Статеві особливості взаємозв’язку кластерів метаболічного синдрому з показниками андрогенів надниркових залоз у хворих на цукровий діабет 2-го типу похилого віку

ВСТУП

Можна вважати, що одним із найскладніших та загрозливих захворювань людей похилого віку є цукровий діабет (ЦД). Раніше його називали «цукровий діабет похилого віку». Однак останнім часом спостерігається зростання захворюваності у відносно молодих людей. Серед населення віком >60 років ЦД становить 16%, а >80 років — 20–24% (Schulman C., Lunenfeld B., 2002; Muller M. et al., 2003; Wild S. et al., 2004; Mulligan T. et al., 2006). Зауважимо, що у людей похилого віку ЦД 2-го типу розвивається, коли в організмі превалюють інволюційні зміни, на які необхідно зважати і розглядати як можливий чинник виникнення захворювання чи фон, на якому відбувається його розвиток та перебіг, що зумовлює необхідність проведення додаткових діагностичних та фармакотерапевтичних заходів. Тому передусім вважаємо за доцільне висвітлити дані, спрямовані на з’ясування вікових особливостей порушень в андрогенному забезпеченні організму.

Значних успіхів у вирішенні питання взаємо- зв’ язку між андрогенами та ЦД 2-го типу вдалося досягти після проведення проспективних широкомасштабних досліджень. Насамперед слід розглянути результати дослідження Massachusetts Male Aging Study, в якому продемонстровано, що середні рівні загального тестостерону (Т), вільного Т і тестостерон- естрадіолзв’ язувального глобуліну (ТЕЗГ) були значно нижчими у чоловіків, у яких надалі розвинувся ЦД. Іншими змінними чинниками, вірогідно пов’язаними з розвитком зазначеного захворювання, були артеріальна гіпертензія, серцево-судинна патологія, підвищений індекс маси тіла (ІМТ) і депресія (Stumvoll M., Gerich J., 2001). Проведений аналіз підтвердив результати попередніх досліджень, згідно з якими низькі рівні Т і ТЕЗГ є сукупними і незалежними провісниками розвитку ЦД 2-го типу у чоловіків середнього віку. В рамках цього дослідження шляхом одночасного поперечного поглибленого аналізу даних 1241 довільно відібраного американця середнього віку вивчали зв’язок тютюнопаління, віку, відносної маси тіла і дієти з рівнями дегідроепіандростерону (ДГЕА), дегідроепіандростерон сульфату (ДГЕАС), андростендіону, кортизолу, 3- андростандіолу, загального і вільного Т, 3- андростандіолу- глюкуроніду, альбумінзв’ язаного тестостерону, дигідротестостерону (ДГТ) і ТЕЗГ. При цьому встановлено, що порівняно з особами, які не палять (незалежно від ІМТ і віку), у курців у сироватці крові суттєво підвищені рівні ДГЕА (на 18%), ДГЕАС (на 13%), кортизолу (на 5%), андростендіону (на 33%), Т (на 9%), ДГТ (на 14%) і ТЕЗГ (на 8%). Рівні андростендіону, загального Т, альбумінзв’ язаного тестостерону, ДГТ і ТЕЗГ знижувалися із збільшенням відносної маси тіла. Вік був позитивно пов’ язаний з концентрацією ТЕЗГ і негативно — з альбумінзв’ язаним Т, ДГЕА і ДГЕАС. Відзначений зв’язок між вживанням алкоголю і вмістом ДГЕА, кортизолу і 3 – андростандіол- глюкуроніду. Визначено, що з усіх досліджених гормонів лише кортизол зв’ язаний із споживанням вуглеводів. Гормонами, вміст яких корелював із споживанням ліпідів в їжі, були ДГТ (рослинні жири), кортизол (загальний жир) і ТЕЗГ (тваринний жир). Крім того, рівень у крові ТЕЗГ позитивно корелював із споживанням клітковини і грубих волокон. Одержані дані свідчать про те, що у чоловіків середнього віку на концентрацію стероїдів надниркового походження і статевих залоз більшою мірою впливають тютюнопаління, вік та ожиріння, ніж характер харчування. Проте вживання алкоголю впливає на вміст стероїдів надниркового походження (Stellato R.K. et al., 2000; Liu P.Y.et al., 2003).

