Достижения и перспективы экспериментальной и клинической эндокринологии

Как уже сообщало наше издание , 1–2 марта 2012 г. на базе Харьковского национального медицинского университета состоялась Научно-практическая конференция с международным участием «Достижения и перспективы экспериментальной и клинической эндокринологии» (Одиннадцатые Данилевские чтения, посвященные 160-летию со дня рождения В.Я. Данилевского).

Открывая работу конференции, Юрий Караченцев, директор ГУ «Институт проблем эндокринной патологии (далее — ИПЭП) им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» напомнил слушателям об истории возникновения Института. Говоря о специфике данного мероприятия, Ю. Караченцев подчеркнул, что в отличие от двух других крупных конференций, которые Институт проводит ежегодно, аудитория Данилевских чтений состоит не только из врачей-клиницистов, но и из фармакологов, химиков, биологов, а также фармацевтов-технологов. Важным является то, что в рамках конференции специа­листы различного профиля могут обмениваться опытом, демонстрировать новые разработки и достижения в области эндокринологии, представлять свои клинические данные и др. Именно такой симбиоз фундаментальной и клинической науки полезен и востребован среди эндокринологов.

Особенностью данной конференции также является то, что авторы лучших устных и стендовых докладов (победителей определяет комиссия, состоящая из специалистов разных профилей) получают дипломы лауреатов и денежные премии.

Продолжила работу конференции Виктория Полторак, доктор медицинских наук, профессор, руководитель экспериментального отдела ГУ «ИПЭП им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» (Харьков). Вниманию слушателей она представила доклад «Доказательная медицина в эндокринологии». Потребности практической медицины — огромны. Они включают необходимость критической оценки информации, предназначенной для практических врачей и руководителей здравоохранения, выбор системных подходов для принятия решений в медицине (лечебных, диагностических, управленческих и др.). Поэтому существует необходимость обобщения биомедицинских знаний и широкого информирования медицинской общественности о результатах новейших исследований.

Потенциальные возможности применения принципов доказательной медицины в практике здравоохранения — значительны. Прежде всего, их применение позволяет применять объективные критерии ко всем аспектам фармакотерапии, а также дает возможность с учетом новейшей и достоверной информации оптимизировать влияние на принятие решения на основе таких во многом субъективных факторов, как интуиция и квалификация врача, мнения авторитетных экспертов, рекомендации популярных руководств и справочников. Таким образом, доказательная медицина предполагает объединение индивидуального клинического опыта врача с наилучшими доступными независимыми клиническими доказательствами из систематизированных исследований.

Наиболее объективными считаются доказательства, полученные на основании нескольких клинических рандомизированных контролируемых исследований, посвященных одному вопросу. Эти данные, как правило, представлены в виде систематических обзоров — метаанализа.

В. Полторак подчеркнула, что основной целью внедрения принципов доказательной медицины в практику здравоохранения является оптимизация качества оказания медицинской помощи с точки зрения безопасности, эффективности, стоимости и других значимых факторов.

Нонна Кравчун, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ГУ «ИПЭП им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» (Харьков), рассказала об использовании инновационных методов лечения больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. На сегодняшний день появились новые данные в патогенезе СД 2-го типа. Помимо сохранения резистентности тканей к инсулину, функциональной недостаточности и уменьшения количества β-клеток, доказан также инкретиновый дефект, который обусловлен недостаточной секрецией и нарушением функций гормонов инкретинов.

К инкретинам относятся гормоны желудочно-кишечного тракта, которые вырабатываются в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина: глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Инкретины инактивируются ферментом дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в NH2-терминальной части и характеризуются коротким периодом жизни (6 мин — ГИП, 2 мин — ГПП-1). Среди инкретинов большое биологическое значение имеет ГПП-1, который стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и угнетает чрезмерную продукцию глюкагона, а также способствует увеличению массы β-клеток. Кроме того, доказано, что ГПП-1 замедляет опорожнение желудка и повышает ощущение насыщения.

Важной особенностью влияния ГПП-1 на функцию панкреатических β- и α-клеток является его глюкозозависимый эффект. ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина, и, наоборот, угнетает продукцию глюкагона только при условии гипергликемии. При достижении нормогликемии влияние на секрецию инсулина и глюкагона прекращается.

