведения, уровня аппетита, повышении интенсивности энергетического обмена, регуляции температуры тела, репродуктивной функции и сексуальной активности, а также продукции лютеотропного гормона путем непосредственного влияния на специфические рецепторы (GalR1 и GalR2), экспрессированные на ядрах паравентрикулярного и вентромедиального гипоталамуса (Beck B. et al., 2006; Lang R. et al., 2007; Lu X., Bartfai T., 2009; van Der Kolk N. et al., 2010). Установлено, что нарушение экспрессии GalR1 и GalR2, а также снижение уровня циркулирующего галанина сопряжено с широким спектром нарушений поведения, эмоциональной сферы, включая депрессии, а также психозы и болезнь Альцгеймера (Lu X., Bartfai T., 2009; Heininger K., 2000). Кроме того, многие провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1β, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа, выступают в роли супрессоров продукции галанина и снижают экспрессию его рецепторов, что рассматривается как один из ключевых механизмов формирования анорексии и кахексии при различных воспалительных и онкологических заболеваниях (Inui A., 1999).

Повышение экспрессии и циркулирующего уровня галанина зависит от уровня циркулирующих ТГ, ЛПОНП, соотношения эстерифицированных и неэстерифицированных жирных кислот в пищевом рационе (Sternson S.M., 2011) и выявляется у пациентов с абдоминальным ожирением, МС, сахарным диабетом 2-го типа, синдромом склерокистозных яичников (Baranowska B. et al., 1999; Poritsanos N.J. et al., 2009). В то же время, диагностический и прогностический потенциал галанина у пациентов с МС хотя и выглядит достаточно привлекательно, точно не установлен.

Аларин

Аларин представляет собой низкомолекулярный пептид, состоящий из 25 аминокислотных остатков, относящийся к семейству галаниновых пептидов и являющийся продуктом альтернативного сплайсинга гена галаниноподобного пептида при исключении экзона 3 (Santic R. et al., 2006; 2007; Eberhard N. et al., 2011).

Впервые аларин был детектирован в ганглиоцитах нейробластомы (Santic R. et al., 2006; 2007). В последующем было установлено, что аларин широко представлен в мозгу, коже, щитовидной железе, кишечнике, тимусе и сосудистой стенке (Boughton C.K. et al., 2010). Основной биологический эффект аларина заключается в стимулировании пищевого поведения, энергетического обмена, репродуктивной функции и сексуальной активности, вероятно, за счет непосредственного влияния в отношении средней преоптической области, миндалины, аркуатного и вентромедиального ядер гипоталамуса, locus coeruleus, тригеминального комплекса, а также индукции синтеза гонадолиберина и, возможно, лютеинизирующего гормона (Castellano J.M. et al., 2006; Lang R. et al., 2007; van Der Kolk N. et al., 2010). Вместе с тем, специфические рецепторы к аларину до сих пор не идентифицированы (Eberhard N. et al., 2011). Кроме того, центральные вазоактивные качества аларина направлены, прежде всего, в отношении plexus choroideus (Lang R. et al., 2007). Вместе с тем, аларин проявляет также периферический вазодилатирующий потенциал, а также, вероятно, принимает участие в реализации процессов воспаления и репарации, наиболее выраженных в коже и слизистых оболочках (Lang R. et al., 2007; Bauer J.W. et al., 2010).

В целом аларин является новым потенциально орексигенным пептидом, прогностическая роль которого у пациентов с МС не вполне выяснена и требует более детального изучения (Boughton C.K. et al., 2010).