Відомо, що низькі рівні стероїдів надниркових залоз, ДГЕА і ДГЕАС асоціюються з підвищеним ризиком виникнення серцево- судинних захворювань у чоловіків. У дослідженні Massachusetts Women’s Study (1986–1995), в якому брали участь 236 жінок віком 50–60 років, вивчали взаємозв’ язок між концентраціями ДГЕА, ДГЕАС у сироватці крові, значеннями систолічного і діастолічного артеріального тиску, загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щільності та аполіпопротеїнів А (Апо А), а також ряд інших чинників, пов’язаних з виникненням серцево-судинних подій. Встановлено, що рівні ДГЕА і ДГЕАС позитивно корелювали зі систолічним і діастолічним тиском, тютюнопалінням, вживанням алкоголю, рівнем естрону та естрадіолу і були обернено пропорційно пов’язані з віком. Крім того, вміст ДГЕАС мав негативний зв’язок із вмістом Апо А. На думку дослідників, підвищені рівні ДГЕА і ДГЕАС у жінок середнього віку свідчили про зростання ризику розвитку серцево- судинної патології (Johannes C.B. et al., 1999).

Цінні результати вдалося отримати в широкомасштабному дослідженні Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), яке проводили на базі 20 центрів в 1973–1975 роках і в якому брали участь 361–662 обстежуваних віком 35–57 років (Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group, 1982; Shaten B.J.et al., 1993). Низькі концентрації ТЕЗГ і Т можуть становити частину переддіабетичного стану у чоловіків разом з такими показниками, як підвищені рівні глюкози та інсуліну, а також ступінь ожиріння. Зроблено висновок — зниження ТЕЗГ і Т є провісником розвитку ЦД 2-го типу (Haffner S.M., 2000). Виявили також нестабільну слабку зворотну залежність між концентрацією ДГЕАС і розвитком діабету. Достовірного зв’язку між естрадіолом і розвитком діабету не виявили. Необхідно відзначити, що в більшості попередніх досліджень також не вдалося виявити кореляцію між концентрацією естрадіолу та рівнем глюкози й інсуліну (Phillips G.B. еt al., 2003; Phillips G.B., 2006) або резистентністю до останнього (Haffner S.M., 1996).

У рамках дослідження Rancho Bernando Study вивчали взаємозв’язок між вмістом ДГЕА, ДГЕАС, ожирінням, відношенням об’єму талії до об’єму стегон (ОТ/ОС) і ЦД 2-го типу у жінок в постменопаузальний період. Встановлено, що ДГЕА слабо асоціюється з ІМТ, але не з ОТ/ОС або глюкозотолерантним станом (порушенням толерантності до глюкози/ ПТГ). ДГЕАС не корелював з ІМТ, але позитивно асоціювався з ОТ/ ОС, ЦД і ПТГ, що суперечило результатам досліджень на тваринах, де ДГЕАС виявляв протекторну дію щодо розвитку ЦД. Вивчення взаємозв’язку між інсулінорезистентністю, розподілом жиру і статевими гормонами у 87 чоловіків проводили в дослідженні Киоріо (Фінляндія). Одержані дані дозволили встановити, що ТЕЗГ, загальний і вільний Т негативно асоціювалися з концентрацією інсуліну натще і з рівнем С- пептиду, тоді як ДГЕАС і естрадіол не виявили взаємозв’ язків з досліджуваними гормонами (Vermeulen A., 2004).

