ДІАБЕТИЧНА ДИСЛІПІДЕМІЯ АНАЛІЗ РЕКОМЕНДАЦІЙ «ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ, ПЕРЕДДІАБЕТ І СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАХВОРЮВАННЯ» ЄВРОПЕЙСЬКОГО ТОВАРИСТВА З КАРДІОЛОГІЇ (ESC) ТА ЄВРОПЕЙСЬКОЇ АСОЦІАЦІЇ З ВИВЧЕННЯ ДІАБЕТУ (EASD)

ВСТУП

Протягом декількох останніх десятиліть набув значного поширення цукровий діабет (ЦД), насамперед 2-го типу, який не вимагає лікування інсуліном, тому значно змінилися й погляди на це захворювання. За оцінкою дослідників в усьому світі сьогодні налічується 195 млн хворих на ЦД. У найближчий час їх чисельність зросте до 330 млн, а у 2030 р. досягне 500 млн пацієнтів. Приблизно у половини хворих ЦД залишається недіагностованим упродовж тривалого часу внаслідок його асимп­томного перебігу. Паралельно із зростанням поширеності суттєво підвищилась і смертність внаслідок ЦД, основними причинами якої є інфаркт міокарда (ІМ) та інсульт. Виявилося, що патоге­нетичні механізми впливу ЦД на розвиток кардіальної патології мають більшу значимість і вагу, ніж традиційні класичні фактори — гіперхолестеринемія (ГХС), куріння, ожиріння, артеріальна гіпертензія (АГ) тощо. Враховуючи надзвичайно тісний зв’язок між патологією серця й судин та ЦД, на думку експертів Американської кардіологічної асоціації (American Heart Association/AHA), ЦД слід розглядати як еквівалент серцево-судинного захворювання (ССЗ) (Grundy S.M. et al., 1999).

Це дало поштовх інтенсивно вивчати цю проб­лему не лише ендокринологам, а й кардіологам. Настав час об’єднати їх зусилля у подоланні деяких розбіжностей щодо поглядів на виникнення, перебіг та лікування ЦД, які створюють чимало труднощів для лікарів-практиків та наукових працівників. Результатом сумісної праці став перший консенсус між Європейським товариством з кардіології (ESC) і Європейською асоціацією з вивчення діабету (EASD) та розробка спільних рекомендацій «Цукровий діабет, переддіабет і серцево-судинні захворювання», що вийшли в січні 2007 р. (Ryden L. et al.; Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD), 2007).

Атеросклероз, який є морфологічною основою коронарних захворювань серця і цереброваскулярної патології, розвивається у пацієнтів із ЦД в середньому на 10–15 років раніше, швидко прогресує і частіше призводить до ускладнень. З кожним роком науковий світ докладає все більше зусиль для з’ясування причин прискореного розвитку атеросклерозу у хворих на ЦД. Серед факторів підвищеного ризику виникнення атеросклерозу у хворих на ЦД визначальним є дисліпідемія (ДЛП), проблемам якої в рекомендаціях ESC та EASD приділено значну увагу.

ДЛП часто виявляють у пацієнтів із метаболічним синдромом, переддіабетом і ЦД 2-го типу. Виявилось, що навіть хороший контроль глікемії та використання ефективної цукрознижувальної терапії суттєво не впливають на показники ліпідного обміну. Поряд із зміною способу життя та дотриманням дієти корекція ДЛП при ЦД вимагає застосування відповідних гіпо­ліпідемічних засобів.

У хворих на ЦД ДЛП виявляється значно частіше, ніж без ЦД. У дослідженні Botnia Study, що включало 4483 чоловіків і жінок віком 35–70 років, з яких у 1697 осіб відзначали ЦД, а у 798 — порушення толерант­ності до глюкози (ПТГ), поширеність низького рівня холесте­рину ліпопротеїнів високої густини (ХС ЛПВГ) — 0,9 ммоль/л (35 мг/дл) у чоловіків та 1,0 ммоль/л (39 мг/дл) у жінок і/або підвищення у крові рівня тригліцеридів (ТГ) вище 1,7 ммоль/л (151 мг/дл) у хворих на ЦД у 3 рази, у пацієнтів із ПТГ у 2 рази перевищила таку поширеність серед осіб без ЦД. При цьому у жінок ДЛП виявилася виразнішою, ніж у чоловіків (Isomaa B. et al., 2001).

ОСОБЛИВОСТІ ДИСЛІПІДЕМІЇ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

У рекомендаціях визначено найбільш характерні загальні ознаки ДЛП у хворих на ЦД. Вважають, що прискорений розвиток атеросклерозу при ЦД зумовле­ний особливими кількісними та якісними змінами ліпідного спектру крові. Серед кількісних змін ви­діляють підвищений рівень ТГ, зниження вмісту ХС ЛПВГ та постпрандіальну ліпідемію. Якісні розлади ліпідного обміну у хворих на ЦД зумовлені наявністю маленьких щільних ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ), які мають виражені атерогенні властивості, а також ліпопротеїнів, збагачених значною кількістю тригліцеридів (ліпопротеїнів проміжної густини, маленьких за розмірами ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ), залишків (ремнантів) ЛПДНГ та хіломікронів). Перелічені ліпідні часточки здатні проникати вглиб артеріальної стінки подібно до атерогенних ЛПНГ і запускати каскад перетворень, які призводять до атеросклерозу.

