Вступ
Гострі респіраторні інфекції (ГРІ) залишаються однією з провідних причин тимчасової втрати працездатності, звернень по медичну допомогу та госпіталізації у всьому світі. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, щорічно фіксується понад 4 млн летальних випадків, пов’язаних з ускладненнями ГРІ [1]. Найвищий ризик тяжкого перебігу мають діти раннього віку, літні люди та особи з ослабленим імунітетом.
Основними збудниками ГРІ є респіраторні віруси. У частині випадків до первинної вірусної інфекції приєднується бактеріальна флора, зокрема Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тощо [3, 4]. З огляду на вірусну природу переважної більшості ГРІ, терапія повинна бути переважно симптоматичною, з фокусом на підтримку природних бар’єрних функцій слизової оболонки, усунення набряку та нормалізацію очищення дихальних шляхів.
Одним із ключових патофізіологічних механізмів у перебігу респіраторних інфекцій є гіперсекреція в’язкого слизу та порушення мукоциліарного кліренсу. Ці процеси тісно пов’язані з активацією нейтрофілів — клітин, які в умовах інфекційного запалення масово інфільтрують слизову оболонку та продукують широкий спектр медіаторів: прозапальні цитокіни (інтерлейкін (ІЛ)-6, ІЛ-8), нейтрофільну еластазу, а також активні форми кисню. Така відповідь супроводжується розвитком оксидативного стресу, який зумовлює пошкодження війчастого епітелію, зміну біохімічного складу слизу, застійні явища і перехід гострого процесу в хронічний.
Патогенетично обґрунтованим підходом у цій ситуації є застосування мукоактивних засобів, які не лише розріджують мокротиння, а й модулюють склад секрету та пригнічують запалення. Особливе місце серед них посідає карбоцистеїн — похідне L-цистеїну з подвійним механізмом дії. Він впливає як на в’язкість мокротиння, так і на синтез глікопротеїнів слизу. Додатково доведено його антиоксидантні, протизапальні та навіть антивірусні властивості, зокрема щодо рино- та респіраторно-синцитіального вірусу [5–7].
У країнах Європейського Союзу, Японії та Південній Кореї карбоцистеїн входить до клінічних рекомендацій як засіб 1-ї лінії при бронхіті, риносинуситі, отиті, а також у складі базисної терапії хронічних захворювань легень (хронічне обструктивне захворювання легень, бронхоектатична хвороба, муковісцидоз) [1].
В Україні карбоцистеїн зареєстрований у формі капсул під торговельною назвою Бронлес® («Алкалоїд АД», Республіка Північна Македонія). Показаннями до застосування є гострий та хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень, бронхоектатична хвороба, муковісцидоз і синусит.
Рекомендована доза для дорослих у гострий період становить по 2 капсули 3 рази на добу (загальна добова доза — 2250 мг), підтримувальна — по 1 капсулі 4 рази на добу (1500 мг/добу).
З урахуванням сучасних даних про роль нейтрофілів і оксидативного стресу в патогенезі як гострих, так і хронічних респіраторних захворювань, карбоцистеїн виступає як універсальний засіб з доведеною ефективністю, що підтверджується результатами систематичного метааналізу [1] та японського багатоцентрового дослідження при ХРС.
У світлі зростання поширеності вірусних ГРІ, обмеженості етіотропної терапії та надмірного застосування антибіотиків, особливо в амбулаторній практиці, актуальним є пошук безпечних та ефективних засобів симптоматичного лікування. Карбоцистеїн — один із небагатьох препаратів, що виявляє як муколітичний, так і мукорегуляторний ефект, впливаючи на якість слизу на рівні біохімічного складу.
Останніми роками з’явилися нові клінічні докази ефективності карбоцистеїну. Так, у 2024 р. M. Calle Rubio та співавтори опублікували систематичний огляд і метааналіз високоякісних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) застосування карбоцистеїну при гострих бронхолегеневих і оториноларингологічних інфекціях у пацієнтів без супутніх хронічних захворювань [1].
Крім того, в Японії проведено багатоцентрове дослідження із застосуванням карбоцистеїну в комбінації з кларитроміцином при хронічному риносинуситі (ХРС), в якому взяли участь понад 400 пацієнтів. Це дослідження надало важливі об’єктивні та суб’єктивні дані щодо ефективності препарату, зокрема за шкалою SNOT-20 і даними комп’ютерної томографії [2].
Таким чином, існує нагальна потреба у всебічному аналізі та систематизації наявних клінічних даних щодо ефективності карбоцистеїну саме при гострих неускладнених інфекціях у пацієнтів без фонової хронічної патології.