Слід навести результати досліджень, проведених у відділенні ендокринології університетського шпиталю Гхент (Бельгія) у 1996 р. (Kupelian V. et al., 2006), в яких вивчали вплив віку, тютюнопаління, ІМТ, рівнів у сироватці крові альбуміну, інсуліну, соматотропного гормону (СТГ) та інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) на вміст андрогенів і ТЕЗГ-зв’язувальну здатність у здорових осіб без ожиріння (n=250), а також у популяції з ожирінням (n=50) до і після втрати надлишкової маси тіла. Вплив СТГ при введенні його в організм на рівні ТЕЗГ, ДГЕА, ДГЕАС та інсуліну вивчали у невеликій групі чоловіків (n=8) з дефіцитом СТГ. При цьому встановлено, що у здорових чоловіків без ожиріння СТГ обернено пропорційно корелював з вмістом у сироватці крові всіх досліджуваних андрогенів (хоча концентрація загального Т залишалася відносно стабільною до 55-річного віку), а також з рівнями альбуміну, ІФР-1 та позитивно корелював з ІМТ, рівнем інсуліну і зв’язувальною здатністю ТЕЗГ. Проте рівні останнього негативно корелювали з вмістом інсуліну (р<0,001), а також із середньодобовими рівнями СТГ і ІФР-1. Встановлено, що тютюнопаління супроводжувалося вищими показниками вільного Т порівняно з особами, які не палять. У чоловіків з ожирінням рівні Т, вільного Т і ТЕЗГ були істотно нижчими, ніж у чоловіків без ожиріння, і обернено пропорційно корелювали з ІМТ; рівні ДГЕАС були також дещо нижчі, ніж у контрольній групі без ожиріння, проте суттєвої кореляції між андрогенами надниркового походження і рівнями інсуліну не відзначали. Після дотримання збагаченої білками дієти і зменшення маси тіла в середньому на 15 кг ТЕЗГ-зв’язувальна здатність підвищувалася до нормальних показників, незважаючи на те що зберігалося ожиріння і рівні інсуліну залишалися вищими, ніж у контрольній групі без ожиріння. Беручи до уваги, що 1) рівні СТГ і ІФР-1 після зменшення маси тіла залишалися нижчими, ніж у контрольній групі без ожиріння, 2) показники ТЕЗГ виявилися вищі у дорослих чоловіків з ізольованим дефіцитом СТГ порівняно зі здоровими особами, але знижувалися до нормальних значень після проведення замісної терапії СТГ, 3) концентрація ТЕЗГ мала тенденцію до зростання, незважаючи на високий вміст інсуліну, висловлено припущення, що зниження рівня СТГ та/або ІФР-1 може відігравати певну роль у підвищенні рівня ТЕЗГ, який зафіксовано в осіб похилого віку і у чоловіків з ожирінням після дотримання дієти. Оскільки зниження маси тіла не впливало на рівні ДГЕАС, незважаючи на суттєве зниження вмісту інсуліну, зроблено висновок, що останній не бере участі в регуляції рівня ДГЕАС у плазмі крові (Laaksonen D.E. et al., 2003; Bjornerem A. et al., 2004; Laaksonen D.E. et al., 2004).

Опубліковані висновки дослідження Tromso Study (Норвегія), в якому вивчали взаємозв’язок між віком, статтю, чинниками стилю життя і хронічними захворюваннями у загальній популяції та рівнем ендогенних статевих гормонів. Досліджували плазму крові 1555 чоловіків та 1952 жінок віком від 25 до 84 років. Встановлено, що рівень загального Т зростає у чоловіків з віком (р<0,01); ФСГ також підвищується, а ДГЕАС знижується як у чоловіків (р<0,001), так і жінок в пре- та постменопаузальний період (р=0,01). При збільшенні ІМТ відзначали зростання вмісту вільного естрадіолу у чоловіків (р=0,004), а у жінок в постменопаузальний період — загального та вільного естрадіолу (р<0,001). Підвищення ІМТ супроводжувалося зниженням ФСГ у чоловіків (р=0,03) та у жінок в постменопаузальний період (р<0,001). У чоловіків з хронічними захворюваннями відзначали нижчий рівень ДГЕАС порівняно зі здоровими персонами (р<0,001). У курців цей показник був вищим, ніж у тих, які не палили (Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E., 2000). Встановлено, що гостре введення інсуліну знижує рівні ДГЕАС у чоловіків та жінок. Висловлено припущення, що інсулін може бути зворотним модулятором метаболізму андрогенів у надниркових залозах. Встановлено, що ця регуляція метаболізму андрогенів у надниркових залозах характеризується статевим диморфізмом — при хронічному зниженні інсуліну циркулюючі рівні ДГЕА та ДГЕАС підвищуються у чоловіків, а не у жінок (Nestler J.E., Jakubowicz D.J., 1996; Livingstone C., Collison M., 2002). Складається думка, що інсулін безпосередньо підвищує чутливість надниркових залоз до адренокортикотропного гормону у жінок з гіперандрогенією (Kolodziejczyk B. et al., 2000). З даних літератури відомо, що призначення метформіну жінкам із синдромом полікистозу яєчників (СПК) підвищувало чутливість до інсуліну, знижувало рівень загального та вільного Т, андростендіону, ДГЕАС та ліпідів у сироватці крові. При цьому спостерігалося зростання рівня ТЕЗГ у крові (Velazquez E.M. et al., 1994; Ворохобина Н.В., 1997). Зазначені зміни супроводжувалися нормалізацією менструального циклу, підвищенням фертильності, а також нівелюванням діагностичних показників, характерних для метаболічного синдрому.