Дисліпідемія і серцево-судинний ризик

Окремі патогенно змінені показники ліпідного обміну, властиві діабетичній ДЛП, визначають ступінь серцево-судинного ризику як кожен окремо, так і в поєднанні між собою. Корекція їх рівнів дає можливість суттєво впливати на виникнення або прогресування ССЗ в осіб із ЦД. В запропонованих рекомендаціях підкреслюється, що у пацієнтів із ЦД 2-го типу рівні загального ХС (ЗХС) та ХС ЛПНГ в цілому є порівнянними з такими в загальній популяції. Їх підвищений вміст є важливим чинником ризику розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) та інших ССЗ як у хворих на ЦД, так і без нього. Зокрема, згідно з результатами дослідження UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998) підвищення рівня ХС ЛПНГ на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) супроводжується підвищенням ризику ІХС на 57%. При цьому низький рівень ХС ЛПВГ — характерна ознака діабетичної ДЛП — також значно погіршує прогноз захворюваності й смерті від ІХС. І, навпаки, під­вищення вмісту ХС ЛПВГ на 0,1 ммоль/л (4 мг/дл) супроводжується зниженням ризику смерті від ІХС на 15% (Turner R.C. et al., 1998).

Зв’язок рівня ТГ в крові із ризиком розвитку ІХС на сьогодні остаточно не доведений. Проте результати метааналізу 17 проспективних досліджень із вивчення ТГ свідчать, що підвищення їх концентрації в сироватці крові на 1 ммоль/л (89 мг/дл) зумовлює відносний ризик виникнення ССЗ у чоловіків на 32%, у жінок — на 75% (Hokanson J.E., Austin M.A., 1996), а після врахування інших факторів відповідно на 14 та 37%. В одному з досліджень було переконливо доведено, що у хворих на ЦД ризик ССЗ значно підвищується при підвищеному рівні ТГ і низькому ХС ЛПВГ (Lehto S. et al., 1997). Суттєве підвищення ризику коронарних подій і смерті у пацієнтів із ЦД відбувається за умови наявності у них високого індексу маси тіла, підвищеного рівня ТГ та інсуліну, низького рівня ХС ЛПВГ та інших ознак гіперінсулінемії (Lehto S. et al., 2000).

Результати аналізу рекомендацій, присвячених тактиці ведення пацієнтів з діабетичною ДЛП та її корекції як заходу первинної та вторинної профілактики ССЗ, свідчать, що лікарськими засобами першого ряду є статини. Крім суттєвого зниження рівня ХС ЛПНГ, вони здатні покращувати функцію ендоте­лію, виявляти протизапальну, антитромбогенну та інші плейотропні дії. При цьому для статинів характерний нейтральний вплив на вуглеводний обмін, відсутність небажаних ефектів від взаємодії з гіпоглікемічними лікарськими засобами, хороша переносимість і доволі низька ймовірність розвитку побічних ефектів. Ведуча роль статинів у лікуванні діабетичної ДЛП ґрунтується на результатах чималої кількості досліджень, в яких доведено зниження смертності та захворюваності на ІХС при призначенні препаратів цієї групи.

ПРИНЦИПИ КОРЕКЦІЇ ДІАБЕТИЧНОЇ ДИСЛІПІДЕМІЇ ТА ВТОРИННОЇ ПРОФІЛАКТИКИ

Спеціальних досліджень з метою вивчення ефективності статинів в якості засобів вторинної профілактики безпосередньо в групах пацієнтів з ЦД проведено не було. Проте детальний аналіз результатів інших досліджень виявив незаперечну користь цих препаратів щодо зниження частоти коронарних подій та інсульту при ДЛП, в тому числі і серед пацієнтів з ЦД (5000 осіб). В числі найбільш відомих — Скандинавське дослідження 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994), яке тривало 5 років. Було рандомізовано 4444 пацієнти віком 35–70 років з високим рівнем ГХС (5,5–8,0 ммоль/л) та рівнем ТГ 2,5 ммоль/л і нижче, які перенесли ІМ і/або стенокардію. Терапія симвастатином знизила рівень ЗХС на 25%, ЛПНГ — на 35%. У підгрупі хворих на ЦД (n=202) 97 осіб отримували плацебо, 105 — симвастатин, причому 37% з них — у дозі 40 мг/добу для досягнення цільового рівня ХС ЛПНГ. Порівняно з групою плацебо серед лікованих статином хворих на ЦД рівень ХС ЛПНГ знизився в середньому на 35%. В результаті за 5,4 років серед них відбулось зниження загальної смертності на 30% (HR 0,07; 95% CI 0,59–0,85; p=0,0003), нефатального ІМ — на 55% (р=0,002). Пацієнти із ЦД у дослідженні 4S переважно були віком старше 60 років (78% чоловіків), у них відзначали ГХС та підвищений рівень ТГ (2,5 ммоль/л (220 мг/дл)). У хворих на ІХС та ЦД застосування симвастатину призвело до зниження ризику коронарної смерті на 55% (р=0,002). Однак достовірного впливу симвастатину на зниження первинної кінцевої точки — загальної смертності — встановлено не було через малу кількість пацієнтів з ЦД. Після детальнішого ви­вчення результатів обстеження учасників дослідження були ідентифіковані 483 особи з ЦД або ПТГ (678 осіб), серед яких ризик коронарних подій знизився відповідно на 42 і 38%, а потреба у реваскуляризації — на 48 і 43% (Pyorala K. еt al., 1997; Haffner S.M. et al., 1999).

