Реєстраційне дослідження XAVINT: нове показання в інструкції для застосування лікарського засобу Ксаврон | Український Медичний Часопис

Метою реєстраційного багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження XAVINT було оцінити ефективність та безпеку едаравону (Ксаврон, ТОВ «Юрія-Фарм») у складі базової терапії госпіталізованих пацієнтів із коронавірусною хворобою (COVID-19) та синдромом системної запальної реакції.

Об’єкт і методи дослідження. У дослідження було включено 150 пацієнтів, розподілених на групи препарату Ксаврон та плацебо.

Результати. Застосування препарату Ксаврон достовірно скоротило тривалість кисневої терапії на 17 год (p=0,016), прискорило покращення клінічного стану на 1 бал за шкалою Всесвітньої організації охорони здоров’я (p=0,012) та підвищило частоту клінічного одужання на 7-й день (p=0,021). У підгрупах пацієнтів віком ≥50 років, індексом маси тіла ≥25 кг/м², SpO₂ <93% та рівнем інтерлейкіну-6 ≥12 пг/мл відзначали ще вищу ефективність. Раннє призначення препарату (до 4 діб від початку симптомів) посилювало терапевтичний ефект. Ксаврон мав хорошу переносимість і сприяв зниженню рівня маркерів оксидативного стресу.

Висновок. Результати дослідження XAVINT підтвердили ефективність і безпеку едаравону в лікуванні пацієнтів із COVID-19 із системною запальною відповіддю, що стало підставою для реєстрації нового показання до застосування препарату.

Вступ

У грудні 2019 р. у китайському місті Ухань виник спалах невідомої інфекції. На початку січня 2020 р. виділено новий коронавірус SARS-CoV-2, генетична послідовність якого дозволила швидко розробити діагностичний тест — полімеразну ланцюгову реакцію в режимі реального часу. На 23 січня 2020 р. повідомляли про 835 випадків лабораторно підтвердженої інфекції SARS-CoV-2, з них 777 (93%) осіб перебували в лікарні та 25 (3%) осіб померли [1]. Надалі коронавірусна хвороба-2019 (COVID-19) швидко поширилася по всьому світу, уражуючи мільйони людей [2]. 11 березня 2020 р. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) оголосила про пандемію COVID-19 [3].

Більшість людей, інфікованих SARS-CoV-2, мають легкі або помірні прояви гострої респіраторної вірусної інфекції (ГРВІ). Основним патогенетичним механізмом тяжкого перебігу COVID-19 є надмірне запалення внаслідок імунної відповіді. Хвороба характеризується ураженням верхніх дихальних шляхів, легень та ендотелію судин. Тяжкий перебіг COVID-19 на початку пандемії відмічали у близько 20% пацієнтів з числа інфікованих, серед яких переважають особи з груп ризику: старший вік, надмірна маса тіла, хронічні хвороби та ослаблений імунітет. Найпоширенішими ускладненнями COVID-19 є пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), венозні та артеріальні тромбози, серцева недостатність [4]. У близько 5% випадків виникають тяжкі ушкодження легень та/або поліорганна дисфункція з активацією коагуляції, метаболічним ацидозом, типовими клінічними проявами шоку, що вказують на порушення мікроциркуляції, та дуже високі показники запалення [5–8]. Після появи субваріанта Omicron SARS-CoV-2 летальність від COVID-19 знизилася на 90%, але спалахи, що зумовлені ним, характеризуються тривалим перебігом, декомпенсацією хронічних хвороб та розвитком тривалого (Long) COVID-19.

Ключовим фактором несприятливих системних ефектів COVID-19 визначено оксидативний стрес [9, 10]. Вірус SARS-CoV-2 інфікує людські клітини внаслідок зв’язування з ангіотензинперетворювальним ферментом-2 (АПФ-2). За умов інфікування пневмоцитів ІІ типу виникають тяжкі ураження легень. Крім того, SARS-CoV-2 здатний інфікувати інші клітини, де наявні АПФ-2: клітини ендотелію, травного тракту, серця, судин, нирок та головного мозку [10, 11]. Зниження біодоступності АПФ-2 після зв’язування з SARS-CoV-2 підвищує доступність ангіотензину II, який опосередковує сигнали для активації нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФН)-оксидази, що, своєю чергою, призводить до утворення вільних радикалів, зокрема аніон радикалу супероксиду (O₂•–) та перекису водню (H₂O₂) [9, 10, 12]. Системна запальна реакція, опосередкована оксидативним стресом та імунними механізмами, зумовлює розвиток COVID-19-асоційованої коагулопатії [12]. Тяжкий перебіг COVID-19 розглядається як системний «тромбозапальний» синдром або COVID-19-асоційована коагулопатія, що призводить до венозних та артеріальних тромбозів та судинних ускладнень (рис. 1) [9, 10, 12].

Рисунок 1. Механізми судинних уражень, індукованих SARS-CoV-2: роль оксидативного стресу та тромбозапалення [10]

Обговорюються спільні патогенетичні механізми COVID-19-асоційованої коагулопатії та імунозапальних захворювань, пов’язаних із порушенням регуляції синтезу прозапальних цитокінів, активацією системи комплементу, гіперпродукцією антифосфоліпідних антитіл тощо [9, 13].

Серед ускладнень COVID-19 з боку центральної нервової системи описано підвищений ризик геморагічного й ішемічного інсультів, а також ендотеліїту судин та паренхіматозних запальних ускладнень — енцефаліту, мієліту, енцефаломієліту [14].

З цього погляду, застосування лікарських засобів, які мають властивості поглинача вільних радикалів й протизапальні властивості та позитивно впливають на перебіг судинних тромботичних ускладнень, дозволило б покращити лікування тяжких випадків COVID-19. Зокрема, едаравон є потужним акцептором вільних радикалів, що пригнічує перекисне окиснення ліпідів, зменшує оксидативне ушкодження клітин та зони ішемічного ураження, гальмує ранній і пізній етапи ішемічного каскаду та запобігає реперфузійному ушкодженню головного мозку внаслідок гострого ішемічного інсульту [15]. Вперше едаравон застосував професор Університетської лікарні Окаяма Кодзі Абе наприкінці 1980-х років для усунення постішемічного набряку головного мозку [16]. На фармацевтичному ринку Японії едаравон виробництва корпорації Mitsubishi Pharma з’явився у 2001 р. Відтоді препарат активно застосовується в комплексному лікуванні гострого ішемічного інсульту для контролю неврологічних симптомів та рекомендований японським національним протоколом (рівень доказів В) [17]. Слід зазначити, що показники смертності від інсульту в Японії суттєво знизилися (із 136·10⁵ у 1980 р. до 24·10⁵ у 2015 р.) та є одними з найнижчих у світі [18]. При застосуванні едаравону в перші 24 год від появи симптомів інсульту значно знижуються ризик функціональних порушень та залишковий неврологічний дефіцит [19]. Кокранівський огляд довів, що застосування едаравону в лікуванні гострого ішемічного інсульту забезпечує значно кращий результат за шкалою Ренкіна порівняно з використанням лише базисного лікування [20]. При поєднанні едаравону з альтеплазою удвічі частіше досягається реканалізація судин головного мозку [21].

