ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ ТА СИСТЕМНЕ ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА І ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2-го ТИПУ: КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ

ВСТУП

Частота виникнення інфаркту міокарда (ІМ) у хворих на цукровий діабет (ЦД) у 2–3 рази вища, ніж в осіб без діабету (Marks J.B., Raskin P., 2000). Розміри ураження міокарда в пацієнтів із ЦД звичайно більші, частіше виникають ускладнення: застійна серцева недостатність, кардіогенний шок (Скибчик В.А., Соломенчук Т.М., 2004). Після перенесеного ІМ протягом наступних 5 років помирає 40–50% хворих із ЦД, що у 2 рази більше, ніж у загальній популяції (Haffner S.M. et al., 1998).

Причини прискореного розвитку атеросклерозу, який є морфологічною основою ішемічної хвороби серця (ІХС) і цереброваскулярних захворювань у хворих на ЦД, наразі до кінця нез’ясовані. З одного боку, саме ЦД 2-го типу є незалежним фактором ризику захворювань, зумовлених атеросклеротичним ураженням судин, з іншого боку, — констатовано тісний зв’язок ЦД 2-го типу з іншими факторами ІХС, як загальновизнаними, так і тими, прогностичне значення яких ще не встановлене (Gerstein H.C., 1999). При цьому, згідно з результатами Фремінгемського дослідження, традиційні фактори ризику у хворих на ЦД виявляють у 1,4–4,1 раза частіше, ніж в осіб без діабету (Wilson P.W. et al., 1986).

Дані літератури засвідчують існування не одного, а відразу кількох патологічних чинників, які значно пришвидшують розвиток ІХС, в тому числі виникнення ІМ. До такої сукупності факторів (кластеру) належать: компенсаторна гіпер­інсулінемія, інсулінорезистентність (ІР), артеріальна гіпертензія, атерогенна дисліпідемія, гіпертрофія лівого шлуночка, абдомінальний тип ожиріння, підвищення агрегації тромбоцитів, зростання активності інгібітора тканинного активатора плазміногену, активація перекисного окислення ліпідів та імунне запалення.

За останні роки зріс інтерес до ролі імунного запалення в процесі атерогенезу, а саме медіаторів клітинного імунітету — цитокінів.

Сьогодні цитокіни розглядають як сигнальні поліпептидні молекули імунної системи, які синтезуються клітинами тільки за наявності чужого агенту в організмі, що сприяє розвитку імунної реакції, яка охороняє сталість і стабільність внутрішнього середовища від усього генетично чужого (Cavallo M.G. et al., 1994). Слід зауважити, що цитокіни — найбільш вивчений клас біологічно активних речовин, які беруть участь у регуляції імунних і запальних реакцій. Відомо, що цитокіни — це гормоноподібні імуномодулятори, синтез і секреція яких відбувається активованими лімфоцитами, моноцитами/макрофагами та іншими клітинами імунної системи (Возианов А.Ф. и соавт., 1998). Їх розділяють на декілька груп: інтерлейкіни, інтерферони, фактор некрозу пухлини (ФНП), колонієстимулюючі фактори, гемопоетичні цитокіни.

Одні групи цитокінів погіршують перебіг хвороби і вважаються прозапальними, інші зменшують за­палення і стимулюють видужання. Відомо понад 100 цитокінів, проте, за даними літератури, в патогенезі серцево-судинних захворювань і ЦД найбільше значення відіграють інтерлейкіни (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ІЛ-17, ФНП-α), що мають прозапальну і атерогенну дію, та інтерлейкіни (ІЛ-4, ІЛ-9, ІЛ-10, ІЛ-11) із протизапальними антиатерогенними властивостями (Гитель Е.П. и соавт., 2006).

З’явилися дані, що ІР як основна патогенетична складова ЦД 2-го типу асоціюється з дисбалансом деяких цитокінів: підвищенням ІЛ-6, ФНП-α та зниженням ІЛ-10, ІЛ-4. Активація системи цитокінів відіграє важливу роль у патогенезі синдрому ІР, починаючи з ранніх етапів його формування. Більше того, вона вважається маркером ІР та її важкості (Fasshauer M., Paschke R., 2003). Доведено, що хронічне субклінічне запалення є частиною синдрому ІР, а згадані цитокіни — предикторами судинних ускладнень ЦД. З іншого боку, результати сучасних досліджень свідчать про підвищене утворення синтезу білків гострої фази й цитокінінів у пацієнтів на гострий коронарний синдром (Кубенский Г.Е. и соавт., 2006).