В дослідженні HPS (Heart Protection Study) встановлено, що внаслідок зниження рівнів ЗХС та ХС ЛПНГ симвастатин покращує прогноз у хворих на ЦД із супутньою ІХС. Однак остаточний ризик ССЗ у групі пацієнтів на ЦД залишався високим, незважаю­чи на терапію статинами (Collins R. et al., 2003).

Доведеним є факт, що зниження ризику ССЗ лінійно залежить від ступеня зниження вмісту в крові ХС ЛПНГ. На сьогодні є вагомі докази й того, що статини у високих дозах, порівняно із низькими, забезпечують значно більш виражений сприятливий вплив на серцево-судинний прогноз, особливо у пацієнтів із високим ризиком (особи із гострим коронарним синдромом (ГКС), постінфарктні хворі, пацієнти з ЦД та численними факторами серцево-судинного ризику).

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), що тривало 18–36 міс і було присвячене порівнянню ефективності стандарт­ної терапії правастатином в дозі 40 мг/добу з інтенсивною терапією аторвастатином 80 мг/добу починаючи з перших 10 днів розвитку ГКС, взяли участь 4162 пацієнти. Виявилося, що в групі хворих, які отримували інтенсивну терапію, в середньому вже через 24 міс рівень ХС ЛПНГ становив 1,6 ммоль/л (62 мг/дл), що призвело до суттєвого (на 16%) скорочення ризику серцево-судинних подій, порівняно із стандартною терапією правастатином (ХС ЛПНГ — 2,5 ммоль/л) (р<0,005). У пацієнтів з ЦД встановлено подібні результати (Cannon C.P. et al., 2004).

У дослідженні TNT (Treating to New Targets), в яке був включений 10 001 хворий на ІХС (після інфаркту — 59%, після стентування — 54%, після шунтування — 47%), доведено кращий ефект терапії аторвастатином 80 мг/добу, у порівнянні з терапією цим же препаратом в дозі 10 мг/добу (LaRosa J.C. et al., 2005). Приблизно через 4,9 року більш інтенсивного лікування рівень ХС ЛПНГ вдалося знизити нижче 2,0 ммоль/л (77 мг/дл), що призвело до зниження серцевого ризику на 22%, порівняно із стандартною терапією, при якій вміст ХС ЛПНГ становив в середньому не менше 2,6 ммоль/л (101 мг/дл). У дослідження TNT був включений 1501 пацієнт з ЦД, з яких 753 отримували аторвастатин по 10 мг/добу, а 748 — по 80 мг/добу. У підгрупі осіб із більш інтенсивною терапією (80 мг/добу) вміст у крові ХС ЛПНГ наприкінці дослідження виявився нижчим 2,0 ммоль/л (77 мг/дл), в підгрупі хворих із стандартним лікуванням (10 мг/добу) — 2,6 ммоль/л (101 мг/дл)). При цьому первинний випадок ССЗ реєстрували у 17,9% пацієнтів (135 осіб) в групі аторва­статину 10 мг/добу і тільки у 13,8% (103 особи) — в підгрупі аторвастатину 80 мг/добу (p=0,026). Достовірна перевага застосування аторвастину 80 мг була під­тверджена також для цереброваскулярної патології (0,69 (0,48–0,98), p=0,037) та будь-яких інших серцево-судинних катастроф (0,85 (0,73–1,00), p=0,044) (Shepherd J. et al., 2006).

Тактика лікування хворих на ЦД і ДЛП з метою вторинної профілактики визначена сьогодні Європейськими (Third Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (De Backer G. et al., 2003) та американськими рекомендаціями (Adult Treatment Panel III (ATP III) of the Cholesterol Education Programme in the USA) (Grundy S.M. et al., 2004). На думку їх авторів, лікування хворих на ЦД 2-го типу з ДЛП слід проводити відповідно до тих же принципів, що й пацієнтів з коронарною патологією. Хворі на ІХС із факторами ризику, одним з яких є ЦД, належать до категорії найвищого ризику. Ризик основних коронарних подій без ІХС, але за наявності ЦД, дорівнює такому при ІХС. Первинним пріоритетним завданням лікування хворих на ЦД з ДЛП є нормалізація рівня ХС ЛПНГ. Відповідно до рекомендацій ESC (De Backer G. et al., 2003) для пацієнтів з клінічними проявами ССЗ і/або ЦД цільовими рівнями основних показників ліпідного обміну є ЗХС <4,5 ммоль/л (174 мг/дл) та ХС ЛПНГ<2,5 ммоль/л (97 мг/дл). Однак результати останніх досліджень вказують на значно більшу користь від додаткового зниження ХС ЛПНГ нижче 2,5 ммоль/л (97 мг/дл). Тому у доповненнях до рекомендацій ATP III (Adult Treatment Panel III) цільовий рівень ХС ЛПНГ для пацієнтів з високим ризиком, серед яких хворі на ЦД, становить 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) (Grundy S.M. et al., 2004).

