Фармацевтичні фактори, що впливають на ефективність терапії левотироксином

Актуальність проблеми поширеності гіпотиреозу

Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, захворювання щитоподібної залози посідають 2-ге місце серед ендокринних захворювань після цукрового діабету [1]. Їх частіше діагностують у жінок, людей віком старше 65 років, а також у представників європеоїдної раси, хоча точних даних щодо етнічних відмінностей поки що недостатньо. Одним із найпоширеніших порушень є гіпотиреоз, який виникає через дефіцит тироксину — гормону, що регулює обмін речовин. Він частіше відмічається у людей з автоімунною патологією, такою як цукровий діабет 1-го типу, целіакія чи множинні ендокринні порушення [2]. Поширеність первинного гіпотиреозу в загальній популяції коливається в межах 0–4%, у США цей показник досягає 4–8%, в країнах Європи — від 0–3% до 4–7% [3]. При цьому частка недіагностованих випадків гіпотиреозу (як субклінічного, так і явного) становить близько 5–6% [4].

Несвоєчасна діагностика та відсутність належного лікування значно підвищують ризик летального наслідку: рівень смертності при тяжкому гіпотиреозі може становити 30–60%. Лікування цього стану потребує проведення інтенсивної терапії, що призводить до значних фінансових витрат на медичне обслуговування та підвищує навантаження на систему охорони здоров’я [5]. Збільшення кількості пацієнтів із гіпотиреозом призводить до зниження працездатності, що, своєю чергою, підвищує рівень безробіття та створює додаткове економічне навантаження на суспільство [6].

Своєчасна діагностика та лікування цього захворювання є критично важливими як для індивідуального здоров’я, так і для економічної стабільності. Головною метою лікування є відновлення еутиреозу, усунення симптомів і корекція метаболічних порушень, спричинених дефіцитом тиреоїдних гормонів. Після підтвердження діагнозу ухвалюють рішення про замісну гормональну терапію левотироксином, який, згідно з рекомендаціями Європейської тиреоїдної асоціації (European Thyroid Association), Американської тиреоїдної асоціації (American Thyroid Association), Латиноамериканського тиреоїдного товариства (Latin American Thyroid Society), є препаратом вибору для лікування гіпотиреозу. Його застосування допомагає нормалізувати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) та вільного тироксину (Т4), сприяючи відновленню нормальної функції організму [7]. Проте варто зазначити, що левотироксин має вузький терапевтичний діапазон, тому навіть незначні зміни дози можуть суттєво вплинути на ефективність препарату, і це зумовлює необхідність встановлення жорстких вимог до його біоеквівалентності [8].

Доза левотироксину визначається низкою факторів, зокрема фармацевтичними, патофізіологічними (внутрішніми) та поведінковими (зовнішніми), які впливають на його всмоктування, розподіл в організмі, метаболізм і виведення [9]. Це безпосередньо впливає на клінічну ефективність препарату. Фармацевтичні характеристики левотироксину, зокрема форма випуску (таблетки, гель, рідкий розчин), також відіграють важливу роль, оскільки можуть змінювати його біодоступність і швидкість засвоєння організмом. Таблетки є найбільш поширеною формою випуску, проте їх абсорбція залежить від кислотності шлунка та наявності інших речовин. Рідкі форми або гель-капсули можуть забезпечувати кращу стабільність рівня гормонів у крові та нижчий ризик взаємодії з іншими речовинами [9].

Важливим фактором є наявність допоміжних речовин у складі препарату, які можуть впливати на стабільність [10]. Так, таблетки з деякими з найчастіше використовуваних розчинників, такими як безводна лактоза, крохмаль і мікрокристалічна целюлоза, не відповідали вимогам Фармакопеї США (The United States Pharmacopeia) уже через 3 міс, а з двоосновним фосфатом кальцію чи манітолом — через 6 міс при зберіганні при температурі 40 °C та відносній вологості 75%. Використання основ­них модифікаторів рН (Na₂CO₃, NaHCO₃, MgO) поліпшує стабільність таблеток до 6 міс, що робить їх перспективними для підвищення якості препарату [10]. Деякі допоміжні речовини (кросповідон, повідон і натрію лаурилсульфат) викликають деградацію левотироксину через процеси дейодування та дезамінування, оскільки мають різну здатність поглинати вологу, що впливає на стабільність препарату [11]. Деякі допоміжні речовини, особливо ті, що мають гігроскопічні або кислотні властивості, можуть спричиняти прискорений розпад препарату [12]. Отже, для забезпечення максимальної ефективності левотироксину слід уникати цих речовин або використовувати їх у мінімальній кількості [11].