Таким чином, у хворих на ІМ із супутнім ЦД 2-го типу синдром ІР тісно пов’язаний із системним запаленням, що спричиняє гірший перебіг ІМ та подальше прогресування атеросклерозу. Однак сучасна доступна література не має достатньо даних щодо вираженості системного запалення в групі хворих на ІМ із супутнім ЦД 2-го типу за наявності чи відсутності у них ІР. Тому особливий інтерес наразі представляє вивчення активності системного запалення та його взаємозв’язків із показниками метаболічних розладів у пацієнтів із цією поєднаною патологією.

Мета дослідження: вивчити взаємозв’язок між ІР та системним запаленням, встановити їх значення для клінічного перебігу ІМ у хворих із супутнім ЦД 2-го типу.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження включено 82 хворих на гострий ІМ та ЦД 2-го типу віком від 42 до 80 років (середній вік — 57,1±1,8 років). Серед них — 52 (63,4%) чоловіки і 30 (36,6%) жінок. Діагноз ІМ встановлювали на підставі клінічних, електрокардіографічних та біохімічних (ензимологічних) критеріїв, відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів, 2003. Діагноз ЦД 2-го типу — на основі анамнестичних даних та у разі неодноразового виявлення рівня глікемії натще 7,0 ммоль/л і вище та рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA_1с) вище 7%. У перші дві доби ІМ у пацієнтів зранку натще проводили забір венозної крові для визначення рівня основних показників ліпідного обміну (загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької, дуже низької, високої щільності, тригліцеридів. Дослідження здійснювали на біохімічному аналізаторі ФП-901 (Фінляндія). Одночасно в сироватці крові цих хворих визначали рівень імунореактивного інсуліну натще методом ELISA — твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою антитіл проти молекули людського інсуліну і використанням реактивів фірми «DRG Instruments GmbH» (Німеччина). Визначали індекси, що характеризують ІР — індекс HOMA (Homeostatic Model Assessment), вираховували за формулою: рівень ін­суліну натще (МЕ/мл) × глюкоза крові натще (ммоль/л / 22,5); індекс QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index): 1/(log (інсуліну натще [мкОд/мл]) + log (глюкоза [мг/дл]); індекс Caro: глюкоза (ммоль/л )/інсулін (мкОд/мл); індекс McAuley: EXP (2,63–0,28 × LN (інсуліну натще [мкОд/мл])) – 0,31 × LN (тригліцериди[ммоль/л]).

У досліджуваних визначали рівень прозапального цитокіну — ФНП-α; протизапального цитокіну — інтерлейкіну (ІЛ-4), а також рівень С-реактивного білка (СРБ). Концентрацію СРБ визначали імунофермент­ним методом із використанням діагностичного набору фірми «Diagnostic Automation Inc» (США). Рівень ФНП-α, ІЛ-4 визначали методом ELISA — твердофазного імуноферментного аналізу з допомогою моноклональних антитіл реактивів фірми «Diaclone» (Франція).

ІР в обстежених хворих діагностували при індексі HOMA вище 3 ум. од., індексі QUICKI — нижче 0,33 ум. од., індексі McAuley — нижче 6 ум. од. За результатами обчислення індексу HOMA всі обстежувані пацієнти були розподілені на дві групи. Першу групу становили 42 особи (51,2%) без ІР (HOMA-індекс був у межах 0,11–2,88 ум. од.; середній вік хворих — 57,0±1,62 років); другу — 40 (48,8%) пацієнтів з ІР (HOMA-індекс — в межах 3,0–20,1 ум. од.; середній вік — 57,0±1,82 років).