Глюкоза стимулирует секрецию инсулина, которая увеличивается после пер­орального поступления глюкозы в большей степени, нежели при внутривенном поступлении глюкозы, несмотря на одинаковый уровень гликемии. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных СД 2-го типа. Инкретиновый эффект снижается по мере повышения индекса массы тела (ИМТ) и снижения инсулиновой секреции.

На основании инкретинового эффекта создано две группы препаратов:

1) агонисты рецепторов ГПП-1:

• миметики (эксенатид);
• аналоги (лираглутид);

2) ингибиторы ДПП-4.

В своем выступлении Н. Кравчун подробно остановилась на особенностях применения первого аналога человеческого ГПП-1 — лираглутида.

Метаанализ исследований LEAD, проведенных относительно эффективности данного препарата, показал, что добавление лираглутида к предшествующей гипогликемизирующей терапии значимо снижает уровень гликозилированного гемоглобина, улучшает уровень гликемии натощак и после еды, снижает общий холестерин и холестерин липопротеидов низкой плотности у пациентов с СД 2-го типа, значимо снижает потребление пищи. На терапии лираглутидом отмечалось стабильное уменьшение массы тела (сохранялось на протяжении 2 лет), а также эффективный контроль систолического давления.

Подводя итоги выступления, Н. Кравчун представила данные, которые были озвучены в декабре 2011 г. на Конгрессе Международной диабетической федерации (IDF). Было показано, что лираглутид не только улучшает гомеостаз глюкозы, но также приводит к уменьшению массы тела (это указывает на способность ГПП-1 на периферии активировать центральную систему ГПП-1-рецепторов, расположенных на нейронах, регулирующих прием пищи и потерю в массе тела). ГПП-1 является эндогенным гормоном, который исполняет важную роль в регуляции аппетита, появлении ощущения насыщения. Агонисты рецепторов ГПП-1 являются предметом дальнейшего изучения как препараты для лечения ожирения. Однократный прием лираглутида в сутки вызывает у больных значительно большую удовлетворенность терапией, чем препараты сульфонилмочевины или тиазолидиндионы. Хорошим был также результат при терапии метформин + лираглутид с добавлением к ней инсулина после того, как прием только пероральных гипогликемизирующих средств становился неэффективным.

Далее докладчик представила результаты исследования касательно другого класса инновационных препаратов — саксаглиптина. Она отметила, что данный препарат группы ингибиторов ДПП-4 в качестве моно- и комбинированной терапии с метформином позволяет достичь целевых уровней гликозилированного гемоглобина в течение 3-месячного лечения, не вызывает гипогликемических состояний и увеличения массы тела, а также хорошо переносится пациентами, не вызывая аллергических реакций.

О важности формирования костной ткани у женщин в постменопаузальный период в практике врача-эндокринолога шла речь в выступлении Нинель Дедух, доктора медицинских наук, профессора ГУ «Институт патологии позвоночника и суставов им. М.И. Ситенко НАМН Украины» (Харьков). Любое нарушение эндокринного баланса организма сказывается на нарушениях и изменениях в костной ткани. У больных с эндокринной патологией, СД 2-го типа довольно часто отмечается остеопороз — заболевание, связанное с уменьшением массы костной ткани, нарушением ее качества. При этом снижение качества кости характеризуется потерей горизонтальных трабекул, уменьшением количества контактов, накоплением лакун резорбции — «концентраторов стресса», изменением структуры кости (от пластинчатой к рарефицированной). Такие изменения приводят к каскаду переломов при остеопорозе. К примеру, при переломе запястья у женщин в два раза повышается риск позвоночных переломов, и в пять раз — риск перелома бедра (шейки бедра), который в 20% случаев приводит к смертельному исходу. При этом остеопоротические переломы отмечаются в 8 раз чаще, чем рак молочной железы.

Для предотвращения переломов важно определить клинические факторы риска развития остеопороза. К ним относятся вертебральные или периферические переломы в анамнезе, а также у родственников по материнской линии, ранняя менопауза, низкий ИМТ (<19 кг/м²), терапия глюкокортикоидами в анамнезе, наличие других заболеваний, связанных с развитием остеопороза.