Компоненты эндоканнабиноидной системы

Эндоканнабиноидная система включает 2 типа каннабиноидных рецепторов (CB1 и CB2) и эндогенные лиганды (эндоканнабиноиды) к ним: N- арахидоно­илэтанол­амид (анандамид) и 2-арахидоноилглицерин (2-arachidonoylglycerol — 2-AG), а также соответствующие ферменты, принимающие активное участие в биосинтезе и деградации последних (Kogan N.M., Mechoulam R., 2006). Компоненты эндоканнабиноидной системы широко представлены в различных органах и тканях, особенно в центральной нервной системе (ЦНС) (Di Marzo V., Matias I., 2005; Pagotto U. et al., 2006). Эндоканнабиноиды синтезируются из арахидоновой кислоты и быстро гидролизуются с образованием неактивных фрагментов. Биологическая роль анандамида и 2-AG заключается в модулировании процессов ретроградной супрессии высвобождения нейротрансмиттеров. Последние в постсинаптических нейронах стимулируют быструю транзиторную продукцию эндоканнабиноидов из фосфолипидных компонентов, входящих в структуру биомембран. Анандамид и 2-AG высвобождаются в синаптическую щель и переносятся через синаптическую мембрану в ретроградном направлении, взаимодействуя с CB1-рецепторами пресинаптических аксонов, модулируя активность последних. Результатом этого процесса становится супрессия или активация синтеза и высвобождения нейротрансмиттеров, что, в частности, зависит от типа нейрона (Di Marzo V., Matias I., 2005; Kogan N.M., Mechoulam R., 2006; Pagotto U. et al., 2006). При этом CB1-рецепторы модулируют главным образом анаболические и гомеостатические эффекты эндоканнабиноидов, тогда как CB2-рецепторы принимают участие в иммунных механизмах. Необходимо отметить, что CB1- рецепторы широко и конституционально экспрессированы в различных тканях, включая ЦНС, особенно гипоталамус, ствол, мезолимбический регион, а также ЖКТ, висцеральную жировую ткань, печень, поджелудочную и щитовидную железы, скелетные мышцы. Результатом взаимодействия эндоканнабиноидов с CB1- рецепторами являются повышение аппетита, отложение нейтрального жира и липогенез, увеличение массы тела и снижение чувствительности тканей к инсулину. Кроме того, эндоканнабиноиды обладают центральным орексигенным эффектом, способствуя повышению продукции орексигенных нейротрансмиттеров в аркуатном ядре гипоталамуса, супрессируя анорексигенные влияния (Horvath T.L., 2003). Стимуляция мезолимбического региона эндоканнабиноидами отражается в повышении мотивации к поиску пищи, гиперфагии, а также супрессии ощущения насыщения. Периферические эффекты активации CB1-рецепторов проявляются в облегчении абсорбции нутриентов в ЖКТ, стимуляции липогенеза и утилизации глюкозы скелетными мышцами (Ravinet Trillou C. et al., 2004; Pagotto U. et al., 2006). Предполагается, что метаболическая интеграция ЖКТ и жировой ткани в значительной степени опосредована эндоканнабиноидной системой. Так, установлено, что центральные эффекты лептина, в частности, проявляются в редукции синтеза 2-AG и повышении энзиматической деградации анандамида (Horvath T.L., 2003; Di Marzo V., Matias I., 2005). Напротив, повышение циркулирующего уровня грелина в ситуациях, связанных с недостаточностью питания, сопровождается повышением активности эндоканнабиноидной системы. Более того, грелин способен потенцировать орексигенные эффекты 2-AG и анандамида (Horvath T.L., 2003; Di Marzo V., Matias I., 2005). Эти данные повлекли за собой появление предположения о том, что избыточная активность эндоканнабиноидной системы, возможно, детерминирует развитие МС у человека (Ravinet Trillou C. et al., 2004). В свою очередь, транзиторная активация этой системы обеспечивает появление ощущения насыщения, снижение аппетита, повышение активности процессов липолиза и супрессию аккумуляции жирных кислот в жировой ткани. Кроме того, существует точка зрения, согласно которой именно избыточный синтез эндоканнабиноидных нейротрансмиттеров обеспечивает формирование резистентности к лептину, которая рассматривается в качестве одного из важных этапов в патогенезе ожирения и МС. Во всяком случае, результаты клинического применения агонистов CB1- рецепторов подтверждают такую возможность (Pagotto U. et al., 2006; Scheen A.J. et al., 2006). В то же время, диагностический и прогностический потенциал компонентов эндоканнабиноидной системы у пациентов с МС не вполне выяснен и требует изучения (Lee H.K. et al., 2009).

Кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт

Кокаин- и амфетаминрегулируемый транскрипт (Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript — CART) наряду с AgRP является основным месседжером ноцицептивной системы и анорексигенным пептидом, регулирующим пищевое поведение, термогенез и уровень аппетита (Battistoni S. et al., 2011). Экспрессия CART наряду с другими эффекторными молекулами повышается при стимуляции аркуатного ядра гипоталамуса лептином и осуществляется при вовлечении меланокортиновых рецепторов (рис. 2).

Рис. 2

Принципиальная модель взаимоотношений систем орексигенных и анорексигенных пептидов при стимуляции аркуатного ядра гипоталамуса лептином

CART позитивно и устойчиво коррелирует с количеством метаболических факторов риска, критериев МС, уровнем ТГ, постпрандиальной гликемией и негативно — с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (van Wijk J.P., Cabezas M.C., 2012).

Существуют попытки использовать CART в качестве биомаркера кардиоваскулярного риска у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающих адекватную антиретровирусную терапию (Turcinov D., Begovac J., 2011). В когорте этих больных отдаленная выживаемость в большей степени определяется метаболическими факторами рис­ка, ВИЧ-ассоциирован­ными нейрокогнитивными заболеваниями (HIV-associated neurocognitive disorders) и кардиоваскулярными событиями, чем оппортунистическими инфекциями и лимфопролиферативными заболеваниями (Bornard L. et al., 2011; Escoté X. et al., 2011; van Wijk J.P., Cabezas M.C., 2012). Установлено, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с клинически манифестной липодистрофией были достоверно более низкие значения окружности бедер, уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и более высокое содержание ТГ, чем у лиц без липодистрофии (Snopková S. et al., 2010; van Wijk J.P., Cabezas M.C., 2012). При этом в женской популяции липодистрофия тесно ассоциировалась с количеством критериев МС, изолированной гипертриглицеридемией, а также низкими уровнями холестерина ЛПВП, CART и индексом массы тела. Более того, величина 10-летнего кардиоваскулярного риска, измеренная с помощью шкалы Framingham Risk Score, у женщин с липодистрофией оказалась более высокой по сравнению с таковой у пациентов без клинических признаков последней (Freitas P. et al., 2011). Полагают, что избыточный уровень CART может способствовать более корректной оценке риска наступления кардиоваскулярных событий в когорте ВИЧ-инфицированных женщин с липодистрофией. Для мужской популяции аналогичное предположение требует уточнения (van Wijk J.P., Cabezas M.C., 2012).

Заключение

Таким образом, несмотря на достаточно большое количество публикаций и серьезный научный интерес диагностическая и прогностическая ценность кишечных регуляторных нейропептидов еще только устанавливается. Однозначно наиболее перспективными с точки зрения дополнительной оценки величины кардиоваскулярного риска в когорте больных с абдоминальным ожирением и МС считаются нейропептид Y, аларин, CART и, возможно, галанин. Вероятно, требуется продолжение исследований в этом направлении с целью уточнения перспектив использования последних в рутинной клинической практике как маркеров кардиоваскулярного риска.