Застосування едаравону не обмежується гострим ішемічним інсультом. Його ефективність вивчали при інших захворюваннях, опосередкованих оксидативним стресом та запаленням. Зокрема, на тваринних моделях бічного аміотрофічного склерозу (БАС) встановлено, що едаравон пригнічує нітрування залишків тирозину в лікворі та покращує рухові функції [22]. Етіологія БАС остаточно не встановлена. Вважається, що неефективний антиоксидантний захист та оксидативний стрес, спричинений вільними радикалами, відіграють важливу роль у патогенезі, призводячи до дисфункції мітохондрій, ушкодження клітин та нейродегенерації [22–24]. Доведена здатність едаравону уповільнювати збільшення вираженості симптомів забезпечила його схвалення для лікування БАС у Японії у червні 2015 р.; у травні 2017 р. препарат отримав аналогічне схвалення від Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) [25–27].

У пацієнтів із COVID-19 виявлено підвищені рівні таких прозапальних цитокінів, як інтерлейкін (IL)-1β, IL-6 та фактор некрозу пухлини (TNF)-α [28]. Одним із найважливіших цитокінів, який впливає на перебіг COVID-19, включаючи тривалість і тяжкість хвороби, є IL-6 [29]. Відомо, що IL-6 утворюється в місцях інфекції та запалення імунними клітинами, адипоцитами та ендотеліальними клітинами [30]. У тяжкохворих пацієнтів з коронавірусною хворобою IL-6 є основним медіатором дихальної недостатності, шоку та поліорганної дисфункції [31]. Крім того, IL-6 є потенційним медіатором тривалих нейропсихіатричних симптомів COVID-19 [32].

Едаравон є ліпофільною сполукою, що легко проникає в численні тканини й органи та має не лише функцію поглинача вільних радикалів, а й чинить протизапальну дію [33]. У разі системного введення едаравон демонструє протизапальний вплив та захист від ушкодження на тваринних моделях хімічно індукованого ураження легень, нирок, кишечнику, підшлункової залози, головного мозку та печінки [34]. Крім того, продемонстрована здатність едаравону знижувати рівні активних форм кисню, оксиду азоту, печінкових ферментів, цитокінів (IL-2, IL-6, IL-1β, TNF-α) та хемокінів (IL-8, MCP-1, MIP-1a, 2,5) [34]. При різних станах, спричинених цитокін-індукованим апоптозом та оксидативним стресом, зокрема артеріальній гіпертензії, цукровому діабеті, атеросклерозі, едаравон покращує функцію ендотелію [35]. Варто зазначити, що завдяки спільному патогенезу саме ці хвороби (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, атеросклероз) є факторами ризику несприятливого перебігу COVID-19 [36].

Встановлено також, що едаравон послаблює індукований мікробним ліпополісахаридом ГРДС, асоційований з раннім фіброзом легень, шляхом зменшення вираженості оксидативного стресу та трансформації сигналу профактора росту-β1 / Smad3 [37]. Сформульована гіпотеза, що за умов раннього застосування едаравон може виявитися перспективним лікарським засобом для лікування асоційованого з ГРДС фіброзу легень [37]. Відтак існує низка наукових обґрунтувань потенційної користі від застосування едаравону у пацієнтів із COVID-19 із синдромом системної запальної реакції.

Оксидативний стрес визначено ключовим фактором у патогенезі коронавірусної хвороби.

Ускладнення COVID-19 — тяжкі ушкодження легень, поліорганна дисфункція та запальні реакції центральної нервової системи, викликані цитокінами (зокрема ІL-6), можуть контролюватися едаравоном — препаратом, що поглинає вільні радикали та чинить протизапальну дію.

Системна запальна реакція є головним фактором розвитку асоційованої з COVID-19 коагулопатії та тромбозапалення в мікро- та макросудинах; едаравон сповільнював збільшення вираженості симптомів у пацієнтів із БАС, у патогенезі якого розглядаються імунні та нейрозапальні механізми, викликані оксидативним стресом. Едаравон покращує клінічні результати при гострому ішемічному інсульті, який також є одним із позалегеневих ускладнень COVID-19. Едаравон послаблює ГРДС та асоційований з ГРДС фіброз легень.

Мета дослідження: визначення ефективності та безпеки лікарського засобу едаравон — Кcаврон, розчин для ін’єкцій, виробництва ТОВ «Юрія-Фарм» (Україна) при застосуванні шляхом внутрішньовенної інфузії в комбінації з базовою терапією для лікування госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 із синдромом системної запальної реакції.

Об’єкт і методи дослідження

Дизайн та популяція дослідження

Дослідження XAVINT (код XAV/INT-21) — багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, яке проводилося з 2.11.2021 р. до 2.05.2023 р. у 5 сертифікованих клінічних центрах України: комунальному некомерційному підприємстві (КНП) «Вінницька міська клінічна лікарня № 1» (інфекційне відділення), Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова (кафедра інфекційних хвороб з курсом епідеміології); КНП «Міська клінічна лікарня № 1 Івано-Франківської міської ради» (терапевтичне відділення); КНП Львівської обласної ради «Львівська обласна інфекційна клінічна лікарня» (IV діагностичне відділення); КНП «Центральна міська лікарня» Рівненської міської ради (Обласний лікувально-діагностичний гепатологічний центр); КНП «Тернопільська міська комунальна лікарня швидкої медичної допомоги» (інфекційне відділення). Досліджувана популяція включала госпіталізованих пацієнтів з коронавірусною хворобою (COVID-19) із синдромом системної запальної реакції, визначеним згідно з наказом Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України від 28 березня 2020 р. № 722 зі змінами [38] (рис. 2).

Рисунок 2. Основні характеристики дослідження XAVINT

Протокол і матеріали дослідження схвалені центральними органами виконавчої влади МОЗ України та комісіями з питань етики при лікувально-профілактичних закладах, в яких проводилося дослідження. Дослідження відповідало принципам Гельсінської декларації, міжнародним принципам проведення клінічних досліджень (ICH GCP), чинному законодавству України та затвердженому протоколу дослідження. Усі пацієнти дали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні.