На сегодняшний день существуют Европейские (приняты на Конгрессе ЕССЕО в 2008 г. в Афинах) и Украинские (приняты на V Национальном конгрессе ревматологов Украины в 2009 г. в Киеве) рекомендации по диагностике и лечению остеопороза у женщин в постменопаузальный период. Согласно Европейским рекомендациям, препаратами для лечения остеопороза являются:

1. Основные препараты для лечения остеопороза:

• стронция ренелат;
• селективные модуляторы рецепторов к эстрогену;
• препараты паратиреоидного гормона;
• бисфосфонаты (алендронат, ризендронат, ибандронат, золендронат).

2. Другие препараты для лечения остео­пороза:

• заместительная гормональная терапия;
• кальцитонин;
• некоторые бисфосфонаты (этидронат, клодронат);
• активные метаболиты витамина D (альфакальцидол, кальцитриол).

Стронция ренелат — препарат первой линии при лечении остеопороза. Это лекарственное средство имеет два механизма действия: первый механизм действия заключается в стимуляции костеобразования за счет пролиферации и дифференцирования преостеобластов, приводящего к увеличению популяции остеобластов (костеобразующие клетки), а второй механизм действия состоит в угнетении резорбции кости путем ингибирования активности остеокластов (клетки, разрушающие костную ткань, приводящие к истощению костных трабекул и пластинчатой кости).

Стронция ренелат уменьшает количество остеокластов, оказывает прямое действие на остеобласты и восстанавливает новую, прочную костную ткань, улучшает микроархитектуру кости, а также уменьшает количество вертебральных и невертебральных переломов.

В завершение выступления Н. Дедух подчеркнула, что антиостеопоротическая терапия должна быть направлена на пред­отвращение переломов, формирование костной ткани и повышения ее качества, прочности, уменьшения выраженности болевого синдрома, а также улучшение качества жизни.

Лариса Журавлева, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренней медицины № 3 Харьковского национального медицинского университета, рассказала об особенностях применения α-липоевой кислоты у больных с поражением печени при СД 2-го типа. Одной из причин смертности, связанной с СД 2-го типа, являются заболевания печени, среди которых неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), стеатоз печени, стеатогепатит и др.

Согласно данным исследования Verona Diabetes Study, цирроз печени (ЦП) находится на четвертом месте среди причин летальных исходов у больных СД (4,4% количества смертей). Как правило, на момент установления диагноза 50% больных НАЖБП имеют стеатогепатит, 19% — ЦП.

При поражении печени ухудшаются как показатели краткосрочной компенсации СД, так и показатели гликозилированного гемоглобина. Кроме того, у таких больных чаще отмечаются гипогликемия, хронические осложнения СД 2-го типа выражены в большей степени, повышается риск развития атеросклероза. НАЖБП также влияет на кардиоваскулярный прогноз: у этой категории пациентов чаще развивается инсульт, инфаркт.

Пациентам с НАЖБП назначают такие терапевтические методы, как постепенное уменьшение массы тела (ограничение потребляемых калорий, физическая активность); назначение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину (метформин, тиазолидиндионы (пиоглитазон)); гиполипидемические препараты (статины, фибраты); антиоксиданты (α-липоевая кислота, витамин E, N-ацетилцистеин, бетаин); препараты, уменьшающие выработку фактора некроза опухоли-α (пенто­ксифиллин, пробиотики).

Антиоксидантный эффект α-липоевой кислоты обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо.

Л. Журавлева подчеркнула, что в отличие от других антиоксидантов, которые работают только в водной среде или липидной (например витамин Е, витамин С), α-липоевая кислота необычна тем, что функционирует как гидрофильно-липофильное соединение, способствует восстановлению других антиоксидантов (глутатион), а при дефиците других эндогенных антиоксидантов в организме берет на себя их функцию.

Основными биологическими свойствами α-липоевой кислоты, обусловливающими ее применение в гепатологии, являются:

• повышение содержания детоксицирующих субстанций в гепатоците (глютатион, цистеин и др.);
• антиоксидантный эффект (связывание свободных радикалов, свободного тканевого железа, восстановление глутатиона);
• восстановление структур и функций мембран гепатоцитов, снижение концентрации жирных кислот, общего холестерина и его эфиров в плазме крови;
• повышение окисления жирных кислот и ацетата (предупреждение развития стеатоза гепатоцитов);
• повышение содержания гликогена в клетках;
• противовоспалительный (снижение продукции провоспалительных цитокинов), антифибротический, желчегонный эффект;
• подавление синтеза оксида азота гепатоцитами (профилактика и купирование реологических расстройств и сосудистых нарушений).