Список использованной литературы

• Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J.; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group (2005) The metabolic syndrome — a new worldwide definition. Lancet, 366(9491): 1059–1062.
• Adams S.H., Won W.B., Schonhoff S.E. (2004) Effects of peptide YY[3-36] on short-term food intake in mice are not affected by prevailing plasma ghrelin levels. Endocrinology, 145(11): 4967–4975.
• Angelone T., Quintieri A.M., Amodio N., Cerra M.C. (2011) Endocrine orchestration of cardiovascular, gastrointestinal and hypothalamic control. Curr. Med. Chem., 18(32): 4976–4986.
• Baranowska B., Radzikowska M., Wasilewska-Dziubińska E. et al. (1999) Neuropeptide Y, leptin, galanin and insulin in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol., 13(5): 344–351.
• Batterham R.L., Cowley M.A., Small C.J. et al. (2002) Gut hormone PYY(3-36) physiologically inhibits food intake. Nature, 418(6898): 650–654.
• Batterham R.L., Cohen M.A., Ellis S.M. et al. (2003) Inhibition of food intake in obese subjects by peptide YY3-36. N. Engl. J. Med., 349(10): 941–948.
• Battistoni S., Kloting I., Cifani C. et al. (2011) Gender differences in Nociceptin/Orphanin FQ-induced food intake in strains derived from rats prone (WOKW) and resistant (Dark Agouti) to metabolic syndrome: a possible involvement of the cocaine- and amphetamine-regulated transcript system. Genes Nutr., 6(2): 197–202.
• Bauer J.W., Lang R., Jakab M., Kofler B. (2010) Galanin family of peptides in skin function. EXS, 102: 51–59.
• Beck B., Kozak R., Moar K.M., Mercer J.G. (2006) Hypothalamic orexigenic peptides are overexpressed in young Long-Evans rats after early life exposure to fat-rich diets. Biochem. Biophys. Res. Commun., 342(2): 452–458.
• Bornard L., Blay M., Roger P.M. et al. (2011) Anaesthesia for HIV-infected patients. Ann. Fr. Anesth. Reanim., 30(6): 501–511.
• Boughton C.K., Patterson M., Bewick G.A. et al. (2010) Alarin stimulates food intake and gonadotrophin release in male rats. Br. J. Pharmacol., 161(3): 601–613.
• Bowers M.E., Choi D.C., Ressler K.J. (2012) Neuropeptide regulation of fear and anxiety: Implications of cholecystokinin, endogenous opioids, and neuropeptide Y. Physiol. Behav., Mar. 10 [Epub ahead of print].
• Castan I., Valet P., Larrouy D. et al. (1993) Distribution of PYY receptors in human fat cells: an antilipolytic system alongside the alpha 2-adrenergic system. Am. J. Physiol., 265(1 Pt 1): E74–E80.
• Castellano J.M., Navarro V.M., Fernandez-Fernandez R. et al. (2006) Effects of galanin-like peptide on luteinizing hormone secretion in the rat: sexually dimorphic responses and enhanced sensitivity at male puberty. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 291: E1281–E1289.
• Chambers A.P., Woods S.C. (2012) The role of neuropeptide Y in energy homeostasis. Handb. Exp. Pharmacol., 209: 23–45.
• Chelikani P.K., Haver A.C., Reidelber­ger R.D. (2005) Intravenous infusion of peptide YY(3-36) potently inhibits food intake in rats. Endocrinology, 146(2): 879–888.
• Chelikani P.K., Haver A.C., Reeve J.R. Jr. et al. (2006) Daily, intermittent intravenous infusion of peptide YY(3-36) reduces daily food intake and adiposity in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 290(2): R298– R305.
• Chugh P.K., Sharma S. (2012) Recent advances in the pathophysiology and pharmacological treatment of obesity. J. Clin. Pharm. Ther., Mar. 30 [Epub ahead of print].
• Dallmann R., Weyermann P., Anklin C. et al. (2011) The orally active melanocortin-4 receptor antagonist BL-6020/979: a promising candidate for the treatment of cancer cachexia. J. Cachexia Sarcopenia Muscle, 2(3): 163–174.