Загальна тривалість участі пацієнта в дослідженні становила 28 днів. Етапи дослідження включали скринінг, рандомізацію, лікування тривалістю до 14 днів (у разі одужання пацієнт міг бути виписаний раніше) та спостереження, яке тривало до заключного візиту на 28-й день (рис. 3).

Рисунок 3. Етапи дослідження XAVINT

¹За протоколом «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)», наказ МОЗ України від 2.04 2020 р. № 762 [38].

²Дозування препарату Ксаврон відповідно до інструкції для медичного застосування [39].

На етапі скринінгу визначали відповідність пацієнтів критеріям включення та відсутність критеріїв невключення (табл. 1).

Таблиця 1. Критерії включення та невключення в дослідження XAVINT

Критерії включення

Критерії невключення²

Особа будь-якої статі віком 18–75 років, госпіталізована з підозрою на або підтвердженим COVID-19

Призначена неінвазивна киснева терапія (назальна канюля, маска, неінвазивна вентиляція легень (НІВЛ)).

Принаймні 2 з таких критеріїв на момент госпіталізації:

частота дихання >20/хв та/або PaCO₂ <32 мм рт. ст. при спонтанному диханні в приміщенні;
частота серцевих скорочень >90/хв;
кількість лейкоцитів крові >12,0·10⁹/л або <4,5·10⁹/л;
температура тіла >38 °C або <36 °C.

Клінічні ознаки пневмонії та/або дихальної недостатності (тахіпное, кровохаркання, показник SpO₂ при вимірюванні пульсоксиметром ≤92%) за наявності ультрасонографічних або рентгенологічних ознак пневмонії

Письмова інформована згода на участь у дослідженні, готовність дотримуватися вимог протоколу та контрацепція впродовж дослідження¹

Госпіталізація >24 год до рандомізації

Відома гіперчутливість до досліджуваного препарату, його метаболітів, допоміжних речовин

Тяжке порушення свідомості (відсутність реакції на зовнішні стимули)

Потреба у штучній вентиляції легень або екстракорпоральній мембранній оксигенації

Тяжке ураження системи травлення, етіологічно пов’язане з COVID-19

Бактеріальна інфекція (підтверджена / підозрювана)

Хронічні хвороби: тяжке хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ); декомпенсований цукровий діабет; онкологічні хвороби; тяжка серцева недостатність; підвищення рівня трансаміназ більше, ніж у 3 рази вище верхньої межі норми³; швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв³

В анамнезі: туберкульоз, ВІЛ-інфекція, гепатит будь-якої етіології, алкогольна або наркотична залежність, запальні захворювання кишечнику, дивертикуліт, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки

Застосування імунодепресивної терапії антитілами⁴ впродовж останніх 5 міс або під час дослідження, пероральних кортикостероїдів у добовій дозі, еквівалентній >10 мг преднізолону, або засобів, які модифікують хворобу (інгібітори IL-6, інгібітори янус-кінази) протягом останніх 30 днів

Період вагітності або годування грудьми

Відома або підозрювана неспроможність дотримуватися протоколу дослідження або паралельна участь в іншому дослідженні

¹Для жінок дітородного віку використання прийнятного методу запобігання вагітності (утримання від статевих відносин, застосування пероральних контрацептивів, внутрішньоматкового засобу, методів бар’єрної контрацепції); для чоловіків використання прийнятних засобів контрацепції з уникненням донорства сперми в період від скринінгу до заключного візиту. ²Будь-який із вказаних критеріїв. ³Цей критерій визначали після отримання результатів лабораторних досліджень, зібраних у день 1-й; такі суб’єкти припиняли участь у дослідженні. ⁴Включаючи внутрішньовенний імуноглобулін.

Для запобігання пов’язаній з відбором систематичній помилці розподіл учасників на групи здійснювали методом блочної рандомізації (збалансовані блоки по 4 суб’єкти у співвідношенні 1:1). Щоб збалансувати набір пацієнтів у дослідних центрах, кожному з центрів призначався власний рандомізаційний блок. Усі процедури виконувалися за допомогою системи On-lineCRF.

Пацієнти, включені у групи лікування, отримували 30 мг препарату Ксаврон у формі розчину для ін’єкцій виробництва ТОВ «Юрія-Фарм» (1 ампула 20 мл) двічі на добу, вранці та ввечері, шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хв. Перед введенням вміст ампули розчиняли у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Пацієнти, включені у групи плацебо, отримували 20 мл натрію хлориду у формі 0,9% розчину для ін’єкцій виробництва ТОВ «Юрія-Фарм» за аналогічною схемою. У разі виписки пацієнта зі стаціонару до завершення рекомендованої тривалості лікування застосування Ксаврону або плацебо завершувалося достроково. Дозволене супутнє лікування описано в табл. 2. Критеріями дострокового вибуття з дослідження були відмова пацієнта від участі, настання будь-якого з критеріїв невключення (див. табл. 1) або виникнення потреби в застосуванні заборонених лікарських засобів (див. табл. 2), виявлена індивідуальна непереносимість препарату та/або його компонентів, порушення режиму прийому досліджуваних лікарських засобів або графіку візитів, підозра щодо невиконання вимог протоколу. Останній візит проводився на 28-й день телефоном.

Таблиця 2. Супутнє лікування в дослідженні XAVINT

Дозволене лікування

Заборонене попереднє / супутнє лікування**

Лікування здійснювалося відповідно до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)», затвердженого наказом МОЗ України від 2 квітня 2020 р. № 762 (у редакції наказу МОЗ України від 10 квітня 2020 р. № 852)*

Впродовж 14 днів від першого застосування досліджуваного лікарського засобу заборонялося призначення інших препаратів, що містять едаравон, окрім досліджуваного.

Заборона змішування з іншими розчинами для внутрішньовенного введення, що містять цукри, через можливість зниження концентрації едаравону; розчинами для парентерального харчування та/або розчинами, що містять амінокислоти (або вводити їх через ті самі інфузійні системи); протисудомними засобами (діазепам, фенітоїн натрію тощо) через можливість утворення каламуті; калію канреноатом.

*У разі одночасного застосування антибіотиків з нирковим типом екскреції (цефазолін натрію, цефотіам гідрохлорид, піперацилін натрію та ін.) існує імовірність посилення дисфункції нирок, що обумовлювало більш ретельний нагляд за показниками функції нирок. **У разі застосування пацієнтом заборонених лікарських засобів його виключали з дослідження.