В продолжение выступления докладчик представила результаты клинического исследования, целью которого являлась оптимизация лечения больных СД 2-го типа и НАЖБП, отметив, что применение в комп­лексной терапии СД 2-го типа с НАЖБП — препарата α-липоевой кислоты — имеет выраженный лечебный эффект с восстановлением метаболических процессов, тормозит прогрессирование стеатоза печени и стеатогепатита, устраняет проявления цитолитического, холестатического, мезенхимально-воспалительного, гипер­коагуляционного синдромов, синтетической недостаточности печени, а также улучшает показатели углеводного и липидного обмена, повышает качество жизни пациентов.

Огромный интерес участников конференции вызвало выступлении Бориса Маньковского, доктора медицинских наук, профессора, члена- корреспондента НАМН Украины, заведующего кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика (Киев). Вниманию слушателей он представил результаты исследования DIABETer (программа скрининга СД 2-го типа и внедрения в ежедневную практику оптимальной гипогликемизирующей терапии у больных СД 2-го типа).

СД 2-го типа — постоянно растущее заболевание, охватывающее все страны и континенты.

Каждые 24 ч в мире появляется 17 280 новых случаев СД 2-го типа, при этом у больных СД каждые 12 мин происходят новые случаи инсульта, каждые 19 мин — новые случаи инфаркта, каждые 1,5 ч — новые случаи развития почечной недостаточности. Но, несмотря на такую ужасающую статистику, выявление СД 2-го типа по-прежнему налажено недостаточно хорошо. Для диагностирования данной болезни необходим активный скрининг, который, по словам докладчика, должны проводить не только эндокринологи, а в первую очередь — врачи первичного звена (терапевты, семейные врачи).

СД является эквивалентом кардиовас­кулярной патологии. Доказано, что 1% снижения гликозилированного гемоглобина ассоциирован со снижением риска развития кардиоваскулярной патологии в целом на 18%, ишемической болезни сердца (ИБС) — на 13%, смертельных случаев ИБС (инфаркт миокарда, остановка сердца, внезапная смерть) — на 16%, инсульта — на 17%, заболеваний периферических сосудов — на 28%.

К сожалению, большинство пациентов с СД постоянно находятся в состоянии декомпенсации, при этом уровень гликозилированного гемоглобина на 2–3% превышает норму. Как следствие у данной категории больных значительно повышается риск развития кардиоваскулярной заболеваемости и смертности от данной патологии.

Цель исследования DIABETer — изучение частоты выявляемости СД 2-го типа у лиц с факторами риска, а также оптимизация сахароснижающей терапии у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа.

Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association — ADA), необходимо проводить скрининг всех пациентов в возрасте младше 45 лет с избыточной массой тела (ИМТ >25 кг/м²), которые имеют хотя бы один фактор риска развития СД 2-го типа:

• наличие уровня глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л и/или уровня постпрандиальной глюкозы 7,8–11,0 ммоль/л;
• наличие уровня гликированного гемоглобина >5,7%;
• наследственная предрасположенность к СД;
• малоподвижный образ жизни;
• женщины, родившие ребенка с массой тела >4 кг или имевшие гестационный СД;
• женщины с поликистозом яичников;
• наличие артериальной гипертензии (АД >140/90 мм рт. ст. или пациент находится на гипотензивной терапии);
• наличие ИБС;
• уровень холестерина высокой плотности <35 мг/дл (<0,90 ммоль/л) и/или уровень триглицеридов >250 мг/дл (>2,82 ммоль/л).

Или же скрининг необходимо проводить всем пациентам в возрасте старше 45 лет.

Во время скрининга пациентам предлагалось заполнить анкету с учетом наличия вышеуказанных факторов риска, выраженность которых рассчитывалась в соответствии с баллами. В исследование было включено 5349 человек из разных регионов Украины, среди которых у 3805 определен повышенный риск развития СД. Всем им было предложено пройти обследование на выявление СД (в данном случае определялся уровень гликозилированного гемоглобина). После выявления людей с повышенным фактором риска их направляли к эндокринологу (обратилось 1483 человека). Кроме этого, эндокринологи из своей практики на выявление СД направили еще 950 человек. Суммарно определение уровня гликозилированного гемоглобина было проведено у 2433 человек, из них диагноз СД был установлен у 650 (!).