Статистичний аналіз здійснювали на персональному комп’ютері за допомогою прикладних програм статистичного аналізу Microsoft Excel. Для оцінки міжгрупових відмінностей застосовували параметричний критерій Стьюдента, при визначенні зв’язків між показниками — лінійний кореляційний аналіз за Пірсоном. Різницю між показниками вважали статистично значущою при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Серед пацієнтів хворих на гострий ІМ і ЦД 2-го типу гірший стан вуглеводного обміну та ІР виявлено в 2-й групі. І, навпаки, найменш виражені прояви погіршення вуглеводного обміну відзначали у пацієнтів 1-ї групи із нижчими рівнями індексів HOMA та імунореактивного інсуліну і вищими рів­нями індексів QUICKI, McAuley та Caro. Так, в 2-й групі, порівняно з 1-ю, рівень глікемії був вищим на 34,8% (р<0,05), HbA_1с — на 11,1% (р<0,05). В цій же групі у 4,5 раза виявився вищим індекс НОМА, у 3 рази — рівень інсуліну. Індекс QUICKI відповідно був нижчим на 26,8%, індекс McAuley — на 40,7%, індекс Caro — у 5,2 рази. Достовірної різниці щодо тривалості ЦД 2-го типу між групами встановлено не було (1-й групі — 4,83±1,24 роки, 2-й групі — 5,96±1,33 роки) (табл. 1).

Примітки: p<0,05 — статистично значуща різниця між показниками 2-ї групи порівняно із 1-ю групою; НД — недостовірно.

Таким чином, у хворих на гострий ІМ і ЦД 2-го типу патологічне зростання рівня індексу HOMA та інсуліну натще, зниження індексів QUICKI, McAuley, Caro супроводжуються прогресивним погіршенням вуглеводного обміну і є критеріями діагностики ІР.

Запальні процеси мають суттєве значення у процесі як формування атеросклеротичної бляшки, так і в ушкодженні стабільної атероми з її наступним розривом, тромботичною оклюзією артерії та розвитком серцево-судинних ускладнень (Амосова К.М. та співавт., 2005). Одним із основних напрямків дослідження запалення в атерогенезі є вивчення медіаторів запалення, особливо цитокінів, СРБ, фібриногену.

У хворих на ІМ із супутнім ЦД та ІР нами досліджено один із найбільш вивчених прозапальних цитокінів — ФНП-α. Цей цитокін має надзвичайно широкий спектр біологічної дії. Щодо ЦД, то відомо, що ФНП-α взаємодіє із інсуліновим рецептором IRS-1 і, можливо, інгібує шлях передачі інсулінового сигналу до клітини. Також ФНП-α порушує функцію транспортного білка GLUT-4, який забезпечує інсулінозалежне включення глюкози у м’язову та жирову тканини (Stephens J.M. et al., 1997; Fasshauer M., Paschke R., 2003). Описаним шляхом ФНП-α індукує стан ІР. У багатьох дослідженнях доведено, що вміст ФНП-α приймає безпосередню участь у порушенні функції β-клітин і таким чином відіграє одну із провідних ролей у патогенезі ЦД 2-го типу та сприяє прогресуванню ІР.

Відомі дані, згідно з якими ФНП-α стимулює синтез і експресію молекул адгезії, а підвищення його концентрації збільшує ризик тромботичних ускладнень шляхом активації прокоагулянтної системи (Ridker P.M., 2000). Крім того, ФНП-α може прямо чи опосередковано ушкоджувати кардіоміоцити, що дозволяє використовувати його в якості чутливого маркеру їх некрозу і дестабілізації атеросклеротичної бляшки. У хворих на ІМ прозапальний цитокін ФНП-α відіграє важливу роль у реакції гіперкоагуляції крові, порушенні регуляції судинного тонусу, синдрому ендотеліальної дисфунк­ції (Кравчун П.Г., Дем’янець С.В., 2003). Його рівень корелює з розміром вогнища некрозу і ступенем важкості дисфункції лівого шлуночка (Богова О.Т., Чукаева И.И., 2003). Результати одного з досліджень із використанням стрес-ехокардіографії з допаміном переконливо продемонстрували більш низький рівень ФНП-α та ІЛ-6 на 10-ту добу у хворих на ІМ із проведеним тромболізисом при оглушеному міокарді порівняно із нежиттєздатним (Kosmala W., Spring A., 2000). За даними B. Halawa і співавторів (1999) у хворих на ІМ передньої локалізації концентрація ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-1β виявилась вищою, ніж у хворих на ІМ нижньої локалізації. При некрозі міокарда у відповідь на надходження до крові міокардіальних антигенів розвивається асептичне запалення, що проявляється активацією цитокінів, перебудовою клітинної ланки імунітету. Реакції імунологічного процесу зберігаються протягом року і більше після перенесеного ІМ. Звертає увагу достовірне збільшення рівня ФНП-α у пацієнтів, які перенесли більше одного ІМ, порівняно із хворими, які мали тільки один ІМ в анамнезі (Лапшина Л.А. и соавт., 2005).

