Роль вірусів Коксакі B у патогенезі цукрового діабету 1-го типу

Віруси Коксакі В належать до класу ентеровірусів, які складають 6 серотипів (В1–В6). На сьогодні накопичилася низка свідчень про те, що ці віруси, особливо серотипу В4, можуть бути одним із вагомих етіологічних чинників цукрового діабету (ЦД) 1-го типу у людини. По-перше, численні епідеміологічні дослідження зареєстрували високу частоту виявлення антитіл класу ІgМ до вірусів Коксакі В у дітей із вперше діагностованим ЦД 1-го типу (Yoon J.W., Kominek H.I., 1994). По-друге, відзначено, що часто ЦД 1-го типу асоціюється з наявністю передуючої чи супутньої інфекції Коксакі В (Yoon J.W., Kominek H.I., 1994). По-третє, у дітей, померлих від тяжкої інфекції, в острівцях Лангерганса знаходять специфічні для вірусів антигени та масову деструкцію бета-клітин (Jensоn A. et al., 1980). І нарешті, виділені з підшлункової залози пацієнтів з гострим діабетом віруси Коксакі В4 і В5 спроможні індукувати ЦД у чутливих ліній мишей (Yoon J.W. et al., 1979). Це зараження супроводжується розвитком тяжкого інсуліту з лімфоцитарною інфільтрацією та некрозом бета- клітин (Yoon J.W. et al., 1978). Але слід відзначити, що здатність викликати ЦД у деяких ліній мишей притаманна усім шести серотипам вірусу Коксакі В. При цьому перебування вірусів у бета-клітинах острівців in vitro призводить до посилення їх тропізму щодо інсулінпродукуючих елементів in vivo (Toniolo A. et al., 1982). Діабетогенний ефект вірусу В4 виявлено і при його пасажі мавпам (Patas monkey) (Yoon J.W. et al., 1986).

В експериментах на діабетогенних мишах лінії NOD (non-obese diabetic) встановлено, що формування ЦД 1-го типу залежить від уведеної дози вірусу Коксакі В та здатності останнього до реплікації (Kanno Т. et al., 2006). Більше того, діабетогенний ефект вірусів, наприклад серотипу В4, може проявитися лише за наявності достатньої (критичної) маси аутореактивних Т-лімфоцитів в острівцях Лангерганса, залучаючи у цей процес інтерлейкін (ІЛ)-4 та інтерферон гамма (ІФН-γ). В іншому разі інсуліт не розвивається і віруси генерують незалежний від ІЛ-4 і ІФН-γ довготривалий захист бета- клітин від імуноагресії (Serreze D.V. et al., 2005).

Найчастіше ентеровірусні інфекції виявляють у братів і сестер, які захворіли на діабет, а ризик формування аутоагресії у дітей значно збільшується у тих випадках, коли у їх матерів у період вагітності визначали антитіла до вірусів Коксакі (Hyoty H. et al., 1995). Важливо, що симптоми аутоагресії реєструються найчастіше в сезон спалаху ентеровірусної інфекції (Kimpimäki Т. et al., 2001). Більше того, визначено зв’язок між появою специфічних аутоантитіл з першими ознаками вірусної інфекції як серед уражених сиблінгів, так і у дітей з наявністю генетичних ознак підвищеної чутливості до ЦД (Lönnrot M. et al., 2000).

Отже, у більшості випадків на стадіях предіабету і наявного ЦД 1-го типу у дітей визначаються ознаки вірусної інфекції Коксакі В. Підтверджує це положення і наявність у крові хворих РНК цього вірусу (Andreoletti L. et al., 1997). При цьому у хворих на ЦД 1-го типу реєструють підвищені реакції клітинного імунітету на антигени вірусів Коксакі В (Juhela S. et al., 2000). Вище вже зазначалося, що у хворих на ЦД 1-го типу в острівцях Лангерганса знаходять значну кількість вірусів серотипу В4, а нещодавно останні були ізольовані також із біоптатів слизової оболонки кишечника у 75% хворих на діабет. У контрольних осіб вірус виявили лише у 10% випадків (Oikarinen M. et al., 2008). Останнє може свідчити про тривалий характер ентеровірусної інфекції слизової оболонки кишечнику у пацієнтів з ЦД 1-го типу.