Таким чином, на сьогодні стан вивченості питання взаємовпливів між андрогенами та інсуліном можна охарактеризувати так — окремі узагальнення певних аспектів. Останні дають більш-менш повне уявлення про розвиток і актуальність деяких розробок у цьому напрямку, але до глибини — рівня синтезу в масштабах проблеми загалом — жоден із дослідників не занурювався. Особливо це важливо для розуміння фізіологічних і патологічних процесів в органах і тканинах, де така міжгормональна взаємодія найбільш виражена (печінка, жирова та м’язова тканини). У більшості робіт вивчали вплив на виникнення ЦД порушення андрогенного балансу в організмі, водночас взаємозв’язки між інсулінорезистентністю і вмістом андрогенів на різних етапах розвитку цього захворювання досліджували епізодично.

Отже, мета дослідження — вивчення статевих особливостей взаємозв’язку кластерів метаболічного синдрому з показниками андрогенів надниркового походження (ДГЕА і ДГЕАС) у хворих на ЦД 2-го типу похилого віку в стані декомпенсації.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Для реалізації мети нашого дослідження з-поміж пацієнтів, госпіталізованих у відділення клінічної фармакології, відібрали 20 чоловіків (1-ша група) та 7 жінок (2-га група) з ЦД 2-го типу. Клініко- біохімічна характеристика обстежених наведена в табл. 1.

Хворим призначали таблетовані гіпоглікемізуючі препарати — метформін, гліклазид, глімепірид, глібенкламід. Жоден пацієнт не отримував гормональних препаратів.

Концентрацію глюкози у крові пацієнтів визначали за допомогою глюкозооксидазного методу. Крім того, вивчали глікемічний профіль (визначення глюкози у крові натще об 11.00; 16.00 та 18.00).

Розрахунок найбільш широковживаного показника НОМА-ІR (Homeostasis model assessment of insulin resistance/індекс інсулінорезистентності) для оцінки інсулінорезистентності обчислювали виходячи із значень глікемії та інсулінемії натще (Bonora E. et al., 2000).

Вміст загального імунореактивного інсуліну визначали за допомогою наборів «Insulin IRMA kit» (Immunotech, Чехія).

Рівень ДГЕА, ДГЕАС, кортизолу і тестостерон- естрадіолзв’язувального глобуліну в сироватці крові визначали за допомогою радіоімунологічних наборів «Immunotech» (Чехія).

Індекс вільного тестостерону (ІВТ) обчислювали як відношення вмісту загального тестостерону до ТЕЗГ, помножене на 100 (Clark A.F. et al., 1975).

Статистичний аналіз здійснювали методами варіаційної статистики за допомогою програми OriginPro 7.0 на комп’ютері Pentium III з використанням критерію Стьюдента (t) та визначенням мінімального (досягнутого) рівня значущості (р). Кореляційний аналіз між рядами показників розраховували за допомогою коефіцієнта Пірсона, використовуючи стандартний пакет аналізу даних програми Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Вік обстежених становив >50 років (див. табл. 1). На початок дослідження в усіх учасників діагностували виражену гіперглікемію натщесерце, яка нівелювалася до еуглікемічного рівня протягом проведення терапевтичних заходів. НОМА-ІR до початку лікування був високим в обох групах і помітно знизився в результаті терапії, попри відмінності в досягненні стану компенсації (табл. 2). Незважаючи на нормоліпідемію, яку оцінювали за рівнем загального холестерину, привертає увагу підвищений вміст у крові  – ліпопротеїнів у всіх пацієнтів з ЦД. Цей показник не змінювався після проведеного курсу терапії ні в групі жінок, ні в групі чоловіків.