Методи обстеження, які використовували в дослідженні

Під час перебування у стаціонарі усім учасникам дослідження проводилися такі процедури: клінічне обстеження з визначенням симптомів хвороби; вимірювання життєвих показників: пахвової температури тіла, частоти серцевих скорочень (ЧСС), артеріального тиску (АТ), частоти дихання (ЧД), пульсоксиметрія для визначення показника сатурації крові киснем (SpO₂); оцінка результатів рентгенологічного або ультразвукового дослідження легень; лабораторні тести (табл. 3); тест на вагітність жінкам дітородного віку.

Таблиця 3. Лабораторні тести, які проводилися учасникам дослідження

Лабораторні тести	Показники	Дні проведення
Тест на визначення вірусу SARS-CoV-2 у зразках із мазка з носоглотки¹		6±1; 14±1
Загальний клінічний аналіз крові	Кількість еритроцитів, кількість тромбоцитів, кількість лейкоцитів, лейкоцитарна формула	1, 10±1
Загальний аналіз сечі	Об’єм, прозорість, колір, питома вага, pH, білок, глюкоза, лейкоцити, еритроцити, епітелій	1, 4±1, 6±1, 10±1, 14±1
Коагулограма	Протромбіновий індекс, міжнародне нормалізоване відношення, тромбіновий час, фібриноген	1, 6±1, 14±1
Біохімічний аналіз крові	Обов’язкові: креатинін з автоматичним розрахунком швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), азот сечовини в крові, трансамінази (АлАТ, АсАТ), білірубін, загальний білок, лактатдегідрогеназа, креатинкіназа, D-димер Факультативні: феритин, прокальцитонін	1, 6±1, 14±1
Маркери запалення	Обов’язкові: C-реактивний білок (СРБ) Факультативні: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10	1, 4±1, 6±1, 10±1, 14±1, 20±1
Маркери оксидативного стресу²	Малоновий діальдегід (МДА)	Після першого введення препарату, через 12 і 24 год, через 7 та 14 днів

¹В усіх учасників тест позитивний на момент рандомізації; ²в обмеженої кількості учасників (n=10) згідно з доповненням до протоколу дослідження від 11.10.2022 р.

Оцінка ефективності

Первинною кінцевою точкою для оцінки ефективності вважався «Час до настання події», яка полягала у відміні кисневої терапії (назальний катетер, киснева маска, НІВЛ) під час спостереження з 1-го до 28-го дня.

Вторинними кінцевими точками для оцінки ефективності були «час до покращення стану пацієнта на 1 бал за шкалою ВООЗ» та «настання клінічного одужання на 7-й день».

З метою поглибленої оцінки й інтерпретації результатів дослідження XAVINT виконано post hoc-аналіз за первинною кінцевою точкою в субпопуляціях високого ризику несприятливого перебігу COVID-19. Як відомо, вища ймовірність ускладнень та вищий рівень смертності від COVID-19 відзначають в осіб старших вікових груп та людей з надмірною масою тіла (індекс маси тіла (ІМТ) >25 кг/м²) [36, 38]. Показник SpO₂ вказує на тяжкість ураження легень; значення SpO₂<93% є показаннями до госпіталізації та кисневої терапії [38]. Одним із найважливіших медіаторів гострої фази запалення є IL-6, який стимулює мобілізацію енергії у м’язах та жировій тканині, що призводить до підвищення температури тіла. Крім того, IL-6 посилює синтез СРБ та інших білків гострої фази, а відтак є більш раннім маркером запалення, ніж білки гострої фази, синтезовані в печінці. Високі рівні IL-6 асоціюються з ризиком ГРДС та є предиктором несприятливих клінічних наслідків COVID-19 [30, 31]. Проаналізовано також вплив раннього початку застосування досліджуваного лікарського засобу Ксаврон.

Результати

Проведено скринінг 150 осіб, рандомізованих у групу препарату Ксаврон (n=76) та групу плацебо (n=74), які були включені в аналіз безпеки. Оскільки після 24 лютого 2022 р. випробування проводили в умовах воєнного стану в Україні, для деяких учасників не можна було встановити результати дослідження або вони були включені помилково. Цих суб’єктів виключено зі статистичного аналізу ефективності. Після включення в дослідження 5 осіб були виведені через появу критеріїв невключення. Зрештою в аналіз ефективності включено 66 пацієнтів групи Ксаврон та 62 — групи плацебо (табл. 4).

Таблиця 4. Результати описового аналізу груп за первинною кінцевою точкою для ІТТ популяції у пацієнтів з ІМТ ≥25 кг/м²

Змінна	Група	n	М±SD	Ме (Min–Max)
Час до відміни кисневої терапії, год	Ксаврон	43	72,81±26,26	70 (19–141)
Час до відміни кисневої терапії, год	Плацебо	37	99,19±49,46	92 (44–305)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Ксаврон	43	3,21±1,08	3 (1–6)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Плацебо	37	4,27±2,08	4 (2–13)

M — середнє арифметичне; SD — стандартне відхилення, Ме — медіана, Min — мінімальне значення, Max — максимальне значення, n — кількість пацієнтів.

Групи були однорідними за віком, статтю, масою тіла, зростом, супутньою патологією (окрім ожиріння), часом від перших симптомів до початку лікування, показниками пахвової температури, SpO₂, ЧД, ЧСС, АТ, супутньою терапією та маркерами запалення (окрім IL-6) на момент госпіталізації. Між групами виявлено статистично значущі відмінності за ІМТ (р=0,005) та рівнем IL-6 у 1-й день дослідження (р=0,038); вищі показники зафіксовані у групі препарату Ксаврон, що враховано при проведенні статистичної оцінки.

Результати оцінки ефективності

При порівнянні за первинною кінцевою точкою «час до відміни кисневої терапії» у годинах виявлено статистично значущі відмінності між групами препарату Ксаврон та плацебо на користь групи препарату Ксаврон: пацієнти, які застосовували Ксаврон, потребували додаткового лікування киснем протягом тільки 75 год, тоді як пацієнти групи плацебо — 92 год (р=0,016) (рис. 4); cкориговане значення «р» з урахуванням ІМТ становило 0,008. Як бачимо, лікування препаратом Ксаврон на 17 год (20%) зменшило час терапії киснем. Отримані результати дають змогу зробити висновок щодо переважаючої ефективності терапії в групі препарату Ксаврон порівняно з групою плацебо за первинною кінцевою точкою.