На відміну від ФНП-α, роль ІЛ-4 у запальному процесі суттєво відрізняється. ІЛ-4 виступає як фактор пригнічення активності макрофагів, насамперед — синтезу ними прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-α) і зниження цитотоксичності, а також пригнічує проліферацію гладком’язових клітин, тобто проявляє протизапальну дію. Доведено, що ІЛ-4 стимулює фібриноліз, сповільнює згортання крові. Вірогідно, загальний ефект ІЛ-4 в процесі формування атеросклерозу знаходиться у збалансованому стані і може змінюватись в один або інший бік на різних стадіях захворювання (Гитель Е.П. и соавт., 2006).

СРБ вважається білком гострої фази запалення, переважно синтезується гепатоцитами і має самостійне патогенетичне значення для процесів атерогенезу і атеротромбозу. Він накопичується в місцях атеросклеротичного ураження артерій (Bhakdi S et al., 1999) і активує активність Т- і В-лімфоцитів, стимулює макрофаги, збільшує утворення вільних радикалів макрофагами і пінистими клітинами, викликає експресію ендотеліальними клітинами молекул адгезії. Підвищений рівень СРБ зв’язаний з підвищеним ризиком розвитку гострого коронарного синдрому, а також має незалежне прогностичне значення у хворих на ІМ (Lagrand W.K. et al., 1999). Збільшення концентрації СРБ є незалежним фактором ризику аневризми лівого шлуночка, серцевої недостатності, і кардіальної смерті протягом 1-го року після перенесеного ІМ.

ЦД як відомий фактор ризику серцево-судинних захворювань також асоціюється підвищенням рівня СРБ: доведено, що рівень СРБ позитивно корелює із рівнем глікозильованого гемоглобіну (Grundy S.M., 2002). У хворих на ІХС із супутнім ЦД вміст маркерів запалення, а саме СРБ, фібриногену, лейкоцитів периферійної крові більш високий, ніж у хворих із ІХС без ЦД (Festa A. et al., 2002). ІР, яка супроводжує перебіг ЦД, розглядається не тільки як фактор ризику атеросклерозу, але й описується подібність цих двох станів. Припускають, що атеросклероз і ІР мають подібні патофізіологічні механізми, головним чином, за рахунок дії двох основних протизапальних цитокінів: ФНП-α та ІЛ-6 (Fernandez-Real J.M., Ricart W., 2003).

У проведеному дослідженні відмінності між групами хворих щодо прозапальних та протизапальних показників представлені у табл. 1. У хворих обох груп у перші дві доби гострого ІМ відзначали підвищення рівня маркерів запалення (ФНП-α, СРБ) та зниження протизапального ІЛ-4. Проте у 2-й групі із ІР, порівняно із 1-ю групою без ІР, показники системного запалення змінювались більш суттєво. Так, у хворих 2-ї групи рівень ФНП-α становив 100,15±10,75 (пг/мл), порівняно з 67,85±9,13 (пг/мл) у пацієнтів 1-ї групи (p<0,05), рівень СРБ — відповідно 10,04±0,76 і 8,20±0,68 (p<0,05). У хворих 2-ї групи із ІР порівняно із 1-ю групою без ІР відзначали нижчий рівень протизапального ІЛ-4 — відповідно 9,58±0,80 (пг/мл) і 11,82±1,04 (пг/мл) (p<0,05). Не було виявлено достовірної міжгрупової різниці щодо рівнів ще одного з показників системного запалення — загального фібриногену (ЗФ), хоч спостерігали тенденцію до зростання ЗФ у групі хворих із ІР.