На цій підставі ESC та EASD рекомендує:

1) вважати підвищений рівень ХС ЛПНГ та знижений ХС ЛПВГ важливими факторами ризику в осіб з ЦД (клас I, рівень доказовості А);

2) використовувати статини в якості лікувальних засо­бів першої лінії з метою зниження підвищеного рівня ХС ЛПНГ у пацієнтів із ЦД (клас I, рівень доказовості А);

3) призначати терапію статинами хворим на ЦД та супутню ІХС, незалежно від початкового рівня ХС ЛПНГ, і проводити її, орієнтуючись на досягнення цільового рівня <1,8–2,0 ммоль/л (70–77 мг/дл) (клас I, рівень доказовості В).

Таким чином, органопротекторний й антиатерогенний потенціал статинів є підґрунтям їх сприятливої дії на прогноз у пацієнтів з ЦД. Призначення статинів рекомендоване практично всім хворим на ЦД та супутню ІХС при відсутності протипоказань. Дослідження (PROVE-IT, TNT) переконливо продемонстрували більш сприятливий вплив «агресивної» терапії статинами на прогноз хворих із ЦД та ГКС чи ІХС. Враховуючи ці дані, рекомендовано надавати перевагу ви­бору якомога вищих доз статинів (наприклад, для аторва­статину — 40–80 мг). На сьогодні цільові рівні ЗХС, ХС ЛПНГ для хворих на ЦД і супутню ІХС, порівняно з пацієнтами з ІХС, суттєво знижені. Це зумовлено даними про сприятливий вплив статинів на прогноз цих пацієнтів у випадку досягнення більш низьких рівнів ліпідів. Деякі дослідники вважають за доцільне продовжувати терапію статинами навіть при зниженні рівня ліпідів нижче цільових.

Яка тривалість терапії статинами у хворих на ЦД із супутньою ІХС ?

Сприятливий вплив статинів на прогноз хворих, продемонстрований у наведених рандомізованих дослідженнях, є результатом їх застосування протягом декількох років. Тому всім пацієнтам з ЦД та супут­ньою ІХС слід рекомендувати тривалий прийом статинів. Саме така терапія забезпечує стабілізацію та регрес атеросклеротичної бляшки і сприяє достовірному зниженню ризику розвитку повторних ІМ, мозкових інсультів, серцево-судинної та загальної смерті. На сьогодні не існує рекомендацій, які б обмежували у часі тривалість прийому статинів пацієнтами з ЦД.

ПРИНЦИПИ КОРЕКЦІЇ ДІАБЕТИЧНОЇ ДИСЛІПІДЕМІЇ ЯК ЗАХОДУ ПЕРВИННОЇ ПРОФІЛАКТИКИ

Відомо, що у хворих на ЦД ризик ССЗ і смерті вищий, ніж у загальній популяції. Важливим компонентом профілактичної стратегії у них є зниження атерогенних фракцій ліпідів. На сьогодні отримано докази високої ефективності статинів як раціонального засобу первинної профілактики ІХС (запобігання розвитку первинного ІМ) серед осіб із ЦД. Так, серед 10 305 пацієнтів з АГ без вираженої ГХС (ЗХС <6,5 ммоль/л (251 мг/дл)), включених у дослідження ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm) з метою вивчення ефективності терапії аторвастатином в дозі 10 мг, порівняно із плацебо, у 2532 був діагностований ЦД 2-го типу. Терапія аторвастатином вже через 3,3 роки на 36% знизила частоту виникнення первинної кінцевої точки — нефатального ІМ та ССЗ, що було підтверджено і в пацієнтів з ЦД. Однак серед них достовірності досягнуто не було через малу кількість серцево-судинних подій (n=84) (Sever P.S. et al., 2003).

У дослідженні HPS (Heart Protection Study Colla­boration Group) 2912 пацієнтів із ЦД 2-го типу без ІХС приймали 40 мг симвастатину на добу протягом 3,3 років, що призвело до зниження ризику виникнення ІХС на 33% (p=0,0003) (Collins R. et al., 2003).

У відомому дослідженні із вивчення діабету CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), що тривало в середньому 3,9 роки, взяли участь 2838 пацієнтів з ЦД віком від 40 до 75 років без високого рівня ХС ЛПНГ (3 ммоль/л (116 мг/дл)), але з факторами ризику ССЗ (АГ, ретинопатією, протеїнурією або курінням). Прийом аторвастатину у дозі 10 мг/добу, порівняно із плацебо, знизив первинний ризик серцево-судинних подій на 37% (p=0,001) (Colhoun H.M. et al., 2004).