При этом на момент включения в исследование у 18% обследуемых отмечали ретинопатию, у 10% — нефропатию, около 27% — нейропатию, у 1% — язву стопы.

Начало лечения проводили согласно алгоритму крупнейшего исследования в области диабетологии ADVANCE. Больным СД, исходно в качестве базовой терапии назначали препарат гликлазид в дозе 60–90 мг, при недостижении уровня гликемии <6 ммоль/л доза повышалась на ½ таблетки, и при необходимости добавляли метформин.

В результате проведенного 3-месячного лечения у 78,21% пациентов достигнуто целевое значение гликозилированного гемоглобина <7%, показатель гликемии натощак составил 6,2 ммоль/л, ИМТ снизился на 0,73 кг/м², масса тела не увеличилась.

Подводя итоги исследования, Б. Маньковский отметил, что данный протокол гипогликемизирующей терапии, заключающийся в применении гликлазида в основе терапии с последующей (при необходимости для достижения уровня гликемии) титрацией дозы до 90–120 мг/сут и добавлением других сахароснижающих средств, позволил достичь целевых значений гликемии и гликозилированного гемоглобина у абсолютного большинства пациентов.

Владимир Панькив, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом профилактики эндокринных заболеваний Украинского центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины (Киев), рассказал о новых возможностях достижения компенсации СД 2-го типа. Он отметил, что перед назначением терапии необходимо проанализировать состояние больного, оценить возможную причину гипергликемии, функциональное состояния β-клеток и другое, и только тогда уже начинать лечение.

Цель лечения СД 2-го типа — обеспечить пациенту долгую жизнь с диабетом без сердечно-сосудистых осложнений. Именно в этом, по словам докладчика, заключается искусство лечения СД 2-го типа и творческий подход к каждому конкретному пациенту.

С появлением в арсенале эндокринолога новых препаратов инкретинового ряда меняются национальные и международные алгоритмы лечения СД 2-го типа. К примеру, в Рекомендациях NICE (National Institute for Health and Clinical Execellence, Великобритания, май 2009 г.) ингибиторы ДПП-4 предлагается использовать вторым препаратом вместо производных сульфонилмочевины для некоторых категорий пациентов, которые получают метформин: у лиц со значительным риском развития гипогликемии и их последствий при непереносимости производных сульфонилмочевины; вторым препаратом — у лиц, получающих производные сульфонилмочевины, при плохой переносимости метформина; третьим препаратом — у пациентов на комбинированной терапии (метформин + производные суьфонилмочевины), если больной отказывается от инсулинотерапии.

На сегодняшний день в терапевтической практике группы препаратов ДПП-4 широко применяются. Их применение является инновационной, безопасной и эффективной терапией СД 2-го типа, преимущества которой обусловлены действием на патогенетические механизмы развития СД, особенно при использовании их в комбинации с метформином.

К примеру, назначение препарата группы ингибиторов ДПП-4 саксаглиптина сопровождается низким риском развития гипогликемии, гипогликемизирующей активностью, хорошей переносимостью как при назначении в монотерапии, так и при комбинации с метформином, препаратами сульфонилмочевины и глитазонами. Что немаловажно — применение данного препарата не сопровождается увеличением массы тела пациентов.

В продолжение выступления В. Панькив представил результаты клинического исследования — оценки эффективности и безопасности применения саксаглиптина в комбинации с метформином у больных СД 2-го типа. В исследование было включено 35 пациентов с СД 2-го типа с неудовлетворительным контролем гликемии, которые изначально не получали медикаментозной терапии или получали монотерапию метформином в дозе 1–2 г/сут. Назначение комбинации саксаглиптина и метформина пациентам с СД 2-го типа, получавшим диетотерапию, или пациентам, не компенсированным на монотерапии метформином, показало значительную эффективность в снижении гликемии, достижении целевых показателей гликозилированного гемоглобина, а также сопутствовало уменьшению массы тела без развития гипогликемии.

Марина Колесник,
фото автора