Аналіз кореляційних зв’язків дозволив виявити пряму кореляцію індексу ІР — НОМА з концентрацією в крові прозапальних маркерів — СРБ (r=0,36; p<0,01), ФНП–α (r=0,32; p<0,05) та обернену — із протизапальним цитокініном — ІЛ-4 (r= –0,29; p<0,05).

Нами проаналізовано також і зв’язок між індексом McAuley та показниками системного запалення. Цей індекс запропонований K.A. McAuley та співавторами (2001) для діагностики ІР і базується на визначенні рівнів тригліцеридів та інсуліну натще. Між індексом McAuley та концентрацією СРБ (r= –0,44; p<0,01), ФНП-α (r= –0,28; p<0,05) встановлено достовірний зворотний зв’язок та прямий — із ІЛ-4 (r=0,24; p<0,05). Щодо показника системного запалення — ЗФ, то між ним та індексом McAuley достовірного зв’язку не спостерігали (табл. 2). Втім, виявлення у обстежених нами пацієнтів прямої залежності між індексом McAuley та показниками системного запалення (СРБ, ФНП-α, ІЛ-4) у периферичній крові можна певною мірою пояснити давно встановленим фактом про існування у хворих на ЦД 2-го типу прямої залежності між концентраціями ФНП-α і тригліцеридів (Taskinen M.R., 2003).

Примітки: p<0,05; p<0,01 — статистично значуща різниця між показниками 2-ї групи порівняно із 1-ю групою; НД — недостовірно.

У обстежених нами хворих на гострий ІМ із ЦД 2-го типу по мірі погіршення вуглеводного обміну та наростання ІР підвищується рівень прозапальних показників (СРБ, ФНП-α). Зворотна тенденція спостерігається щодо протизапального цитокіну — ІЛ-4. Його рівень знижується із наростанням вираженості ІР. Приведені нами дані підтверджують результати інших дослідників, згідно з якими ІР взаємопов’язана із багатьма нетрадиційними факторами ризику серцево-судинних захворювань, а саме факторами запалення, включаючи СРБ, фібриноген, інтерлейкіни (Festa A. et al., 2002). Поєднання цих факторів спричиняє суттєвий ризик виникнення ЦД 2-го типу, атеросклерозу, а надалі — розвитку гострого коронарного синдрому.

Слід зауважити, що ЦД 2-го типу значно підвищує вірогідність розвитку різноманітних ускладнень ІМ, погіршує його перебіг і прогноз у всіх хворих, незалежно від статі, віку (Скибчик В.А., Соломенчук Т.М., 2004). Доведено, що ІР та гіперінсулінемія, характерні для ЦД, суттєво впливають на виникнення ускладнень у гострому періоді ІМ (Kragelund C. et al., 2004). Так, згідно з результатами дослідження І.Л. Телкової та співавторів (2002) у підгострий період ІМ у 60% хворих із несприятливим прогнозом виявляється гіперінсулінемія та ІР. За наявності ускладнень у гострий період ІМ (шлуночкові аритмії і гостра ліво­шлуночкова недостатність) частота гіперінсулінемії становила відповідно 38,5 та 70% і була незапереч­ним несприятливим прогностичним фактором для виживання хворих у більш віддалений період захворювання. Відомі й протилежні дані щодо інсулінемії у хворих на ІМ і ЦД 2-го типу. Так, низький базальний рівень інсуліну у крові в першу добу ІМ у хворих на ЦД 2-го типу асоціювався з важчим перебігом і гіршим наслідком інфаркту. У цих хворих частіше виникала і прогресувала серцева недостатність (Ушаков А.В., 2005).