• de Backer M.W., la Fleur S.E., Adan R.A. (2011) Both overexpression of agouti-related peptide or neuropeptide Y in the paraventricular nucleus or lateral hypothalamus induce obesity in a neuropeptide- and nucleus specific manner. Eur. J. Pharmacol., 660(1): 148–155.
• Di Marzo V., Matias I. (2005) Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat. Neurosci., 8: 585–589.
• Diano S., Liu Z.W., Jeong J.K. et al. (2011) Peroxisome proliferation-associated control of reactive oxygen species sets melanocortin tone and feeding in diet-induced obesity. Nat. Med., 17(9): 1121–1127.
• Dimitrijević M., Stanojević S. (2011) The intriguing mission of neuropeptide Y in the immune system. Amino Acids, Dec. 6 [Epub ahead of print].
• Eberhard N., Mayer C., Santic R. et al. (2011) Distribution of alarin immunoreactivity in the mouse brain. J. Mol. Neurosci., Jun. 7 [Epub ahead of print].
• Escoté X., Megia A., López-Dupla M. et al.; HIV-1 Lipodystrophy Study Group (2011) A study of fatty acid binding protein 4 in HIV-1 infection and in combination antiretroviral therapy-related metabolic disturbances and lipodystrophy. HIV Med., 12(7): 428–437.
• Frayn K.N. (2003) Metabolic Regulation: a Human Perspective (2nd ed.). Blackwell Publishing, Oxford, UK, 339 p.
• Freitas P., Carvalho D., Souto S. et al. (2011) Impact of Lipodystrophy on the prevalence and components of metabolic syndrome in HIV-infected patients. BMC Infect. Dis., 11: 246.
• Gilpin N.W. (2012) Corticotropin-releasing factor (CRF) and neuropeptide Y (NPY): effects on inhibitory transmission in central amygdala, and anxiety- & alcohol-related behaviors. Alcohol, 46(4): 329–337.
• Gomez G., Zhang T., Rajaraman S. et al. (1995) Intestinal peptide YY: ontogeny of gene expression in rat bowel and trophic actions on rat and mouse bowel. Am. J. Physiol., 268(1 Pt 1): G71– G81.
• Grandt D., Schimiczek M., Beglinger C. et al. (1994) Two molecular forms of peptide YY (PYY) are abundant in human blood: characterization of a radioimmunoassay recognizing PYY 1-36 and PYY 3-36. Regul. Pept., 51(2): 151–159.
• Grimmelikhuijzen C.J., Hauser F. (2012) Mini-review: The evolution of neuropeptide signaling. Regul. Pept., 177(Suppl.): S6–S9.
• Guo Y., Ma L., Enriori P.J. et al. (2006) Physiological evidence for the involvement of peptide YY in the regulation of energy homeostasis in humans. Obesity (Silver Spring), 14(9): 1562–1570.
• Heininger K. (2000) A unifying hypothesis of Alzheimer’s disease. IV. Causation and sequence of events. Rev. Neurosci., 11(Spec. No): 213–328.
• Higuchi H. (2012) Molecular analysis of central feeding regulation by neuropeptide Y (NPY) neurons with NPY receptor small interfering RNAs (siRNAs). Neurochem. Int., Mar. 5 [Epub ahead of print].
• Hirsch D., Zukowska Z. (2012) NPY and stress 30 years later: the peripheral view. Cell. Mol. Neurobiol., 32(5): 645–659.
• Horvath T.L. (2003) Endocannabinoids and the regulation of body fat: the smoke is clearing. J. Clin. Invest., 112: 323–326.
• Inui A. (1999) Cancer anorexia-cachexia syndrome: are neuropeptides the key? Cancer Res., 59(18): 4493–4501.
• Khor E.C., Baldock P. (2012) The NPY system and its neural and neuroendocrine regulation of bone. Curr. Osteoporos. Rep., 10(2): 160–168.
• Kim H.K., Shin M.S., Youn B.S. et al. (2011) Involvement of progranulin in hypothalamic glucose sensing and feeding regulation. Endocrinology, 152(12): 4672–4682.
• Kim J.G., Park B.S., Yun C.H. et al. (2011) Thyroid transcription factor-1 regulates feeding behavior via melanocortin pathway in the hypothalamus. Diabetes, 60(3): 710–719.