Рисунок 4. Результати дослідження XAVINT щодо ефективності за первинною кінцевою точкою «час відміни кисневої терапії» у годинах

При порівнянні за первинною кінцевою точкою «час до відміни кисневої терапії» у днях виявлено статистично значущі відмінності між групами препарату Ксаврон та плацебо на користь групи препарату Ксаврон: 3,3 доби проти 4 діб (р=0,021) (рис. 5); cкориговане значення «р» з урахуванням ІМТ становило 0,011. Майже на добу менше пацієнти, які застосовували Ксаврон, потребували додаткового кисню. Отримані результати підтверджують висновок щодо переважаючої ефективності препарату Ксаврон порівняно з плацебо.

Рисунок 5. Результати дослідження XAVINT щодо ефективності за первинною кінцевою точкою «час відміни кисневої терапії» у днях

Що стосується впливу на вторинні кінцеві точки, то за точкою «час до покращення стану пацієнта на 1 бал за модифікованою шкалою ВООЗ» цей період становив 1–6 днів (медіана 3 дні) для групи препарату Ксаврон та 2–13 днів (медіана 4 дні) для групи плацебо. У пацієнтів з COVID-19, які мали ознаки системної запальної реакції, в разі лікування препаратом Ксаврон покращення стану на 1 бал за модифікованою шкалою ВООЗ відбувалося на добу швидше. Відмінності між групами за результатами коваріаційного аналізу з урахуванням ІМТ були статистично значущими (р=0,012) на користь групи препарату Ксаврон, що вказує на переважаючу ефективність препарату Ксаврон порівняно з плацебо при лікуванні пацієнтів з COVID-19 із системною запальною реакцією (рис. 6).

Рисунок 6. Результати дослідження XAVINT щодо ефективності за вторинною кінцевою точкою «час до покращення стану на 1 бал за шкалою ВООЗ»

Іншою вторинною кінцевою точкою було «клінічне одужання на 7-й день», яке відзначали у 8 (12%) пацієнтів групи препарату Ксаврон та лише 1 пацієнта (1,6%) з групи плацебо; відмінність між групами статистично значуща (р=0,021) (рис. 7). Відтак шанси пацієнтів, які застосовували Ксаврон, клінічно одужати на 7-й день є значуще вищими, ніж у групі плацебо.

Рисунок 7. Результати дослідження XAVINT щодо ефективності за вторинною кінцевою точкою «настання клінічного одужання на 7-й день»

Результати post hoc-аналізу ефективності

Як відомо, надмірна маса тіла та ожиріння є прозапальними станами з прогнозовано тяжчим перебігом COVID-19 [36, 38]. Загалом у дослідженні брали участь 80 осіб з ІМТ ≥25кг/м²: 43 у групі препарату Ксаврон та 37 — плацебо. Середні показники (M±SD) змінної «час до відміни кисневої терапії» для цієї субпопуляції становили 72,81±26,26 год у групі препарату Ксаврон та 99,19±49,46 год у групі плацебо (див. табл. 4); відмінності між групами були статистично значущими (р=0,011).

Отже, можна констатувати переважаючу ефективність застосування препарату Ксаврон для субпопуляції з ІМТ ≥25 кг/м², що забезпечило зменшення часу перебування на кисневій терапії на 26,4 год, тобто на 27% менше, ніж у групі плацебо (рис. 8).

Рисунок 8. Результати щодо ефективності за первинною кінцевою точкою для субпопуляції пацієнтів з надмірною масою тіла

Іншим предиктором несприятливого перебігу COVID-19 є вік [38]. Це пацієнти віком ≥50 років, яких у дослідженні налічувалося 77: 46 у групі препарату Ксаврон та 31 — у групі плацебо. За результатами порівняння виявлені статистично значущі відмінності між групами щодо первинної кінцевої точки «час до відміни кисневої терапії»: 73,41±28,21 год у групі препарату Ксаврон та 101,32±50,16 год у групі плацебо (табл. 5); відмінності між групами були статистично значущими (р=0,007).

Таблиця 5. Результати описового аналізу груп за первинною кінцевою точкою для ІТТ популяції у пацієнтів віком ≥50 років

Змінна	Група	n	М±SD	Ме (Min–Max)
Час до відміни кисневої терапії, год	Ксаврон	46	73,41±28,21	70 (19–141)
Час до відміни кисневої терапії, год	Плацебо	31	101,32±50,16	92 (60–305)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Ксаврон	46	3,22±1,17	3 (1–6)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Плацебо	31	4,39±2,11	4 (3–13)

Відтак можна констатувати переважаючу ефективність застосування препарату Ксаврон для субпопуляції віком ≥50 років, що привело до зменшення часу на кисневій терапії на 28 год, що на 28% менше, ніж у групі плацебо (рис. 9).

Рисунок 9. Результати щодо ефективності за первинною кінцевою точкою для субпопуляції пацієнтів віком старше 50 років

На момент госпіталізації SpO₂<93% виявлено у 21 учасника: 11 у групі препарату Ксаврон та 10 — у групі плацебо. Показник «час до відміни кисневої терапії» становив 46,27±27,31 год у групі Ксаврону та 97,70±41,03 год — у групі плацебо (табл. 6); відмінність між групами статистично значуща (р=0,004).

Таблиця 6. Результати описового аналізу груп за первинною кінцевою точкою для ІТТ популяції у пацієнтів з показником SpO₂ <93% на момент включення в дослідження

Змінна	Група	n	М±SD	Ме (Min–Max)
Час до відміни кисневої терапії, год	Ксаврон	11	46,27±27,31	46 (19–113)
Час до відміни кисневої терапії, год	Плацебо	10	97,70±41,03	81,5 (49–162)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Ксаврон	11	2,09±1,22	2 (1–5)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Плацебо	10	4,40±1,71	3,5 (3–7)

Ксаврон продемонстрував потужний вплив на субпопуляцію пацієнтів із сатурацією кисню <93% на момент госпіталізації, що забезпечило зменшення тривалості кисневої терапії на 51,5 год (понад 2 доби), –53% порівняно з групою плацебо (рис. 10).

Рисунок 10. Результати щодо ефективності за первинною кінцевою точкою для субпопуляції пацієнтів із SpO₂ <93% на момент госпіталізації

За допомогою кластерного аналізу встановлено статистично значущі відмінності між групами препарату Ксаврон та плацебо в осіб з підвищеними рівнями IL-6 ≥12 пг/мл на момент включення в дослідження. Таких пацієнтів виявилося 31 у групі препарату Ксаврон та 15 у групі плацебо. Показник «час до відміни кисневої терапії» для цієї субпопуляції становив 84,23±28,32 год у групі препарату Ксаврон та 117,47±39,83 год у групі плацебо (табл. 7); відмінність між групами статистично значуща (р=0,002).