Згідно з рекомендаціями ESC (De Backer G. et al., 2003) цільовий рівень гіполіпідемічної терапії з метою первинної та вторинної профілактики ССЗ, а також лікування ЦД 1-го типу з протеїнурією становить для ЗХС <4,5 ммоль/л (174 мг/дл), для ХС ЛПНГ <2,5 ммоль/л (97 мг/дл).

Водночас первинним пріоритетним завданням лікування хворих на діабетичну ДЛП є нормалізація рівня ХС ЛПНГ (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001), цільовий рівень якого не повинен перевищувати 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). За результатами досліджень HPS і CARDS пацієнти з ЦД та низьким рівнем ХС ЛПНГ мали подібну користь від терапії статинами, як і хворі з підвищеним рівнем цього показника. Якщо початковий вміст ХС ЛПНГ не перевищує 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), то рішення про призначення статинів приймається індивідуально, залежно від клінічної ситуації (LaRosa J.C. et al., 2005). В останніх настановах Американської діабетичної асоціації (АДА) пацієнтам з ЦД та рівнем ЗХС понад 3,5 ммоль/л (135 мг/дл) терапію статинами запропоновано призначати незалежно від вихідного рівня ХС ЛПНГ та з метою досягти його зниження на 30–40% (Kharlip J. et al., 2006).

Щодо осіб з ЦД 1-го типу, в яких відзначають ризик ІХС, то на сьогодні достовірних доказів призначення статинів з метою первинної профілактики немає.

Врахувавши Європейські рекомендації (De Backer G. et al., 2003) та американської ATP III (Grundy S.M. et al., 2004) і АДА (Kharlip J. et al., 2006), ESC та EASD для первинної профілактики у хворих на ЦД пропонують:

1) розглянути можливість призначення статинів дорослим пацієнтам з ЦД 2-го типу без супутньої ІХС при рівні ЗХС понад 3,5 ммоль/л (135 мг/дл) з метою зниження вмісту ХС ЛПНГ у крові на 30–40% (клас IIb, рівень доказовості B);

2) призначати статини всім пацієнтам з ЦД 1-го типу віком понад 40 років, враховуючи високий ризик розвитку ІХС протягом життя. У хворих на ЦД 1-го чи 2-го типу віком 18–39 років розглянути доцільність призначення статинів за умови наявності таких додаткових факторів ризику, як нефропатія, неефективний контроль глікемії, ретинопатія, АГ, ГХС, прояви метаболічного синдрому, посилання на випадки ранніх ССЗ у сімейному анамнезі (клас IIb, рівень доказовості С).

Отже, застосування статинів у хворих на ЦД без ІХС для первинної профілактики не має такої переконливої бази доказовості, як для пацієнтів з ЦД та супутньою ІХС, хоча за останні роки завдяки проведенню низки досліджень (CARDS, ASCOT-LLA) знання можливостей використання статинів при ЦД суттєво розширилися. У цих дослідженнях встановлено, що для поліпшення прогнозу осіб з ЦД без клінічних проявів ІХС та вираженої ГХС слід призначати статини в невисоких дозах (наприклад аторвастатин 10 мг). Враховуючи те, що атеросклеротичні ураження судин різних органів в осіб з ЦД виникають у більш молодому віці і характеризуються агресивнішим перебігом, що в декілька разів підвищує ризик ГКС, мозкового інсульту, периферичних судинних уражень, паренхіматозних захворювань нирок, сучасна стратегія лікування ЦД направлена на призначення статинів навіть у молодому віці.

Використання фібратів

Доказова база призначення фібратів з метою профілактики атеросклерозу у хворих на ЦД значно поступається такій для статинів. Спроба довести сприятливий вплив прийому фібратів на прогноз пацієнтів з ЦД 2-го типу і сповільнення у них атерогенезу була здійснена у дослідженнях HHS (Helsinki Heart Study, 1992) (Koskinen P. et al., 1992), VA-HIT (Veterans Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial) (Rubins H.B. et al., 2002) та ін.

У п’ятирічному дослідженні HНS оцінювали можливість первинної профілактики ІХС у 4081 особи середнього віку з рівнем ХС не-ЛПВГ (ЗХС мінус ХС ЛПНГ) більше 5,2 ммоль/л (200 мг/дл) за допомогою гемфіброзилу 600 мг 2 рази на добу. Терапія фібратом призвела до зниження смертності від ІХС та частоти випадків ІМ на 35%. У пацієнтів із співвідношенням ЗХС до ХС ЛПВГ вище 5 та рівнем ТГ понад 2,3 ммоль/л відзначено зниження ризику виникнення ІХС на 71%. Із 135 осіб з ЦД 2-го типу 59 хворих отримували гемфіброзил і 76 — плацебо. Встановлено більш значне зменшення кількості випадків нефатального ІМ і коронарної смерті у пацієнтів з ЦД, яким призначали гемфіброзил. Проте зниження ризику навіть на 68% у цих осіб не досягало достовірності у зв’язку з невеликою кількістю пацієнтів (Koskinen P. et al., 1992).