• Kogan N.M., Mechoulam R. (2006) The chemistry of endocannabinoids. J. Endocrinol. Invest., 29(3 Suppl.): 3–14.
• Lang R., Gundlach A.L., Kofler B. (2007) The galanin peptide family: receptor pharmacology, pleiotropic biological actions, and implications in health and disease. Pharmacol. Ther., 115(2): 177–207.
• Langin D. (2006) Adipose tissue lipolysis as a metabolic pathway to define pharmacological strategies against obesity and the metabolic syndrome. Pharmacol. Res., 53(6): 482–491.
• Lee H.K., Choi E.B., Pak C.S. (2009) The current status and future perspectives of studies of cannabinoid receptor 1 antagonists as anti-obesity agents. Curr. Top. Med. Chem., 9: 482–503.
• Lin E.J. (2012) Neuropeptides as therapeutic targets in anxiety disorders. Curr. Pharm. Des., May 24 [Epub ahead of print].
• Liu C.D, Aloia T., Adrian T.E. et al. (1996) Peptide YY: a potential proabsorptive hormone for the treatment of malabsorptive disorders. Am. Surg., 62(3): 232–236.
• Low M.J. (2011) Agnostic about in vivo inverse agonism of agouti-related peptide. Endocrinology, 152(5): 1731–1733.
• Lu X., Bartfai T. (2009) Analyzing the validity of GalR1 and GalR2 antibodies using knockout mice. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 379(4): 417–420.
• Luo N., Marcelin G., Liu S.M. et al. (2011) Neuropeptide Y and agouti-related peptide mediate complementary functions of hyperphagia and reduced energy expenditure in leptin receptor deficiency. Endocrinology, 152(3): 883–889.
• Madonna M.E., Schurdak J., Yang Y. et al. (2011) Agouti-related protein segments outside of the receptor binding core are required for enhanced short and long term feeding stimulation. ACS Chem. Biol., Nov. 30 [Epub ahead of print].
• Manceau M., Domingues V.S., Mallarino R., Hoekstra H.E. (2011) The developmental role of Agouti in color pattern evolution. Science, 331(6020): 1062–1065.
• Maniam J., Morris M.J. (2012) The link between stress and feeding behaviour. Neuropharmacology, 63(1): 97–110.
• Mannon P.J. (2002) Peptide YY as a growth factor for intestinal epithelium. Peptides, 23(2): 383–388.
• Meier U., Gressner A.M. (2004) Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin. Chem., 50(9): 1511–1525.
• Merle J.V., Haas V., Burghardt R. et al. (2011) Agouti-related protein in patients with acute and weight-restored anorexia nervosa. Psychol. Med., 41(10): 2183–2192.
• Misra M., Miller K.K., Tsai P. et al. (2006) Elevated peptide YY levels in adolescent girls with anorexia nervosa. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91(3): 1027–1033.
• Morton G.J., Schwartz M.W. (2001) The NPY/AgRP neuron and energy homeostasis. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 25(Suppl. 5): S56–S62.
• Onaga T., Zabielski R., Kato S. (2002) Multiple regulation of peptide YY secretion in the digestive tract. Peptides, 23(2): 279–290.
• Pagotto U., Marsicano G., Cota D. et al. (2006) The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr. Rev., 27: 73–100.
• Poritsanos N.J., Mizuno T.M., Lautatzis M.E., Vrontakis M. (2009) Chronic increase of circulating galanin levels induces obesity and marked alterations in lipid metabolism similar to metabolic syndrome. Int. J. Obes. (Lond.), 33(12): 1381–1389.
• Ravinet Trillou C., Delgorge C., Menet C. et al. (2004) CB1 cannabinoid receptor knock-out in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 28: 640–648.
• Riediger T., Bothe C., Becskei C., Lutz T.A. (2004) Peptide YY directly inhibits ghrelin-activated neurons of the arcuate nucleus and reverses fasting-induced c-Fos expression. Neuroendocrinology, 79(6): 317–326.