Таблиця 7. Результати описового аналізу груп за первинною кінцевою точкою для ІТТ популяції у пацієнтів з рівнем IL-6 ≥12 пг/мл на момент включення в дослідження

Змінна	Група	n	М±SD	Ме (Min–Max)
Час до відміни кисневої терапії, год	Ксаврон	31	84,23±28,32	71 (24–142)
Час до відміни кисневої терапії, год	Плацебо	15	117,47±39,83	116 (60–190)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Ксаврон	31	3,68±1,17	3 (1–6)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Плацебо	15	5,07±1,67	5 (3–8)

За допомогою кластерного аналізу виявлено, що для осіб, в яких з моменту появи перших симптомів до моменту лікування минуло ≤4 днів, відмінності між групами були статистично значущими. Таких пацієнтів виявилося 26 у групі препарату Ксаврон та 16 у групі плацебо. За умов раннього початку лікування «час до відміни кисневої терапії» у групі препарату Ксаврон виявився на 34 год коротшим, ніж у групі плацебо: 69,35±23,29 проти 103,25±60,15 год відповідно (табл. 8); відмінність між групами статистично значуща (р=0,017).

Таблиця 8. Результати описового аналізу груп за первинною кінцевою точкою для ІТТ популяції у пацієнтів, в яких час від перших симптомів до початку лікування становив ≤4 дні

Змінна	Група	n	М±SD	Ме (Min–Max)
Час до відміни кисневої терапії, год	Ксаврон	26	69,35±23,29	69 (19–116)
Час до відміни кисневої терапії, год	Плацебо	16	103,25±60,15	92,5 (46–305)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Ксаврон	26	3,04±0,96	3 (1–5)
Час до відміни кисневої терапії, дні	Плацебо	16	4,50±2,58	4 (2–13)

Результат вказує на переважаючу ефективність препарату Ксаврон порівняно з плацебо для цієї субпопуляції зі скороченням часу на кисневій терапії на 33 год (–28%) (рис. 11).

Рисунок 11. Результати щодо ефективності за первинною кінцевою точкою для субпопуляції пацієнтів з рівнем IL-6 >12 пг/мл на момент включення в дослідження

Отже, при ранньому старті лікування препаратом Ксаврон у перші 4 доби результати покращилися: тривалість лікування киснем скоротилася на ¹/₃ (рис. 12).

Рисунок 12. Результати щодо ефективності за первинною кінцевою точкою для субпопуляції пацієнтів, в яких час від перших симптомів до початку лікування становив ≤4 дні

Додатковий аналіз

Як зазначено вище, одним із пускових патогенетичних механізмів несприятливих наслідків COVID-19 є оксидативний стрес [9, 10, 12]. Згідно з доповненням до протоколу дослідження від 11.10.2022 р. проведено аналіз динаміки маркера оксидативного стресу МДА — вторинного продукту перекисного окиснення полієнових ліпідів. Визначення МДА проведено у зразках крові 10 учасників (по 5 осіб з кожної групи) у 5 часових точках: після рандомізації (безпосередньо перед першим введенням препарату Ксаврон / плацебо), через 12 год, 24 год, 7 днів та 14 днів. Отримані результати використовували для розуміння загальних тенденцій змін МДА у групах, а не для підтвердження або спростування будь-яких гіпотез. Виявили певну тенденцію до вищих рівнів МДА на 14-й день у групі плацебо порівняно з групою препарату Ксаврон. Наприкінці перебування в стаціонарі (7-й або 14-й день) рівні МДА перевищували норму у 4 (80%) пацієнтів з групи плацебо та в 1 (20%) — з групи препарату Ксаврон (рис. 13).

Рисунок 13. Динаміка малонового діальдегіду у вибраних пацієнтів досліджуваних груп

Отже, застосування препарату Ксаврон запобігає розвитку оксидативного стресу та дозволяє його контролювати.

Результати аналізу переносимості та безпеки

Загальна переносимість препарату Ксаврон оцінена як «хороша» усіма пацієнтами та лікарями-дослідниками у 100% пацієнтів.

Під час дослідження зареєстровано 40 побічних явищ (ПЯ) у 26 (34,2%) пацієнтів з групи препарату Ксаврон та 21 ПЯ у 16 (21,6%) пацієнтів групи плацебо. Зареєстровані ПЯ були легкого і середнього ступеня тяжкості, жодне з ПЯ не було серйозним. 4 (5,3%) пацієнти з групи препарату Ксаврон та 1 (1,4%) — з групи плацебо виключені з дослідження через те, що ПЯ були критеріями невключення, що потребувало припинення прийому препарату Ксаврон / плацебо.

Негативного впливу препарату Ксаврон та плацебо на життєві показники (ЧД, ЧСС, АТ, температура тіла) не виявлено; впродовж дослідження життєві показники мали тенденцію до нормалізації. Негативної клінічно значущої динаміки лабораторних показників не виявлено; більшість змін мали випадковий характер та були статистично і клінічно незначущими. Показники, пов’язані зі станом пацієнта, змінювалися в бік нормалізації у зв’язку з покращенням стану учасників внаслідок лікування основного захворювання. Вищезазначене свідчить про відсутність негативного впливу досліджуваних лікарських засобів на лабораторні показники в обох групах.

Таким чином, можна зробити висновок, що препарат Ксаврон є безпечним та має хорошу переносимість при застосуванні шляхом внутрішньовенної інфузії в комбінації з базовою терапією в лікуванні госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 із синдромом системної запальної реакції.

Обговорення

Реєстраційне дослідження XAVINT — багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження ІІІ фази, яке вивчало ефективність та безпеку лікарського засобу едаравон — Кcаврон, розчин для ін’єкцій, виробництва ТОВ «Юрія-Фарм» (Україна) при застосуванні шляхом внутрішньовенної інфузії в режимі дозування 30 мг двічі на добу в комбінації з базовою терапією для лікування госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 із синдромом системної запальної реакції. Результати дослідження XAVINT вказують на значущі переваги ефективності препарату Ксаврон порівняно з плацебо, які полягали в позитивному впливі на первинну та вторинні кінцеві точки дослідження. Так, застосування препарату Ксаврон скорочує час перебування пацієнтів на кисневій терапії практично на 1 добу, забезпечує вищі шанси клінічного одужання на 7-й день, а також зменшує час до покращення стану на 1 бал за шкалою ВООЗ на 1 добу.