Дослідження M.L. Hamad та співавторів (2015) встановило, що стабільність левотироксину натрію пентагідрату залежить також від умов зберігання. Діюча речовина піддається руйнуванню, якщо вона дегідратована і зберігається в сухому середовищі за наявності кисню [13]. Кристалічний гідрат може бути зневоднений через використання гігроскопічних наповнювачів та/або високу механічну напругу, спричинену різними процесами. Зневоднення левотироксину натрію пентагідрату в умовах низької вологості та вищої температури змінює кристалічну структуру речовини, що зумовлює її окиснення [14]. Отже, для збереження його ефективності важливо або підтримувати вологість, або обмежити доступ кисню під час зберігання [13].

Крім того, встановлено, що стабільність таблеток левотироксину натрію залежить від конкретного виробника. Наприклад, при зберіганні препарату левотироксину одного виробника при температурі 30 °C і 75% вологості за 14 днів втрачалося 7% активної речовини, тоді як при зберіганні в холодильнику протягом 28 днів активність залишалася стабільною. Водночас препарат іншого виробника за аналогічних умов втрачав лише 2,4% активної речовини, що свідчить про його кращу стійкість [15].

Таблетки L-тироксину демонструють гіршу стабільність у жаркому та вологому середовищі, що має враховуватися фармацевтами при перепакуванні та зберіганні препарату. При підвищених температурах левотироксин натрію розкладається, зазнаючи дезамінування, причому найбільш інтенсивне руйнування відзначають на початковому етапі нагрівання лікарського засобу [16]. Тобто левотироксин чутливий до температури, світла, вологості та кисню, тому L-тироксин слід зберігати в оригінальній упаковці при температурі 20–25 °C (допустимий діапазон 15–30 °C) або 68–77 °F (діапазон 59–86 °F), захищаючи від світла та вологи [17], оскільки неналежні умови зберігання можуть призвести до його неефективності та розвитку рефрактерного гіпотиреозу. Тому пацієнтів необхідно інструктувати не лише щодо правильного прийому L-тироксину, а й щодо його належного зберігання [18].

Левотироксин втрачає свою ефективність у процесі зберігання. Уже через 8–9 міс концентрація активної речовини знижується більше ніж на 5%, а через 15–20 міс — до 88–87% від початкового рівня, що виходить за допустимі межі. Це свідчить про необхідність встановлення терміну придатності препарату менше, ніж 2 роки, для збереження його ефективності [19].

На стабільність левотироксину значний вплив чинить тип упаковки. Таблетки в блістерній упаковці краще зберігають свої фізико-хімічні властивості та ефективність навіть за умов підвищеної вологості, ніж ті, що містяться у бурштинових флаконах чи пляшках. Через 105 днів ефективність левотироксину у блістерах знизилася лише на 1,2%, тоді як у пляшках — на 7,5%. Це підкреслює важливість вибору відповідної упаковки для збереження стабільності препарату [20].

Поділ таблеток левотироксину може впливати на точність дозування. Хоча хімічна стабільність препарату при цьому не змінюється, розподіл активної речовини може бути нерівномірним, особливо при ручному поділі [21]. Нерівномірний розподіл препарату після поділу може призвести до отримання недостатньої або надмірної дози, що є критичним через вузький терапевтичний індекс левотироксину [21, 22]. Перехід між брендовими та генеричними формами, попри їх біоеквівалентність, інколи призводить до втрати терапевтичного контролю [22].

До фармацевтичних факторів також належить шлях введення (пероральний, внутрішньовенний або внутрішньом’язовий), який визначає швидкість надходження препарату в кров. Левотироксин переважно застосовують перорально, проте у цьому випадку його ефективність залежить від функції шлунково-кишкового тракту. У тяжких випадках варто застосовувати внутрішньовенні (рідше внутрішньом’язові) ін’єкції лікарського засобу. Режим дозування (частота прийому, час доби, до або після їди) також впливає на рівень гормонів у крові, причому прийом натще вранці забезпечує оптимальне всмоктування та дозволяє уникнути впливу їжі на абсорбцію лікарського засобу. Однак багато пацієнтів не бажають голодувати вранці, тому левотироксин варто приймати перед сном (тобто принаймні через 3–4 год після вечірнього прийому їжі). В окремих випадках можна одночасно застосовувати інші гормони щитоподібної залози, зокрема комбіновану терапію левотироксином із L-трийодтироніном, однак вона потребує ретельного підбору дози через можливі коливання рівня гормонів у крові [9].

Внутрішні (патофізіологічні) фактори, що впливають на рівень тиреоїдних гормонів, можуть бути різноманітними. До них належать захворювання щитоподібної залози, які визначають тип, ступінь і прогресування патології, а також її причини, такі як автоімунні процеси, хірургічні втручання або лікування радіоактивним йодом. Важливу роль відіграють супутні захворювання, які можуть впливати на роботу щитоподібної залози й загальний стан організму. Також значення мають індивідуальні особливості пацієнта, зокрема вік, стать, маса тіла та період вагітності, які можуть змінювати потребу в тиреоїдних гормонах. Генетичні варіанти в генах, що регулюють метаболізм і транспортування гормонів щитоподібної залози, можуть ускладнювати нормалізацію рівня ТТГ, особливо в пацієнтів із вродженим гіпотиреозом. Порушення всмоктування в шлунково-кишковому тракті також може знижувати ефективність тиреоїдної терапії (рисунок).