Метою цієї публікації є наступне:
- оцінити ефективність застосування карбоцистеїну (препарату Бронлес®) у лікуванні ГРІ;
- узагальнити дані систематичного огляду та метааналізу M. Calle Rubio та співавторів (2024) [1];
- розглянути результати багатоцентрового японського дослідження щодо карбоцистеїну [2];
- визначити доцільність застосування препарату в амбулаторній практиці з позицій доказової медицини.
Оксидативний стрес та запалення
Останні роки ознаменувалися зростаючим інтересом до ролі нейтрофілів та оксидативного стресу в патогенезі респіраторних захворювань. Як при ГРІ, так і при ХРС, активовані нейтрофіли є основним джерелом пошкоджувальних факторів — прозапальних цитокінів (ІЛ-6, -8, фактора некрозу пухлини-α), нейтрофільної еластази та активних форм кисню (АФК). Саме ці медіатори ініціюють каскад запалення, що веде до порушення функцій слизової оболонки, гіперсекреції та колонізації патогенною флорою.
У японському багатоцентровому дослідженні за участю пацієнтів з ХРС продемонстровано, що локальна нейтрофільна інфільтрація є ключовою морфологічною та функціональною особливістю хронічного запального процесу в носових пазухах. У пацієнтів відзначали підвищений рівень прозапальних цитокінів, значну кількість нейтрофільної еластази та вільних кисневих радикалів, що зумовлювали порушення мукоциліарного кліренсу та формування в’язкого секрету. На рис. 1 продемонстровано зворотні взаємозв’язки між бактеріальною колонізацією, цитокіновою активацією, пошкодженням епітелію та оклюзією отворів придаткових пазух.
Нейтрофільноопосередковане запалення також характерне для ГРІ, особливо вірусного походження, за яких імунна відповідь також характеризується швидкою активацією нейтрофілів. Це призводить до масового вивільнення АФК, порушення бар’єрної функції слизової оболонки, зміни складу секрету та збільшення вираженості клінічної симптоматики (кашель, утруднене дихання, постназальне затікання).
З клінічної точки зору, надмірна нейтрофільна активність при ГРІ ускладнює перебіг захворювання, викликає затягування запального процесу та погіршує якість життя пацієнтів. Це особливо актуально у пацієнтів зі зниженим резервом мукоциліарного кліренсу — літніх людей, дітей раннього віку, хворих на алергічний риніт або риносинусит.
Карбоцистеїн є мукоактивною сполукою з багатокомпонентною дією (рис. 2), що відрізняє його від класичних муколітиків. Так, препарат має здатність регулювати синтез слизу на рівні епітеліальних клітин, впливаючи на склад глікопротеїнів, а також виявляє антиоксидантний, протизапальний і антивірусний ефекти.
Карбоцистеїн модулює зазначені механізми на кількох рівнях [6–7]:
- регуляція синтезу слизу: нормалізує співвідношення кислих і нейтральних муцинів, знижуючи в’язкість секрету та покращуючи його евакуацію;
- антиоксидантна дія: бере участь у синтезі глутатіону — ключового антиоксиданту, який знижує рівень АФК та захищає клітинні структури від пошкодження;
- інгібування запалення: карбоцистеїн здатен знижувати експресію цитокінів і молекул адгезії (зокрема ICAM-1), що опосередковано знижує проникнення риновірусу в епітелій.
Таким чином, ефект карбоцистеїну виходить за межі муколітичної дії. Його здатність впливати на ключові механізми запалення — особливо нейтрофільноопосередковані — дає змогу застосовувати його як патогенетично обґрунтований засіб у терапії як ГРІ, так і ХРС. Це підтверджується не лише теоретично, а й на практиці: результати систематичного метааналізу [1] та багатоцентрового дослідження в Японії [2] демонструють клінічну ефективність препарату саме при цих клінічних нозологіях.
Карбоцистеїн у терапії COVID-19
Окрему увагу дослідники звернули на можливість застосування карбоцистеїну у складі підтримувальної терапії у пацієнтів із COVID-19. Так, описано потенційні переваги карбоцистеїну в лікуванні та постковідному відновленні: зниження щільності слизу, покращення евакуації, зниження ризику супутніх бактеріальних інфекцій [6].
Карбоцистеїн при ГРІ
Систематичний огляд і метааналіз M. Calle Rubio та співавторів (2024) став важливим етапом у вивченні ефективності карбоцистеїну при ГРІ у пацієнтів без хронічної фонової патології [1]. Автори проаналізували РКД, які відповідали критеріям доказовості, мали чітко задокументовану симптоматику, порівняння з плацебо або стандартною терапією та оцінювали об’єктивні клінічні параметри.