У цій роботі не визначали рівень глікозильованого гемоглобіну (НbA_1c), який, як добре відомо, найточніше відображає ступінь компенсації ЦД. Для мети нашої роботи, як свідчать отримані результати, рутинні методи визначення компенсації виявилися достатньо інформативними.

При дослідженні вмісту в крові стероїдних гормонів виявлено, що рівень ДГEA у чоловіків до початку лікування був зниженим порівняно з віковою нормою, а ДГЕАС — на нижній межі останньої (табл. 3). Що стосується іншого надниркового стероїду — кортизолу, який є антагоністом ДГEA за дією на імунну систему і жировуглеводний обмін, то його вміст у крові в цій групі, навпаки, в середньому перевищував вікові фізіологічні значення. Після курсу лікування при досягненні компенсації спостерігалася нормалізація співвідношення даних стероїдів, що виявилося в тенденції до зниження рівня кортизолу і  підвищення рівня ДГЕА. Паралельно з цими змінами у групі чоловіків відзначали достовірний приріст вмісту Т в крові. Аналогічні результати щодо підвищення у чоловіків рівня основного андрогену гонадного походження Т на фоні досягнення компенсації ЦД отримали й інші автори (Один В.И., 1994).

У групі жінок до початку терапії також спостерігалася тенденція до гіперкортизолемії та до підвищеного рівня Т (табл. 4). Як відомо, Т у жінок сприяє підвищенню секреції ДГЕА наднирковими залозами у відповідь на стимуляцію кортикотропіном, що може обумовлювати достатньо високий рівень ДГЕА.

При проведенні кореляційного аналізу в усіх обстежених відзначали негативну кореляцію між рівнем ДГЕА і глікемією натщесерце (r=–0,514). І навпаки, між рівнями Т і глюкози спостерігали прямо пропорційну залежність (r=+0,504). Після лікування як у чоловіків, так і у жінок ця кореляція набувала негативного характеру (r=–0,306 і r=–0,653 відповідно).

Що стосується кореляційних взаємозв’язків ДГЕА та інсуліну, то в групі жінок виявлено негативну кореляцію (r=–0,835) з подальшою її інверсією після лікування (r=+0,169). Можливо, це пояснюється впливом інсулінемії на секрецію ДГЕА наднирковими залозами: підвищує при низьких концентраціях і знижує  при високих. У чоловіків встановлено протилежну картину: позитивна кореляція до лікування і негативна  після (r=+0,584 і r=–0,115). Тут доречно нагадати, що деякі автори виявляли гіперпролактинемію у чоловіків при декомпенсації ЦД (Ворохобина Н.В., 1997), яка може приводити до посилення секреції ДГЕА. Стан декомпенсації, зумовлюючи розвиток інсулінорезистентності, в свою чергу може призводити до гіперінсулінемії при збережених компенсаторних можливостях острівцевого апарату підшлункової залози. Таким чином можливі паралельні і взаємопов’язані зміни ДГЕА та інсуліну за участю загальних посередників: у цьому контексті таких, як декомпенсація діабету, інсулінорезистентність і гіперпролактинемія.

ВИСНОВКИ

Отже, існуючі літературні дані щодо сприятливого впливу ДГЕА на чутливість периферичних тканин до інсуліну, а також обернено пропорційної залежності між концентрацією ДГЕА та глікемією у чоловіків доповнюються представленими нами результатами, на основі яких зроблено попередній висновок, що стан декомпенсації ЦД 2-го типу може викликати зниження вмісту надниркових і гонадних андрогенів у чоловіків і призводити до посилення інсулінорезистентності та гіперглікемії. У жінок аналогічні зміни більшою мірою опосередковані модифікацією інсуліну секреції Т.