Скорочення тривалості потреби в кисні доведена у потенційно складних підгрупах пацієнтів:

для пацієнтів з надмірною масою тіла — на 26 год (–27%);
для пацієнтів віком ≥50 років — на 28 год (–28%);
для пацієнтів з SpO₂<93% на момент госпіталізації — на 52 год (–53%);
для пацієнтів з початковим рівнем IL-6 ≥12 пг/мл — на 33 год (–28%).

Раннє призначення препарату Ксаврон (у перші 4 доби від появи симптомів) дозволяє скоротити час застосування кисневої терапії майже на 1,5 доби.

Рівні маркера оксидативного стресу МДА на 14-й день у групі препарату Ксаврон виявилися нижчими, ніж у групі плацебо. До закінчення госпіталізації у групі препарату Ксаврон рівні МДА рідше перевищували норму, ніж у групі плацебо. Отримані дані вказують на те, що застосування препарату Ксаврон запобігає розвитку оксидативного стресу та дозволяє контролювати цей процес у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 із синдромом системної запальної реакції.

Ксаврон виявився безпечним та продемонстрував хорошу переносимість при застосуванні шляхом внутрішньовенної інфузії в комбінації з базовою терапією COVID-19 із синдромом системної запальної реакції.

Отже, результати дослідження XAVINT довели, що своєчасне призначення препарату Ксаврон як компонента патогенетичної терапії COVID-19 на ранніх етапах хвороби є ефективним та безпечним, допомагає встановити контроль над хворобою, зменшити потребу в оксигенотерапії, знизити ризик ускладнень і декомпенсації існуючих хронічних захворювань, прискорити стабілізацію, покращення стану пацієнтів та одужання й збільшити кількість днів здоров’я. Позитивний вплив препарату Ксаврон у пацієнтів із COVID-19 насамперед обумовлений здатністю контролювати оксидативний стрес та зменшувати вираженість запалення.

Отримані результати дозволили внести зміни до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Кcаврон, розчин для ін’єкцій, виробництва ТОВ «Юрія-Фарм» та зареєструвати нове показання до застосування: «як складова комплексного лікування стану, який виник внаслідок системної запальної відповіді при коронавірусній хворобі СOVID-19».

Оксидативний стрес визначено ключовим фактором у патогенезі COVID-19. Тяжкий перебіг хвороби характеризується ушкодженням легень та/або поліорганною дисфункцією. Едаравон здатний послаблювати ГРДС шляхом зменшення вираженості та контролю оксидативного стресу та модуляції активності сигнальних молекул, які регулюють відповідь на інфекцію. Системна запальна реакція, що виникає при інфекційних та неінфекційних захворюваннях, є головним чинником виникнення коагулопатії та тромбозапалення в мікро- та макросудинах. Існують спільні патогенетичні механізми коагулопатії при COVID-19 та інших імунозапальних станах, пов’язаних з порушенням регуляції синтезу прозапальних цитокінів.

Висновки та рекомендації

Досліджуваний препарат Ксаврон виробництва ТОВ «Юрія-Фарм» (Україна) є ефективним засобом при застосуванні шляхом внутрішньовенної інфузії в комбінації з базовою терапією в лікуванні госпіталізованих осіб з COVID-19 із синдромом системної запальної реакції.

За аналізом даних клінічного дослідження доведено, що ефективність препарату Ксаврон при застосуванні разом із базовою терапією переважає за ефективністю базову терапію з плацебо при лікуванні госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 із синдромом системної запальної реакції.

Ефективність препарату Ксаврон доведена для окремих потенційно складних груп пацієнтів: осіб віком ≥50 років, людей з надмірною масою тіла (ІМТ >25 кг/м²), пацієнтів із SpО₂ <93% та рівнями ІL-6 ≥12 пг/мл. Вища ефективність препарату очікується при своєчасному ранньому призначенні в перші 4 дні від появи симптомів.

Отримані дані свідчать про безпеку та хорошу переносимість досліджуваного лікарського засобу Ксаврон у режимі дозування 30 мг (1 ампула) двічі на добу впродовж терміну до 14 днів.

Продемонстровані результати свідчать, що Ксаврон є ефективним та безпечним компонентом патогенетичної терапії короновірусної хвороби COVID-19. Найбільшу користь він принесе таким категоріям пацієнтів:

госпіталізованим пацієнтам із коронавірусною хворобою COVID-19 Ксаврон може забезпечити пришвидшення стабілізації та покращення стану, зменшити потребу в кисневій терапії, скоротити строки перебування в стаціонарі, попередити прогресування пневмонії / дихальної недостатності, розвиток ускладнень ГРДС, проявів тромбозапалення, сепсису, інших критичних станів;
амбулаторним пацієнтам з коронавірусною хворобою COVID-19 Ксаврон допоможе прискорити покращення стану та уникнути госпіталізації, не допустити розвитку або погіршення перебігу пневмонії, дихальної недостатності, виникнення позалегеневих ускладнень COVID-19, запобігти розвитку декомпенсації хронічних захворювань.