Віруси Коксакі В індукують розвиток діабету кількома механізмами. Один з них зумовлений локальним ушкодженням бета-клітин та загальною активацією імунної реакції. Встановлено, що вірус Коксакі В4 викликає запальну реакцію острівцевих клітин із залученням натуральних кілерів (НК), що містяться всередині острівців (Dotta F. et al., 2007). Оскільки віруси володіють тропізмом до бета-клітин і можуть викликати цитоліз останніх, вивільнені аутоантигени додатково посилюють імунну відповідь та запалення. Така ситуація виникає за прямої дії вірусу на бета-клітини, що пояснюється наявністю на поверхні останніх поліовірусних рецепторів й інтегріну α_vβ₃, з якими і взаємодіють ентеровіруси (Ylipaasto P. et al., 2004). Вважають, що ці події відображають початкову фазу розвитку аутоагресії. Водночас наголошується, що за дії різних серотипів ентеровірусів можуть проявлятися і різні варіанти запуску аутоімунної відповіді на антигени бета-клітин (Roivainen M., 2006). Так, вірусна інфекція може демаскувати бета-клітини для СД8⁺ Т-лімфоцитів шляхом активації синтезу інтерферону альфа і стимуляції експресії на поверхні інсулінсекретувальних клітин антигенів НLА (human leukocyte antigen) 1-го класу. При цьому цей ефект спостерігається і за відсутності інфільтрації острівців мононуклеарами (Foulis А.К. et al., 1988).

Більш детальна інформація про механізми розвитку вірусіндукованого ЦД 1-го типу одержана в експериментах, проведених на мишах лінії NOD. Особливістю цих тварин є те, що у них діабет розвивається спонтанно й повільно протягом декількох тижнів, а захворювання за багатьма аспектами дуже схоже на ЦД 1-го типу у людини (Makino S. et al., 1980). На предіабетичній фазі у мишей розвивається недеструктивний інсуліт з подальшим руйнуванням бета-клітин, але вже за рахунок дії специфічних цитотоксичних Т-лімфоцитів. Ще на початку 70-х років ХХ ст. було встановлено, що віруси Коксакі В4 спроможні збуджувати стан діабету у мишей з розвитком гіпоглікемії та деструкції бета-клітин (Coleman T. J. et al., 1973). Індуктивна дія цього серотипу вірусу чітко проявляється і у мишей лінії NOD. Водночас при зараженні тварин вірусом Коксакі ВЗ, навпаки, спостерігається протективний ефект останнього щодо формування аутоагресії (Tracy S. et al., 2002).

Один із механізмів ініціації аутоімунного діабету пов’язують з поняттям молекулярної мімікрії. Річ у тому, що Р2-С-пептид вірусу Коксакі В4 аналогічний одній із пептидних ділянок GAD (glutamin acid decarboxylase/декарбоксилази глютамінової кислоти), і антиген- реактивні Т-лімфоцити пацієнтів перехресно реагують з обома цими детермінантами (Atkinson M.A. et al., 1994). Проте антитіла до GAD, що циркулюють у крові хворих на ЦД 1-го типу, не виявляють перехресної реактивності з Р2-С (Richter W. et al., 1994). У подальшому було визначено, що наявність подібних пептидних ділянок у вірусу Коксакі і GAD не відіграє будь-якої ролі в ініціації аутоімунного процесу, а може служити лише підсилювачем аутоімунної реакції, яка вже розпочалася проти бета-клітин (Christen U. et al., 2004).

Центральну роль у запуску аутоагресії, за думкою дослідників, відіграють прозапальні медіатори, що генеруються при вірусній інфекції, за якої відбувається активація багатьох клонів лімфоцитів, включаючи й аутореактивні Т-клітини. Це може бути і наслідком виходу секвестрованих антигенів острівців внаслідок їх руйнації запальним процесом. Вивільнені антигени, а також вірусінфіковані бета- клітини, як було встановлено, поглинаються антигенпрезентуючими елементами, зокрема макрофагами, що маніфестує собою початок розвитку аутоімунної атаки (Horwitz M.S. et al., 2002). Окрім того, активовані за вірусної інфекції антиген-презентуючі клітини можуть самі по собі виділяти прозапальні цитокіни, посилюючи локальне запалення. Слід лише наголосити на деяких особливостях перебігу специфічної аутоімунної реакції. По-перше, її розвиток і персистенція залежать від наявності адекватної кількості активованих Т- лімфоцитів, про що вже йшлося. По-друге, можливість формування аутоагресії лімітується тяжкістю інфекційного процесу. За сильного ураження бета-клітин або дії високолітичних для останніх штамів віруса відбувається швидка деструкція інсулін продукуючих клітин. Діабет, який при цьому розвивається, не може розглядатися як аутоімунне захворювання. Лише за помірного інфекційного ураження бета-клітин у генетично схильних до діабету осіб фагоцитоз аутоантигенів супроводжується формуванням аутоімунного процесу (Yoon J.W., Jun H.S., 2006). Подальше руйнування бета-клітин відбувається як за рахунок активованих специфічних Т-лімфоцитів, так і внаслідок дії прозапальних цитокінів, що генеруються при вірусній інфекції. Встановлено, що за системної продукції ІФН-γ останній може прямо збуджувати деструкцію бета-клітин в острівцях Лангерганса (Seewaldt S. et al., 2000). Більше того, інтерферони І та II типу посилюють руйнування бета-клітин і опосередковано шляхом індукції експресії на їх поверхні продуктів НLА-1-го класу, що активує взаємодію специфічних Т-лімфоцитів із цими клітинами (Filippi С.М., von Herrath M.G., 2007).