У метааналіз включено 4 РКД, що охоплювали педіатричну та дорослу популяції (табл. 1) [1]. Вибірка пацієнтів становила понад 400 осіб, терапія тривала в середньому 7–15 днів, доза карбоцистеїну коливалася в межах 200–400 мг/добу. У всіх дослідженнях фіксували динаміку клінічних проявів: частоту та вираженість кашлю, об’єми експекторації, температуру тіла, апетит, загальний стан пацієнтів.
Таблиця 1. Основні характеристики РКД, включених у метааналіз [1]
| Автор, рік | Дизайн | Популяція | Захворювання | Втручання | Основні показники |
|---|---|---|---|---|---|
| Bonci, 1994 [8] | РКД, подвійне сліпе | Дорослі, діти 6–7 років | Гострий середній отит | Карбоцистеїн 400 мг/добу, 15 днів | Слух, суб’єктивні симптоми |
| Malka, 1990 [9] | РКД, подвійне сліпе | Діти 2–12 років | Гострий бронхіт | 200–300 мг/добу, 7 днів | Кашель, експекторація, задишка |
| Nakayama, 1977 [10] | РКД, подвійне сліпе | Діти 0–18 років | Гострий бронхіт | 30 мг/кг/добу, 7 днів | Кашель, загальна оцінка, стридор |
| Zanini, 1974 [11] | РКД, подвійне сліпе | Госпіталізовані діти | ГРІ | 100–400 мг/добу, 5–9 днів | Кашель, температура тіла, апетит |
Усі дослідження продемонстрували позитивну динаміку при додаванні карбоцистеїну до стандартної терапії. Зокрема, препарат достовірно знижував частоту кашлю та сприяв покращенню експекторації. У пацієнтів відмічено швидше відновлення апетиту, працездатності, зменшення втоми. Об’єктивні показники були наступними:
- загальний стан: відношення шансів 0,45 (p=0,013) — на 55% нижча ймовірність поганого самопочуття в групі втручання;
- кашель: 15,8% у групі карбоцистеїну проти 27,2% у плацебо;
- експекторація: 18,37% проти 33,3% відповідно;
- апетит: у групі карбоцистеїну не зареєстровано скарг; у плацебо — 9% випадків порушення.
Клінічний ефект реєстрували вже на 3–4-й день терапії, що особливо важливо у пацієнтів із в’язким секретом та тривалим кашлем. Жодне з досліджень не зафіксувало серйозних побічних реакцій або непереносимості препарату, що додатково підтверджує його сприятливий профіль безпеки.
Таким чином, результати метааналізу свідчать про ефективність карбоцистеїну як допоміжного засобу в лікуванні ГРІ. Механізм його дії, що охоплює зниження нейтрофільного оксидативного навантаження та нормалізацію властивостей секрету, клінічно реалізується у вигляді зменшення вираженості кашлю, поліпшення самопочуття та пришвидшення відновлення.
Карбоцистеїн при ХРС
Багатоцентрове РКД, проведене в Японії, розширює уявлення про механізми дії карбоцистеїну в умовах хронічного запалення [2]. У дослідженні взяли участь 425 дорослих пацієнтів із ХРС, яких рандомізували на 2 групи: монотерапія кларитроміцином у дозі 200 мг/добу та комбінована терапія кларитроміцином та S-карбоксиметилцистеїном у дозі 1500 мг/добу.
Протягом 12 тиж лікування оцінювали як суб’єктивні (закладеність носа, головний біль, втома), так і об’єктивні показники (характер носового слизу, постназальне затікання), а також результати опитувальника SNOT-20 та комп’ютерної томографії (КТ).
Результати дослідження показали достовірну перевагу комбінованої терапії:
- загальна ефективність: 64,2% у групі комбінованої терапії проти 45,6% у групі кларитроміцину (p=0,001);
- якість слизу: значне покращення у групі комбінованої терапії (p=0,008);
- постназальне затікання: зниження інтенсивності (p=0,002);
- SNOT-20 та КТ: покращення у обох групах без статистично значущої міжгрупової різниці (p<0,001).
Жодних серйозних побічних ефектів в обох групах не зареєстровано. Карбоцистеїн у дозі 1500 мг/добу добре переносився впродовж усього курсу терапії, що важливо для пацієнтів із тривалим хронічним запаленням.
Таким чином, результати японського дослідження підтверджують доцільність застосування карбоцистеїну у складі комплексного лікування ХРС.
Враховуючи спільність патогенетичних механізмів між ХРС і ГРІ, зокрема участь нейтрофілів та оксидативного стресу, ці дані посилюють клінічне обґрунтування застосування препарату Бронлес® в практиці оториноларинголога, терапевта та сімейного лікаря.