Список використаної літератури

1. Wang C., Horby P.W., Hayden F.G., Gao G.F. (2020) A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet, 395(10223): 470–473.
2. Lippi G., Sanchis-Gomar F., Henry B.M. (2020) Coronavirus disease 2019 (COVID-19): the portrait of a perfect storm. Ann. Transl. Med., 8(7): 497.
3. Adhanom Ghebreyesus T. (2020) WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19.
4. Berlin D.A., Gulick R.M., Martinez F.J. (2020) Severe Covid-19. N. Engl. J. Med., 383(25): 2451–2460. doi: 10.1056/NEJMcp2009575.
5. Beltrán-García J., Osca-Verdega l.R., Pallardó F.V. et al. (2020) Sepsis and Coronavirus Disease 2019: Common Features and Anti-Inflammatory Therapeutic Approaches. Crit. Care Med., 48(12): 1841–1844.
6. Li H., Liu L., Zhang D. et al. (2020) SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet, 395(10235): 1517–1520.
7. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. (2020) Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost., 18(4): 844–847. doi: 10.1111/jth.14768.
8. Zhang C., Shi L., Wang F.S. (2020) Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol. Hepatol., 5(5): 428–430.
9. Cecchini R., Cecchini A.L. (2020) SARS-CoV-2 infection pathogenesis is related to oxidative stress as a response to aggression. Med. Hypotheses., 143: 110102.
10. Alam M.S., Czajkowsky D.M. (2022) SARS-CoV-2 infection and oxidative stress: Pathophysiological insight into thrombosis and therapeutic opportunities. Cytokine Growth Factor Rev., 63: 44–57. doi: 10.1016/j.cytogfr.2021.11.001.
11. Li M.Y., Li L., Zhang Y., Wang X.S. (2020) Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect. Dis. Poverty, 9(1): 45.
12. Delgado-Roche L., Mesta F. (2020) Oxidative Stress as Key Player in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) Infection. Arch. Med. Res., 51(5): 384–387. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.04.019.
13. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В., Решетняк Т.М. та ін. (2020) Коронавірусних хвороба 2019 (COVID-19) і імунозапальні ревматичні захворювання: на перехресті проблем тромбозапалення і аутоімунітету. Науково-практична ревматологія, 58(4): 353–367.
14. Bodro M., Compta Y., Sánchez-Valle R. (2020) Presentations and mechanisms of CNS disorders related to COVID-19. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm., 8(1): e923.
15. Zhao K., Li G.Z., Nie L.Y. et al. (2022) Edaravone for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin. Ther., 44(12): e29–e38. doi: 10.1016/j.clinthera.2022.11.005.
16. Abe K., Yuki S., Kogure K. (1988) Strong attenuation of ischemic and postischemic brain edema in rats by a novel free radical scavenger. Stroke, 19(4): 480–485.
17. Miyamoto S., Ogasawara K., Kuroda S. et al.; Committee for Stroke Guideline 2021, the Japan Stroke Society (2022) Japan Stroke Society Guideline 2021 for the Treatment of Stroke. Int. J. Stroke, 17(9): 1039–1049. doi: 10.1177/17474930221090347.
18. Iso H. (2021) Cardiovascular disease, a major global burden: Epidemiology of stroke and ischemic heart disease in Japan. Glob. Health Med., 3(6): 358–364.
19. Lapchak P.A. (2010) A critical assessment of edaravone acute ischemic stroke efficacy trials: is edaravone an effective neuroprotective therapy? Expert Opin Pharmacother., 11(10): 1753–1763. doi: 10.1517/14656566.2010.493558.
20. Feng S., Yang Q., Liu M. et al. (2011) Edaravone for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst. Rev., 12: CD007230. doi: 10.1002/14651858.CD007230.pub2.
21. Miyaji Y., Yoshimura S., Sakai N. et al. (2015) Effect of edaravone on favorable outcome in patients with acute cerebral large vessel occlusion: subanalysis of RESCUE-Japan Registry. Neurol. Med. Chir. (Tokyo), 55(3): 241–247.
22. Bhandari R., Kuhad A., Kuhad A. (2018) Edaravone: a new hope for deadly amyotrophic lateral sclerosis. Drugs Today (Barc), 54(6): 349–360.
23. Kausar S., Wang F., Cui H. (2018) The Role of Mitochondria in Reactive Oxygen Species Generation and Its Implications for Neurodegenerative Diseases. Cells, 7: 274.
24. Yamashita T., Abe K. (2024) Update on Antioxidant Therapy with Edaravone: Expanding Applications in Neurodegenerative Diseases. Int. J. Mol. Sci., 25(5): 2945.
25. Abe K., Itoyama Y., Sobue G. et al.; Edaravone ALS Study Group (2014) Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph. Lateral. Scler. Frontotemporal. Degener, 15(7–8): 610–617.
26. Chiò A., Logroscino G., Traynor B.J. et al. (2013) Global epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review of the published literature. Neuroepidemiology, 41(2): 118–30. doi: 10.1159/000351153.
27. http://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-treat-als.
28. Schultheiß C., Willscher E., Paschold L. et al. (2022) The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep. Med., 3(6): 100663. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100663.
29. Queiroz M.A.F., Neves P.F.M.D., Lima S.S. et al. (2022) Cytokine Profiles Associated With Acute COVID-19 and Long COVID-19 Syndrome. Front. Cell Infect. Microbiol., 12: 922422. doi: 10.3389/fcimb.2022.922422.
30. Yin J.X., Agbana Y.L., Sun Z.S. et al. (2023) Increased interleukin-6 is associated with long COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Infect. Dis. Poverty, 12: 43.
31. Xu Z., Shi L., Wang Y. et al. (2020) Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med., 8(4): 420–422.
32. Kappelmann N., Dantzer R., Khandaker G.M. (2021) Interleukin-6 as potential mediator of long-term neuropsychiatric symptoms of COVID-19. Psychoneuroendocrinology, 131: 105295. doi: 10.1016/j.psyneuen.2021.105295.
33. Watanabe T., Tahara M., Todo S. (2008) The novel antioxidant edaravone: from bench to bedside. Cardiovasc. Ther., 26(2): 101–14. doi: 10.1111/j.1527-3466.2008.00041.x.
34. Kikuchi K., Takeshige N., Miura N. et al. (2012) Beyond free radical scavenging: Beneficial effects of edaravone (Radicut) in various diseases (Review). Exp. Ther. Med., 3(1): 3–8. doi: 10.3892/etm.2011.352.
35. Kikuchi K., Tancharoen S., Takeshige N. et al. (2013) The efficacy of edaravone (radicut), a free radical scavenger, for cardiovascular disease. Int. J. Mol. Sci., 14(7): 13909–13930. doi: 10.3390/ijms140713909.
36. Зайков С.В. (2020) COVID‑19 і коморбідні хронічні захворювання. INFUSION & CHEMOTHERAPY, 3: 5–10. doi: 10.32902/2663-0338-2020-3-5-10.
37. Wang X., Lai R., Su X. et al. (2018) Edaravone attenuates lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome associated early pulmonary fibrosis via amelioration of oxidative stress and transforming growth factor-β1/Smad3 signaling. Biochem. Biophys. Res. Commun., 495(1): 706–712.
38. Наказ МОЗ України від 28.03.2020 р. № 722 «Організація надання медичної допомоги хворим на коронавірусну хворобу (COVID-19)».

Інформація про автора:

Голубовська Ольга Анатоліївна — докторка медичних наук, професорка, заслужена лікарка України, завідувачка кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Київ, Україна.

Information about the author:

Golubovskaya Olga A. — Doctor of Medical Sciences, Professor, Honored Doctor of Ukraine, Head of the Department of Infectious Diseases, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine.

Надійшла до редакції/Received: 21.10.2025
Прийнято до друку/Accepted: 23.10.2025

Реєстраційне дослідження XAVINT: нове показання в інструкції для застосування лікарського засобу Ксаврон