Окрім інтерферонів, віруси, особливо за хронічного перебігу інфекції, стимулюють синтез також інших цитокінів, а саме фактора некрозу пухлини, ІЛ-1; -6; -10; -15; -18 і трансформуючого фактора росту (Ершов Ф.И. и соавт., 2004). Усі зазначені цитокіни продукуються клітинами неспецифічного захисту — моноцитами/макрофагами, НК, поліморфоядерними лейкоцитами та іншими. Цей феномен розглядається як важливий механізм неспецифічної імунної відповіді на вірусну інфекцію (Ершов Ф.И. и соавт., 2004). Така ситуація може бути причиною розвитку системного в’ялоплинного хронічного запалення та посилення дисрегуляції в імунній системі (Li S. et al., 2008). З іншого боку, хронічна вірусна інфекція може відігравати і протективну роль щодо формування і прогресування аутоагресії. По-перше, за вірусної інфекції характерне пригнічення клітинних імунних реакцій (Brooks D.G. et al., 2006) та включення регуляторних механізмів, що пригнічують антивірусний імунітет, а, можливо, й аутоімунітет (Robertson S.J. et al., 2006). По-друге, вірусна інфекція збуджує активацію регуляторних Т-лімфоцитів (СD4⁺СD25⁺ Tregs), які відіграють вирішальну роль у процесах контролю аутоагресії і, зокрема, здатні зупиняти прогресування ЦД 1-го типу (Robertson S.J. et al., 2006).

Отже, наведені дані свідчать про те, що за вірусної інфекції Коксакі В може розігруватися різний сценарій — від попередження до індукції розвитку ЦД 1-го типу, тобто між вірусною інфекцією й аутоімунним діабетом існують складні взаємозв’язки, які повністю ще не визначені.

Адреса для листування:
Гирін Віталій Віталійович
01004, Київ, бульв. Тараса Шевченка, 13
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,
кафедра внутрішньої медицини № 3