Клінічне застосування карбоцистеїну
З огляду на сучасні патофізіологічні уявлення, мукостаз та оксидативний стрес, опосередковані нейтрофільною активацією, є спільною основою як гострих, так і хронічних запальних захворювань дихальних шляхів. Карбоцистеїн як мукорегулятор з багатовекторною дією впливає на критично важливі ланки цього каскаду. На рівні слизу препарат нормалізує співвідношення муцинів, знижує в’язкість, сприяє відновленню мукоциліарного кліренсу. Водночас він бере участь у біосинтезі глутатіону, гальмує експресію прозапальних цитокінів та ICAM-1 — рецептора риновірусу, що є принципово важливим для обмеження поширення вірусної інфекції в межах дихального епітелію [6, 7].
Ефективність карбоцистеїну при ГРІ підтверджена результатами систематичного метааналізу [1], який засвідчив зниження частоти кашлю, покращення експекторації, відновлення апетиту та загального стану вже з 3–4-го дня лікування. Ці результати є клінічно значущими, особливо в умовах амбулаторної практики, де пріоритетом є рання стабілізація пацієнта без ескалації терапії та без антибіотиків.
Доведено також ефективність комбінованого застосування карбоцистеїну з макролідами при ХРС, що розширює перспективу застосування препарату не лише при ГРІ, а й у складі тривалої підтримувальної терапії хронічної патології [2].
Препарат призначений для перорального застосування, бажано між прийомами їжі, дозуючи залежно від віку (табл. 2). Бронлес® добре переноситься, має сприятливий профіль безпеки та не потребує корекції дози у пацієнтів похилого віку. В офіційній інструкції не зазначено про наявність седативного ефекту або значущих лікарських взаємодій. Побічні ефекти відмічають рідко та переважно легкого ступеня (диспептичні розлади, шкірні реакції). Препарат має високий профіль безпеки, добре переноситься пацієнтами різного віку, не потребує корекції дози у осіб літнього віку і не виявляє седативного ефекту.
Таблиця 2. Рекомендований режим дозування
| Вік / категорія пацієнтів | Форма випуску | Рекомендована доза |
|---|---|---|
| Дорослі та пацієнти ≥18 років | Капсули тверді 375 мг | По 2 капсули 3 рази на добу (загальна доза — 2250 мг/добу) |
| Після покращення | Капсули тверді 375 мг | Підтримувальна доза: по 1 капсулі 4 рази на добу (1500 мг/добу) |
| Тривалість лікування | – | До 5 днів без консультації лікаря; триваліше — за показаннями |
З урахуванням патогенетично обґрунтованої дії, доведеної ефективності при ГРІ та сприятливого профілю безпеки Бронлес® може бути рекомендований до включення в алгоритми симптоматичної терапії респіраторних інфекцій в амбулаторній практиці.
Висновки
Патогенез як гострих, так і хронічних респіраторних захворювань має ключову ланку — активацію нейтрофілів з подальшим розвитком оксидативного стресу, пошкодженням епітелію, гіперсекрецією слизу та порушенням мукоциліарного кліренсу. Цей механізм лежить в основі симптомів, які формують клінічну картину ГРІ.
Карбоцистеїн (Бронлес®) чинить багатовекторну дію:
- регулює синтез глікопротеїнів слизу,
- стимулює утворення глутатіону,
- знижує рівень прозапальних цитокінів (ІЛ-6, -8, фактора некрозу пухлини-α),
- гальмує прикріплення риновірусу до епітелію шляхом зниження експресії ICAM-1.
Цей механізм обґрунтовує його застосування саме як патогенетичного засобу, а не лише як симптоматичного муколітика.
Дані систематичного метааналізу [1], що охопив 4 РКД за участю дітей і дорослих, підтверджують клінічну ефективність препарату при ГРІ: зниження частоти кашлю, покращення експекторації, відновлення апетиту і загального самопочуття. Ефект відзначали вже на 3–4-й день лікування, що має велике значення в умовах амбулаторної терапії.
Додаткові докази отримано в японському багатоцентровому дослідженні при ХРС [2], де поєднання карбоцистеїну з кларитроміцином забезпечувало достовірно вищу ефективність порівняно з монотерапією, що підкреслює можливість включення карбоцистеїну в комбіновані схеми лікування хронічних станів.
З огляду на універсальність механізму дії, доведену ефективність у клінічних дослідженнях та сприятливий профіль безпеки, карбоцистеїн (Бронлес®) слід розглядати як ефективний та патогенетично обґрунтований засіб для застосування при ГРІ у загальній медичній практиці.
Список використаної літератури
|