Згідно з отриманими нами даними лише у 7 (17,5%) пацієнтів з ІМ із ІР (2-а група) відзначали неускладнений перебіг ІМ, що було значно менше, ніж у хворих на ІМ без ІР (1-ша група) — 15 (36,5%) (p<0,05). У хворих 2-ї групи, порівняно із 1-ю групою, частіше виникала післяінфарктна стенокардія (відповідно 11(27,5%) і 3(7,3%)), відзначали часті рецидиви вираженого больового синдрому, що вимагало повторного призначення наркотичних засобів для його усунення (табл. 3). Іншим ускладненням, яке значно погіршувало клінічний стан обстежуваних хворих, були часті рецидиви лівошлуночкової недостатності з наступним формуванням застійної серцевої недостатності, що відзначали у кожного четвертого хворого із ІР і тільки у кожного шостого пацієнта без ІР (p<0,05). У частини пацієнтів обох груп прогресування застійної серцевої недостатності призводило до появи плеврального випоту: (відповідно 12,5 і 9,5%). Достовірно встановлено, що у пацієнтів із ІР частіше виявляли супутню артеріальну гіпертензію. ІМ супроводжувався суттєвим підвищенням артеріального тиску при госпіталізації, а також періодичним підвищенням під час стаціонарного етапу лікування. Асоціація між ІР та артеріальною гіпертензією вірогідно підтверджує спільність їх патогенезу.

Примітки: p<0,05 — достовірність показників між групами ; Нд — недостовірно.

Порівнюючи частоту менш поширених ускладнень, з’ясувалося, що деякі з них частіше відзначають саме у хворих із ІР (2-га група), порівняно з особами без ІР (1-ша група). Так, у 2-й групі частіше виникала повна блокада лівої і правої ніжок пучка Гіса (4 випадки — 10%), порівняно з 2 (4,8%), повна атріовентрикулярна блокада (відповідно 4 (10,0%) і 2 (4,8%)), рецидивуючий перебіг ІМ (відповідно 6 (15,0%) і 2 (4,8%)) тощо. Однак достовірність цих даних не доведена, можливо, через недостатню кількість обстежених осіб. Таким чином, одержані результати засвідчують про гірший клінічний перебіг ІМ у хворих із ЦД 2-го типу за наявності ІР.

ВИСНОВКИ

1. У першу добу ІМ у 48,8% хворих з ЦД 2-го типу діагностують ІР.

2. У хворих на ІМ і ЦД 2-го типу ІР взаємопов’язана з вираженістю системного запалення. В групі хворих із діагностованою ІР (рівень індексу HOMA понад 3 ум. од.) прозапальні показники системного запалення (СРБ, ФНП-α) достовірно вищі, а протизапальні (ІЛ-4) нижчі, ніж в осіб без ІР (рівень індексу HOMA нижче 3 ум. од.).

3. У пацієнтів з ІМ із супутнім ЦД 2-го типу за наявності ІР підвищується вірогідність розвитку його ускладнень. Клінічний перебіг ІМ супроводжується суттєвим підвищенням артеріального тиску при госпіталізації, а також періодичним підвищенням під час стаціонарного етапу лікування та частішим виникненням післяінфарктної стенокардії.