Посилання

• 1. Ворохобина Н.В. (1997) Функциональное состояние системы гипоталамус-гипофиз-гонады у мужчин с различными эндокринными заболеваниями: Диc. … д-ра мед. наук. СПб.
• 2. Один В.И. (1994) Нарушения жиро-углеводного обмена и надпочечниковые стероиды у лиц с возрастными нарушениями толерантности к глюкозе и онкологических больных: Дис. … канд. мед. наук. СПб.
• 3. Bjornerem A., Straume B., Midtby M. et al. (2004) Endogenous sex hormones in relation to age, sex, lifestyle factors, and chronic diseases in a general population: the Tromso Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(12): 6039–6047.
• 4. Bonora E., Targher G., Alberiche M. et al. (2000) Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care, 23(1): 57 63.
• 5. Clark A.F., Marcellus S., deLory B. et al. (1975) Plasma testosterone free index: a better indicator of plasma androgen activity Fertil. Steril., 26(10): 1001–1005.
• 6. Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E.(2000) Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabetes Care. 23(7): 912 918.
• 7. Haffner S.M.(1996) Sex hormone-binding protein, hyperinsulinemia, and insulin resistance and noninsulin dependent diabetes. Horm. Res., 45(3–5): 233–237.
• 8. Haffner S.M.(2000) Sex hormones, obesity, fat distribution, type 2 diabetes and insulin resistance: epidemiological and clinical correlation. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 24( Suppl 2): S56–58.
• 9. Johannes C.B., Stellato R.K., Feldman H.A. et al.(1999) Relation of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate with cardiovascular disease risk factors in women: longitudinal results from the Massachusetts Women’s Health Study. J. Clin. Epidemiol., 52(2): 95–103.
• 10. Kolodziejczyk B., Duleba A.J., Spaczynski R.Z. et al.(2000) Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril., 73(6): 1149–54.
• 11. Kupelian V., Page S.T., Araujo A.B. et al.(2006) Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91(3): 843–850.
• 12. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K. et al.(2004) Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care, 27(5): 1036–41.
• 13. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K. et al.(2003) Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur. J. Endocrinol., 149(6): 601–608.
• 14. Liu P.Y., Wishart S.M., Celermajer D.S. et al.(2003) Do reproductive hormones modify insulin sensitivity and metabolism in older men A randomized, placebo-controlled clinical trial of recombinant human chorionic gonadotropin. Eur. J. Endocrinol., 148(1): 55–66.
• 15. Livingstone C., Collison M.(2002) Sex steroids and insulin resistance. Clin. Sci.(Lond.), 102(2): 151–166.
• 16. Muller M., den Tonkelaar I., Thijssen J.H. et al.(2003) Endogenous sex hormones in men aged 40–80 years. Eur. J. Endocrinol., 149(6): 583–589.
• 17. Mulligan T., Frick M.F., Zuraw Q.C. et al.(2006) Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int. J. Clin. Pract., 60(7): 762–769.
• 18. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group(1982) Multiple Risk Factor Intervention Trial: risk factor changes and mortality results. JAMA., 248: 1465–1477.
• 19. Nestler J.E., Jakubowicz D.J.(1996) Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med., 335(9): 617–623.
• 20. Phillips G.B.(2006) Endogenous sex hormones and type 2 diabetes risk. JAMA, 296(2): 168–169.
• 21. Phillips G.B., Jing T., Heymsfield S.B.(2003) Relationships in men of sex hormones, insulin, adiposity, and risk factors for myocardial infarction. Metabolism, 52(6): 784–790.
• 22. Schulman C., Lunenfeld B.(2002) The ageing male. World J. Urol., 20(1): 4–10.
• 23. Shaten B.J., Smith G.D., Kuller L.H. et al. (1993) Risk factors for the development of type II diabetes among men enrolled in the usual care group of the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care, 16(10): 1331–1339.
• 24. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. et al.(2000) Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care, 23(4): 490–494.
• 25. Stumvoll M., Gerich J.(2001) Clinical features of insulin resistance and beta cell dysfunction and the relationship to type 2 diabetes. Clin. Lab. Med., 21(1): 31–51.
• 26. Velazquez E.M., Mendoza S., Hamer T. et al.(1994) Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism, 43(5): 647–654.
• 27. Vermeulen A.(2004) Reflections concerning biochemical parameters of androgenicity. Aging Male, 7(4): 280–289.
• 28. Wild S., Roglic G., Green A. et al.(2004) Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care, 27(5): 1047–1053.