• Sainsbury A., Zhang L. (2012) Role of the hypothalamus in the neuroendocrine regulation of body weight and composition during energy deficit. Obes. Rev., 13(3): 234–257.
• Santic R., Fenninger K., Graf K. et al. (2006) Gangliocytes in neuroblastic tumors express alarin, a novel peptide derived by differential splicing of the galanin-like peptide gene. J. Mol. Neurosci., 29(2): 145–152.
• Santic R., Schmidhuber S.M., Lang R. et al. (2007) Alarin is a vasoactive peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(24): 10217–10222.
• Sarrar L., Ehrlich S., Merle J.V. et al. (2011) Cognitive flexibility and Agouti-related protein in adolescent patients with anorexia nervosa. Psychoneuroendocrinology, 36(9): 1396–1406.
• Scheen A.J., Van Gaal L.G., Despres J.P. et al. (2006) Rimonabant improves cardiometabolic risk profile in obese or overweight subjects: overview of RIO studies. Rev. Med. Suisse, 2: 1916–1923.
• Schwartz M.W., Morton G.J. (2002) Obesity: keeping hunger at bay. Nature, 418(6898): 595–597.
• Sheppard K.M., Padmanabhan V., Coolen L.M., Lehman M.N. (2011) Prenatal programming by testosterone of hypothalamic metabolic control neurones in the ewe. J. Neuroendocrinol., 23(5): 401–411.
• Shi Y.C., Baldock P.A. (2012) Central and peripheral mechanisms of the NPY system in the regulation of bone and adipose tissue. Bone, 50(2): 430–436.
• Snopková S., Matýsková M., Povolná K. et al. (2010) HIV lipodystrophy. Vnitr. Lek., 56(12): 1217–1222.
• Sternson S.M. (2011) Metabolism: Let them eat fat. Nature, 477(7363): 166–167.
• Teubner B.J., Keen-Rhinehart E., Bartness T.J. (2011) Third ventricular coinjection of subthreshold doses of NPY and AgRP stimulate food hoarding and intake and neural activation. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., Oct. 19 [Epub ahead of print].
• Trujillo M.L., Spuch C., Carro E., Señarís R. (2011) Hyperphagia and central mechanisms for leptin resistance during pregnancy. Endocrinology, 152(4): 1355–1365.
• Turcinov D., Begovac J. (2011) Predicted coronary heart disease risk in croatian HIV infected patients treated with combination antiretroviral therapy. Coll. Antropol., 35(1): 115–121.
• van den Hoek A.M., Heijboer A.C., Corssmit E.P. et al. (2004) PYY3-36 reinforces insulin action on glucose disposal in mice fed a high-fat diet. Diabetes, 53(8): 1949–1952.
• van Der Kolk N., Madison F.N., Mohr M. et al. (2010) Alarin stimulates food intake in male rats and LH secretion in castrated male rats. Neuropeptides, 44(4): 333–340.
• van Dijk G., Evers S.S., Guidotti S. et al. (2011) The lateral hypothalamus: a site for integration of nutrient and fluid balance. Behav. Brain Res., 221(2): 481–487.
• van Wijk J.P., Cabezas M.C. (2012) Hypertriglyceridemia, metabolic syndrome, and cardiovascular disease in HIV-infected patients: effects of antiretroviral therapy and adipose tissue distribution. Int. J. Vasc. Med., 2012: 201027.
• Wu G., Feder A., Wegener G. et al. (2011) Central functions of neuropeptide Y in mood and anxiety disorders. Expert Opin. Ther. Targets, 15(11): 1317–1331.
• Yada T., Kohno D., Maejima Y. et al. (2012) Neurohormones, rikkunshito and hypothalamic neurons interactively control appetite and anorexia. Curr. Pharm. Des., May 23 [Epub ahead of print].
• Zhang L., Yagi M., Herzog H. (2012) The role of NPY and Ghrelin in anorexia nervosa. Curr. Pharm. Des., May 23 [Epub ahead of print].
• Zofková I. (2012) Soft tissues, hormones and the skeleton. Vnitr. Lek., 58(2): 135–139.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2