Дослідження VA-HIT присвячене вторинній профілактиці ІХС. Мета дослідження полягала у порівнянні ефективності гемфіброзилу (1200 мг/добу) та плацебо у 2531 особи з ІХС, рівнем ХС ЛПВГ нижче 0,8 ммоль/л (31 мг/дл) і відносно нормальним рівнем ХС ЛПНГ — 2,8 ммоль/л (108 мг/дл). Тривалість дослідження — 5,1 року. У групі гемфіброзилу ризик серцево-судинних ускладнень (випадків смерті, зв’язаних із ІХС, нефатальних ІМ) знизився на 22% (p<0,006). При цьому рівень ХС ЛПНГ достовірно не змінився, ТГ — знизився на 31% (від 166 до 115 мг/дл), а ХС ЛПВГ — підвищився на 6,0% (32–34,2 мг/дл). У підгрупі пацієнтів з ЦД (309 особи) комбінована кінцева точка достовірно знизилась на 32% (коронарна смерть — на 41%, мозкові інсульти — на 40%), що, на думку дослідників, зумовлено насамперед суттєвим підвищенням рівня ХС ЛПВГ (Rubins H.B. et al., 1999; 2002).

У 2005 р. оприлюднено результати дослідження FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), до якого було включено 2132 хворих на ЦД 2-го типу і 7664 з ІХС без ЦД. Дослідження тривало 5 років. Терапія фенофібратом у дозі 200 мг/добу дозволила знизити первинну кінцеву точку (серцево-судинна смерть і нефатальний ІМ) на 11% (HR 0,89; 95%CI 0,75–1,05), хоча ці дані не досягли статистичної достовірності (p=0,16). Нефатальний ІМ суттєво знизився (HR 0,76; 95% CI 0,62–0,94; p=0,01), а серцево-судинна смертність (HR 1,19; 95% CI 0,90–1,57; p=0,22) незначно підвищилася. Частота загальних серцево-судинних подій (серцева смерть, ІМ, інсульт, проведення шунтування судин) при лікуванні фенофібратом значно знизилася (p=0,035). Результати віддаленого аналізу дослідження свідчать, що терапія фенофібратом зменшувала прогресування атеросклерозу коронарних судин у пацієнтів без ІХС і не мала ефекту у пацієнтів з діагностованою ІХС (p=0,03). Серед причин негативного результату дослідження FIELD називають включення до нього пацієнтів із незначними змінами ліпідного спектру крові (ЗХС — 5,0 ммоль/л (195 мг/дл, ТГ — 2,0 ммоль/л (173 мг/дл, ХС ЛПНГ — 3,1 ммоль/л (119 мг/дл), а ХС ЛПВГ — 1,1 ммоль/л (43 мг/дл), в той час як в VA-HIT брали участь пацієнти із значним зниженням ХС ЛПВГ (нижче 0,8 ммоль/л (31 мг/дл)), часте призначення статинів у групі плацебо, несприятлива дія фенофібрату на гомоцистеїн (підвищення на 3,7 ммоль/л) та відносно незначний вплив на зниження рівня ХС ЛПНГ і підвищення ХС ЛПВГ (тільки на 2%) (Keech A., et al., 2005).

Результати дослідження FIELD не дали підстав вважати фібрати (фенофібрат) першочерговими гіполіпідемічними препаратами при ЦД. Враховуючи результати інших досліджень з використання фібратів (FIELD, HНS, VA-HIT), зроблено висновок, що засобами вибору у лікуванні ДЛП у більшості пацієнтів із ЦД є статини.

ПРИНЦИПИ КОРЕКЦІЇ ХОЛЕСТЕРИНУ ЛІПОПРОТЕЇНІВ ВИСОКОЇ ГУСТИНИ І ТРИГЛІЦЕРИДІВ

Внаслідок недостатньої кількості інформації, отриманої в широкомасштабних дослідженнях, рекомендації щодо цільового рівня ХС ЛПВГ та ТГ менш визначені, ніж для ХС ЛПНГ. Згідно з Європейською настановою низький рівень ХС ЛПВГ (1 ммоль/л (39 мг/дл) у чоловіків і 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) у жінок) та рівень ТГ вище 1,7 ммоль/л (151 мг/дл) є маркерами підвищеного судинного ризику (De Backer G. et al., 2003). В останній версії модифікованих настанов АТР ІІІ для пацієнтів високого ризику (ЦД із симптоматичними судинними ураженнями, низьким рівнем ХС ЛПВГ і високим рівнем ТГ) до терапії статинами рекомендовано додавати фібрати або нікотинову кислоту (Grundy S.M. et al. 2004).

В осіб з гіпертригліцеридемією понад 2,3 ммоль/л (189 мг/дл), що зберігається після досягнення цільового рівня ХС ЛПНГ, вторинною пріоритетною метою ліпідознижувальної терапії є зниження ХС не-ЛПВГ. Цей показник визначається як різниця ЗХС та ХС ЛПВГ, а його цільове значення при гіпертригліцеридемії повинно перевищувати рівень ХС ЛПНГ на 0,8 ммоль/л (31 мг/дл) (Grundy S.M. et al., 2004).