Рисунок. Фактори, що впливають на дозу левотироксину при замісній гормональній терапії первинного гіпотиреозу у дорослих

Зовнішні (поведінкові) фактори можуть суттєво впливати на ефективність лікування левотироксином і рівень тиреоїдних гормонів у пацієнта. Одним із ключових чинників є одночасний прийом інших лікарських засобів, харчових продуктів або добавок, які можуть взаємодіяти з левотироксином і змінювати його засвоєння. Також важливим фактором є дотримання пацієнтом лікарських рекомендацій. Погана прихильність до лікування, свідоме чи несвідоме порушення режиму прийому препарату, а також психологічні фактори, такі як стрес або тривога, можуть призводити до нестабільності рівня тиреоїдних гормонів і погіршення самопочуття. У деяких випадках відмічають явище псевдомальабсорбції, коли пацієнт неправильно приймає препарат або пропускає дози, що може бути помилково сприйнято як проблеми з абсорб­цією. Крім того, спеціальність лікаря, його досвід у сфері ендокринології та країна практики можуть впливати на вибір дози, спосіб моніторингу лікування й індивідуальний підхід до пацієнта. Це особливо важливо в контексті міжнародних відмінностей у медичних стандартах і рекомендаціях щодо терапії гіпотиреозу [9].

Особливості та переваги L-Тироксину Берлін-Хемі з новим складом допоміжних речовин

L-Тироксин Берлін-Хемі з оновленим складом є оригінальним препаратом, захищеним патентом до 2038 р. [23]. Це вже другий європейський патент на склад допоміжних речовин для L-Тироксину Берлін-Хемі. Перший патент Європейського патентного відомства отриманий у 2007 р. на безлактозну форму [24]. L-Тироксин Берлін Хемі, починаючи з 2007 р., був тривалий час єдиним препаратом левотироксину без лактози в Україні. Завдяки зміненій рецептурі він має поліпшену стабільність і може зберігатися за температури до 30 °C без спеціальних умов. Оновлений склад не містить жодних допоміжних речовин, які входять до Додатка до рекомендацій Європейської комісії «Допоміжні речовини у маркуванні та інструкції до лікарських засобів для використання людиною» [25] та Додатка № 24 до Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженому наказом Міністерства охорони здоров’я України від 26.08.2005 р. № 426 зі змінами [26], які можуть викликати небажані реакції або мають обмеження у використанні. Зокрема, з препарату повністю виключені такі речовини:

• лактоза — навіть її невелика кількість у препараті може викликати шлунково-кишкові розлади в людей із непереносимістю лактози;
• натрій — його надмірна кількість може бути шкідливою для пацієнтів, особливо для тих, хто дотримується дієти з низьким вмістом натрію;
• манітол (E 421) — ця речовина може виявляти легкий послаблювальний ефект через осмотичну дію. Левотироксин належить до класу III за біофармацевтичною класифікацією, що означає, що він має високу розчинність, але низьку здатність проникати через мембрани. Манітол як осмотичний наповнювач може впливати на всмоктування левотироксину, оскільки препарати з низькою проникністю часто залежать від місця засвоєння в шлунково-кишковому тракті. Зміни у швидкості проходження через травну систему, які можуть бути викликані манітолом, здатні впливати на біодоступність левотироксину [27]. Крім того, манітол може спричиняти алергічні реакції та гіперчутливість, що робить його небажаним компонентом у складі лікарських засобів для деяких пацієнтів [28, 29].

Таблетки L-Тироксину Берлін-Хемі з оновленим складом не містять речовин тваринного походження, які можуть спричиняти небажані побічні ефекти або мати обмеження для певних груп людей. Наприклад, до таких речовин належить желатин — суміш білкових речовин тваринного походження або продукт неповного гідролізу колагену — основного білкового компонента сполучних тканин тварин. У деяких людей він може викликати алергічні реакції [29, 30], а також є небажаним компонентом для вегетаріанців, веганів і мусульман, які уникають продуктів тваринного походження.

Таблетки L-Тироксину Берлін-Хемі зберігають усі переваги попереднього складу, забезпечуючи високу якість та зручність застосування. Однією з ключових особливостей є двосторонній фольгований блістер, який надійно захищає левотироксин від вологи, світла та кисню, що сприяє збереженню його стабільності [31–33]. Також таблетки мають чітке дозування та можливість поділу на рівні дози, що зазначено в інструкції для медичного застосування. Завдяки технології Snap-tab поділ таблетки здійснюється легко та без утворення дрібних фрагментів, що робить процес прийому препарату більш зручним і точним [34].

Таким чином, новий склад L-Тироксину Берлін-Хемі забезпечує високу стабільність, безпеку та кращу переносимість для різних категорій пацієнтів.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 16.03.2025
Прийнято до друку/Accepted: 18.03.2025