Посилання

• 1. Ершов Ф.И., Наровлянский A.Н. Мезенцева М.В. (2004) Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. Цитокины и воспаление, 1: З–6.
• 2. Andreoletti L., Hober D., Hober-Vandenberghe C. et al. (1997) Detection of coxsackie В virus RNA sequences in whole blood samples from adult patients at the onset of type diabetes mellitus. J. Med. Virol., 52(2): 121–127.
• 3. Atkinson M.A., Bowman M.A., Campbell L. et al. (1994) Cellular immunity to a determinant common to glutamate decarboxylase and coxsackie virus in insulin-dependent diabetes. J. Clin. Invest., 94(5): 2125–2129.
• 4. Brooks D.G., Trifilo M.J., Edelmann K.H. et al. (2006) Interleukin-10 determines viral clearance or persistence in vivo. Nat. Med., 12(11): 1301–1309.
• 5. Christen U., Edelman K.H., McGavern D.B. et al. (2004) A viral epitope that mimics a self antigen can accelerate but not initiate autoimmune diabetes. J. Clin. Invest., 114(9): 1290–1298.
• 6. Coleman T.J., Gamble D.R., Taylor K.W. (1973) Diabetes in mice after Coxsackie B4 virus infection. Br. Med. J., 3(5870): 25–27.
• 7. Dotta F., Censini S., van Halteren A.G. et al. (2007) Coxsackie B4 virus infection of beta cells end natural killer cell insulitis in recent-onset type 1 diabetic patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(12): 5115–5120.
• 8. Filippi С.М., von Herrath M.G. (2007) Islet beta-cell death — fuel to sustain autoimmunity? Immunity, 27(2): 183–185.
• 9. Foulis А.К., Jackson R., Farquharson M.A. (1988) The pancreas in idiopathic Addison’s disease: a search for a prediabetic pancreas. Histopathology, 12(5): 481–490.
• 10. Horwitz M.S., Ilic A., Fine C. et al. (2002) Presented antigen from damaged pancreatic beta cells activates autoreactive T cells in virus-mediated autoimmune diabetes. J. Clin. Invest., 109(1): 79–87.
• 11. Hyoty H., Hiltunen M., Knip M. et al. (1995) A prospective study of the role of coxsackie В and other enterovirus infections in the pathogenesis of IDDM: Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study Group. Diabetes, 44(6): 652–657.
• 12. Jensоn A., Rosenberg H., Notkins A.L. (1980) Pancreatic islet-cell damage in children with fatal viral infections. Lancet, 2(8190): 354–358.
• 13. Juhela S., Austin M., Roivainen M. et al. (2000) T-cell responses to enterovirus antigens in children with type 1 diabetes. Diabetes, 49(8): 1308–1313.
• 14. Kanno Т., Kim K., Kono К. et al. (2006) Group В coxsackievirus diabetogenic phenotype correlates with replication efficiency. J. Virol., 80(17): 5637–5643.
• 15. Kimpimäki Т., Kupila A., Hämäläinen A.M. et al. (2001) The first signs of beta-cell autoimmunity appear in infancy in genetically susceptible children from the general population: the Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 86(10): 4782–4788.
• 16. Li S., Gowans E.J., Chougnet C. et al. (2008) Natural regulatory T cells and persistent viral infection. J. Virol., 82(1): 21–30.
• 17. Lönnrot M., Korpela K., Knip M. et al. (2000) Enterovirus infection as a risk factor for beta-cell autoimmunity in a prospectuvely observed birth cohort: the Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Study. Diabetes, 49(8): 1314–1318.
• 18. Makino S., Kunimoto K., Muraoka Y. et al. (1980) Breeding of a non-obese, diabetic strain of mice. Jikken Dobutsu, 29(1): 1–13.
• 19. Oikarinen M., Tauriainen S., Honkanen T. et al. (2008) Detection of entereviruses in the intestine of type 1 diabetic patients. Clin. Exp. Immunol., 151(1): 71–75.
• 20. Richter W., Mertens T., Schoel B. et al. (1994) Sequence homology of the diabetes-associated autoantigen glutamate decarboxylase with coxsackie B4–2C protein and heat shock protein 60 mediates no molecular mimicry of autoantibodies. J. Exp. Med., 180: 721–726.
• 21. Robertson S.J., Messer R.J., Carmody A.B., Hasenkrug K.J. (2006) In vitro suppression of CD8+T cell function by Friend virus-induced regulatory T cells. J. Immunol., l76(6): 3342–3349.
• 22. Roivainen M. (2006) Enteroviruses: new findings on the role of enteroviruses in type 1 diabetes. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 38(5–6): 721–725.
• 23. Seewaldt S., Thomas H.E., Ejrnaes M. et al. (2000) Virus-induced autoimmune diabetes: most beta-cells die through inflammatory cytokines and not perforin from autoreactive (anty-viral) cytotoxic T-lymphocytes. Diabetes, 49(11): 1801–1809.
• 24. Serreze D.V., Wasserfall С., Ottendorfer E.W. et al. (2005) Diabetes acceleration or prevention by coxsackievirus B4 infection: critical requirements for both interleukin-4 and gamma interferon. J. Virol., 79(2): 1045–1052.
• 25. Toniolo A., Onodera T., Jordan G. et al. (1982) Virus-induced diabetes mellitus. Glucose abnormalities produced in mice by all six members of the Coxsackie В virus group. Diabetes, 31(6 Pt. 1): 496–499.
• 26. Tracy S., Drescher K.M., Chapman N.M. et al. (2002) Toward testing the hypothesis that group В coxsackieviruses (CVB) trigger insulin-dependent diabetes: inoculating nonobese diabetic mice with CVB markedly lowers diabetes incidence. J. Virol., 76(23): 12097–12111.
• 27. Ylipaasto P., Klingel K., Lindberg A.M. et al. (2004) Enterovirus infection in human pancreatic islet cells, islet tropism in vivo and receptor invoivement in cultured islet beta cells. Diabetologia, 47(2): 225–239.
• 28. Yoon J.W., Austin M., Onodera T., Notkins A.L. (1979) Isolation of a virus from the pancreas of a child with diabetic ketoacidosis. N. Engl. J. Med., 300(21): 1173–1179.
• 29. Yoon J.W., Jun H.S. (2006) Viruses cause type 1 diabetes in animals. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1079: 138–146.
• 30. Yoon J.W., Kominek H.I. (1994) Role of Coxsackie В viruses in the pathogenesis of diabetes mellitus. Microbial Infections and Pathogenesis. Plenum Press, New York, р. 81–97.
• 31. Yoon J.W., London W.T., Curfman B.L. et al. (1986) Coxsackie virus B4 produces transient diabetes in nonhuman primates. Diabetes, 35(6): 712–716.
• 32. Yoon J.W., Onodera Т., Notkins A.L. (1978) Virus-induced diabetes mellitus. XV. Beta cell damage and insulin-dependent hyperglycemia in mice infected with Coxsackie virus B4. J. Exp. Med., 148(4): 1068–1080.