Отже, ESC та EASD у своїх рекомендаціях визначили наступну стратегію стосовно ХС ЛПВГ та ТГ:

1) у хворих на ЦД з гіпертригліцеридемією понад 2,0 ммоль/л (177 мг), що зберігається після досягнення цільового рівня ХС ЛПНГ за допомогою статинів, терапія останніми повинна бути інтенсифікована з метою зниження до цільового рівня ХС, не пов’язаного із ХС ЛПНГ

(ХС не-ЛПВГ). Цільовий рівень ХС не-ЛПВГ встановлено вищим на 0,8 ммоль/л (31 мг/дл) від цільового рівня ХС ЛПНГ (клас IIb, рівень доказовості B); 2) якщо у пацієнтів з ЦД на максимальній дозі статинів цільовий рівень ХС ЛПНГ або ХС не-ЛПВГ не досягається, до лікування рекомендовано додати інгібітор всмоктування ХС — езетиміб (ezetimibe). В деяких клінічних ситуаціях доцільно розглянути можливість комбінованої терапії статинів із нікотиновою кислотою або фібратами (клас IIb, рівень доказовості B).

Таким чином, у рекомендаціях ESC i EASD визначено, що первинним пріоритетним завданням лікування хворих на діабетичну ДЛП є нормалізація рівня ХС ЛПНГ (клас I, рівень доказовості А). Притаманне діабету підвищення рівня ТГ та зниження ХС ЛПВГ також потребує інтенсивної корекції для попередження серцево-судинних катастроф, у зв’язку з чим як вторинну мету (після корекції ХС ЛПНГ) визначено зниження ХС не-ЛПВГ (клас IIb, рівень доказовості B). У рекомендаціях ESC i EASD гіпертригліцеридемія тепер визначається при рівні ТГ вище 2,0 ммоль/л (177 мг/дл), що є суттєво ниж­чим від раніше запропонованого АТР III значення цього показника 2,3 ммоль/л (189 мг/дл).

Подальший розвиток

У рекомендаціях ESC i EASD наголошено, що діабетична ДЛП — важливий фактор ризику ІХС, який потребує терапевтичної корекції, насамперед статинами для покращання прогнозу у пацієнтів із ЦД. Кількість досліджень із доказовими даними щодо користі статинів як засобів первинної і вторинної профілактики у хворих на ЦД збільшується. Наводиться ще більше підтверджень користі від додаткового зниження ХС ЛПНГ нижче цільового рівня, визначеного попередніми настановами відповідних організацій із ви­вчення серцево-судинної патології та діабету.

Автори уніфікованих настанов вважають, що у хворих на ЦД одну із найбільших перспектив профілактики ССЗ будуть визначати такі рекомендації:

1) Досягнення більш низького цільового рівня ХС ЛПНГ — 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) (АТР ІІІ).

2) Призначення статинів з метою первинної профі­лактики, незалежно від рівня ХС ЛПНГ з метою досягнення рівня ХС ЛПНГ на 30–40% нижче вихідного (АДА, на основі результатів досліджень HPS, CARDS).

З часом наші знання з питань діагностики і лікування діабетичної ДЛП збільшуються. Після закінчення дослідження ACCORD Trial наукова спільнота сподівається отримати переконливі докази щодо можливості застосування з метою корекції діабетичної ДЛП комбінованої терапії статинами та фібратами, статинами й ні­котиновою кислотою. Остання в деяких дослідженнях спричиняла регрес атероми. Остаточно не визначені дози нікотинової кислоти щодо позитивного підвищення рівня ХС ЛПВГ і негативного впливу на інсулінорезистентність. Весь світ із нетерпінням чекає вирішення проблеми з ЛПВГ. В перспективі плануються рандомізо­вані клінічні дослідження із перевірки ефективності використання лікарських засобів для підвищення рівня ХС ЛПВГ.

Поглиблене різнобічне вивчення проблеми діабетичної ДЛП як одного з основних факторів ризику ІХС відкриває нові можливості її високоефективної корекції. Однак вже сьогодні внаслідок спільного консенсусу ESC і EASD запропонована оптимальна, на їх погляд, стратегія корекції діабетичної ДЛП. Кардіологи, ендокринологи та інші спеціалісти, дотичні до проблеми ЦД і діабетичної ДЛП, можуть керуватися цими настановами і виконувати представлені рекомендації.

У плані певної дискусії ESC та EASD у своїх рекомендаціях обрали агресивну тактику корекції ДЛП у хворих з підвищеним серцево-судинним ризиком. Йдеться про максимальні дози статинів, додаткове зниження цільових рівнів ЗХС, ХС ЛПНГ, ТГ. Однак, чи цей вибраний напрямок суттєво поліпшить ситуацію із ССЗ і водночас не погіршить інші аспекти життєдіяльності пацієнтів (виникнення деменції, інфекційних хвороб, пухлин, ендо­кринних розладів тощо), покаже час.