ЛІТЕРАТУРА

• Амосова К.М., Чоп’як В.В., Рябцев О.В., Вальчук І.В., Карел Н.О. (2005) Зміни показників системного запалення у хворих похилого віку з гострим інфарктом міокарда із зубцем Q під впливом лікування з включенням різних доз інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту. Укр. кардіол. журн., 1: 21–25.
• Богова О.Т., Чукаева И.И. (2003) Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз. Российский кардиологический журнал, 4: 95–98.
• Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. (1998) Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Наукова думка, Київ, 319 с.
• Гитель Е.П., Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. (2006) Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза, Клиническая медицина, 6: 10–16.
• Кравчун П.Г., Дем’янець С.В. (2003) Активація прозапальних та протизапальних механізмів при гострому інфаркті міокарда. Врач. практика, 4: 36–41.
• Кубенский Г.Е., Ардашев В.Н., Чернов С.А., Скворцов С.В., Шебанкова В.Н. (2006) Параметры клеточного иммунитета у больных острым коронарным синдромом. Клиническая медицина, 2: 32–35.
• Лапшина Л.А., Копица Н.П. Кравчун П.Г., Петютина О.В. (2005) Уровни цитокинов и нейрогормонов при постинфаркт­ном кардиосклерозе в зависимости от локализации перенесенного инфаркта миокарда. Укр. кардіол. журн., 5: 27–32.
• Скибчик В.А., Соломенчук Т.М. (2004) Особливості перебігу інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет ІІ типу залежно від статі та віку. Укр. мед. часопис, 2(40): 115–118 (http://www.umj.com.ua/pdf/40/umj_40_16.pdf).
• Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Карпов Р.С. (2002) Гиперинсулинемия и ее вклад в клиническое течение и исходы инфаркта миокарда. Данные 5-летнего проспективного наблюдения. Тер. архив, 9: 20–25.
• Ушаков А.В. (2005) Особенности течения и исхода инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа с различными уровнями тощаковой инсулинемии. Проблеми ендокринної патології, 3: 15–21.
• Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. (1999) Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19(10): 2348–2354.
• Cavallo M.G., Pozzilli P., Thorpe R. (1994) Cytokines and autoimmunity. Clin. Exp. Immunol., 96 (1): 1–7.
• Fasshauer M., Paschke R. (2003) Regulation of adipocytokines and insulin resistance. Diabetologia, 46 (12): 1594–1603.
• Festa A., D’Agostino R. Jr, Tracy R.P., Haffner S.M.; Insulin Resistance Atherosclerosis Study (2002) Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes, 51(4): 1131–1137.
• Fernandez-Real J.M., Ricart W. (2003) Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocrine Rev., 24 (3): 278–301.
• Gerstein H.C. (1999) Epidemiology of Heart Disease in Diabetes. In: W.C. Stanley, L. Ryden (Eds.) The Diabetic Coronary Patient. Science Press, London, pp. 3–12.
• Grundy S.M. (2002) Obesity, metabolic syndrome, and coronary atherosclerosis. Circulation, 105 (23): 2696–2698.
• Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. (1998) Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 339 (4): 229–234.
• Halawa B., Salomon P., Jolda-Mydlowska B., Zysko D. (1999) Levels of tumor necrosis factor (TNF-alpha) and interleukin 6 (IL-6) in serum of patients with acute myocardial infarction. Pol. Arch. Med. Wewn., 101(3), 197–203.
• Kragelund C., Snorgaard O., Kober L., Bengtsson B., Ottesen M., Hojberg S., Olesen C., Kjaergaard J.J., Carlsen J., Torp-Petersen C.; TRACE Study Group (2004) Hyperinsulinaemia is associated with increased long-term mortality following acute myocardial infarction in non-diabetic patients. Eur. Heart. J., 25(21): 1891–1897.
• Kosmala W., Spring A. (2000) Plasma levels of tumor necrosis factor-a and interleukin-6 in patients with acute myocardial infarction: relation to the presence of myocardial stunning. Eur. Heart J., 21(8, Suppl.): 665.
• Lagrand W.K., Visser C.A., Hermens W.T., Niessen H.W., Verheugt F.W., Wolbink G.J., Hack C.E. (1999) C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation, 100(1): 96–102.
• Marks J.B., Raskin P. (2000) Cardiovascular risk in diabetes: a brief review. J. Diabetes Complications, 14(2): 108–115.
• McAuley K.A., Williams S.M., Mann J.I., Walker R.J., Lewis-Barned N.J., Temple L.A., Duncan A.W. (2001) Diagnosing insulin resistance in the general population. Diabetes Care, 24(3): 460–464.
• Ridker P.M. (2000) Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Eur. Heart J., 2 (Suppl. D): D57–D59.
• Stephens J.M. Lee J., Pilch P.F. (1997) Tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptor-mediated signal transduction. J. Biol. Chem., 272(2): 971–976.
• Taskinen M.R. (2003) Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia, 46(6): 733–749.
• Wilson P.W., Anderson K.M., Kannel W.B. (1986) Epidemiology of diabetes mellitus in the elderly. The Framingham Study. Am. J. Med., 80 (Suppl. 5A): 3–9.

Адреса для листування:
Скибчик Василь Антонович
79011, Львів, вул. Пекарська, 69
Львівський національний медичний університет
ім. Данила Галицького,
кафедра сімейної медицини
факультету післядипломної освіти