ЛІТЕРАТУРА

• Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., Rader D.J., Rouleau J.L., Belder R., Joyal S.V., Hill K.A., Pfeffer M.A., Skene A.M.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators (2004) Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 350(15): 1495–1504.
• Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., Hitman G.A., Neil H.A., Livingstone S.J., Thomason M.J., Mackness M.I., Charlton-Menys V., Fuller J.H.; CARDS investigators (2004) Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 364(9435): 685–696.
• Collins R., Armitage J., Parish S., Sleigh P., Peto R.; Heart Protection Study Collaborative Group (2003) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 361(9374): 2005–2016.
• De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K., Brotons C., Cifkova R., Dallongeville J., Ebrahim S., Faergeman O., Graham I.,Mancia G., Manger Cats V., Orth-Gomer K., Perk J., Pyorala K., Rodicio J.L., Sans S., Sansoy V., Sechtem U., Silber S., Thomsen T., Wood D.; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (2003) European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur. Heart J., 24(17): 1601–1610.
• Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285(19): 2486–2497.
• Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L., Chait A., Eckel R.H., Howard B.V., Mitch W., Smith S.C. Jr., Sowers J.R. (1999) Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation, 100(10): 1134–1146.
• Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., Brewer H.B. Jr, Clark L.T., Hunninghake D.B., Pasternak R.C., Smith S.C. Jr, Stone N.J.; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association (2004) Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 110(2): 227–239.
• Haffner S.M., Alexander C.M., Cook T.J., Boccuzzi S.J., Musliner T.A., Pedersen T.R., Kjekshus J., Pyorala K. (1999) Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels. Subgroup analysis in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch. Intern. Med., 159(2): 2661–2667.
• Hokanson J.E., Austin M.A. (1996) Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J. Cardiovasc. Risk, 3(2): 213–219.
• Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., Forsen B., Lahti K., Nissen M., Taskinen M.R., Groop L. (2001) Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care, 24(4): 683–689.
• Keech A., Simes R.J., Barter P., Best J., Scott R., Taskinen M.R., Forder P., Pillai A., Davis T., Glasziou P., Drury P., Kesaniemi Y.A., Sullivan D., Hunt D., Colman P., d’Emden M., Whiting M., Ehnholm C., Laakso M.; FIELD study investigators (2005) Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet, 366(9500): 1849–1861.
• Kharlip J., Naglieri R., Mitchell B.D., Ryan K.A, Donner T.W. (2006) Screening for silent coronary heart disease in type 2 diabetes: clinical application of American Diabetes Association guidelines. Diabetes Care, 29(3): 692–694.
• Koskinen P., Manttari M., Manninen V., Huttunen J.K., Heinonen O.P., Frick M.H. (1992) Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care, 15(7): 820–825.
• LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., Shear C., Barter P., Fruchart J.C., Gotto A.M., Greten H., Kastelein J.J., Shepherd J., Wenger N.K.; Treating to New Targets (TNT) Investigators (2005) Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med., 352(14): 1425–1435.
• Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. (2000) Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronary heart disease in patients with Type II diabetes. Diabetologia, 43(2): 148–155.
• Lehto S., Ronnemaa T., Haffner S.M., Pyorala K., Kallio V., Laakso M. (1997) Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM. Diabetes, 46(8): 1354–1359.
• Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J., Faergeman O., Olsson A.G., Thorgeirsson G. (1997) Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care, 20(4): 614–620.
• Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., Nelson D.B., Elam M.B., Schaefer E.J., Faas F.H., Anderson J.W. (2002) Diabetes, plasma insulin and cardiovascular disease. Subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). Arch. Intern. Med., 162(22): 2597–2604.
• Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., Fye C.L., Anderson J.W., Elam M.B., Faas F.H., Linares E., Schaefer E., Schectman G., Wilt T.J., Wittes J. (1999) Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med., 341(6): 410–418.
• Ryden L., Standl E., Bartnik M., Van den Berghe G., Betteridge J., de Boer M.J., Cosentino F., Jonsson B., Laakso M., Malmberg K., Priori S., Ostergren J., Tuomilehto J., Thrainsdottir I., Vanhorebeek I., Stramba-Badiale M., Lindgren P., Qiao Q., Priori S.G., Blanc J.J., Budaj A., Camm J., Dean V., Deckers J., Dickstein K., Lekakis J., McGregor K., Metra M., Morais J., Osterspey A., Tamargo J., Zamorano J.L., Deckers J.W., Bertrand M., Charbonnel B., Erdmann E., Ferrannini E., Flyvbjerg A., Gohlke H., Juanatey J.R., Graham I., Monteiro P.F., Parhofer K., Pyorala K., Raz I., Schernthaner G., Volpe M., Wood D.; Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD) (2007) Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur. Heart J., 28(1): 88–136 (http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/28/1/88).
• Scandinavian Simvastatin Survival Study (1994) Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 344(8934): 1383–1389.
• Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E., Ostergren J.; ASCOT Investigators (2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 361(9364): 1149–1158.
• Shepherd J., Barter P., Carmena R., Deedwania P., Fruchart J.C., Haffner S., Hsia J., Breazna A., LaRosa J., Grundy S., Waters D. (2006) Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) Study. Diabetes Care, 29(6): 1220–1226.
• Turner R.C., Millns H., Neil H.A., Stratton I.M., Manley S.E., Matthews D.R., Holman R.R. (1998) Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ, 316(7134): 823–828.
• UK Prospective Diabetes Study Group (1998) Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352(9131): 837–853.

Адреса для листування:
Скибчик Василь Антонович
79011, Львів, вул. Пекарська, 69
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, кафедра сімейної медицини факультету
післядипломної освіти