Дефіцит вітаміну В12: за матеріалами мультидисциплінарного майстер-класу з проблем діагностики та лікування

Розпочала майстер-клас завідувачка відділу діагностики та лікування метаболічних захворювань ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій НАН України», професорка, докторка медичних наук Надія Жердьова, яка презентувала доповідь «Маски дефіциту вітаміну В₁₂ в ендокринній патології». Доповідачка нагадала онлайн-слухачам про основні біохімічні властивості вітаміну В₁₂ та підкреслила його провідну біологічну роль у відновленні клітин (синтез генетичного матеріалу, відновлення та диференціація клітин), забезпеченні функціонування нервової системи (формування мієлінової оболонки та передача нейронних імпульсів), утворенні та функціонуванні кров’яних клітин (синтез клітин крові, транспортування кисню, функціонування імунної системи). Усі форми вітаміну В₁₂ мають однакову біодоступність та зіставний терапевтичний ефект, оскільки вони перетворюються на 2 активні коферменти: метіонінсинтетазу та метилмалонін-Ко-А. Метіонінсинтетаза діє в цитоплазмі, де метилкобаламін є кофактором у реакції синтезу метіо­ніну з утворенням тетрагідрофолату, необхідного для синтезу ДНК і РНК. Метилмалоніл-КоА-мутаза, окрім цитоплазми, також діє в мітохондріях, де вона трансформується в сукциніл-КоА. З урахуванням включення вітаміну В₁₂ у різноманітні клітинні процеси, його дефіцит призводить до підвищення рівня гомоцистеїну, порушення утворення еритроцитів, збільшення вмісту метилмалонової кислоти (ММК), активації синтезу аномальних жирних кислот, зміни цілісності структури мієліну та виникнення патологічної неврологічної симптоматики.

Вітамін В₁₂, який надходить в організм переважно з їжею тваринного походження, вивільнюється з харчового білка за допомогою шлункового соку, пепсину та всмоктується в термінальному відділі клубової кишки за допомогою комплексу з внутрішнім фактором Касла, або шляхом пасивного всмоктування завдяки дифузії через мембрану ентероцитів. Порушення всмоктування на будь-якому етапі призводить до дефіциту вітаміну В₁₂, поширеність якого в загальній популяції коливається у межах 6–40% залежно від країни.

Відомі групи ризику розвитку дефіциту вітаміну В₁₂: він виникає у 5–30% хворих на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу, які отримують метформін, у ~29% пацієнтів, які протягом тривалого часу приймали інгібітори протонної помпи (ІПП), у 30% осіб похилого віку, 40% осіб, які перебувають у будинках для літніх осіб, у ~10% осіб віком старше 50 років з атрофічним гастритом, у 61% вегетаріанців та 76,8% веганів (рис. 1).

Рисунок 1. Причини виникнення дефіциту вітаміну В₁₂

Іншими причинами дефіциту вітаміну В₁₂ є недостатнє споживання з їжею та/або підвищення потреби в ньому, погане всмоктування, викликане недостатністю продукції шлункового соку або вироблення внутрішнього фактора, порушення всмоктування в кишечнику, активна абсорбція через кубіліновий рецептор (внаслідок прийому метформіну). Крім метформіну, ще декілька препаратів здатні пригнічувати абсорбцію вітаміну В₁₂: ІПП (езомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол), блокатори Н₂-рецепторів (фамотидин), колхіцин, метотрексат, пе­роральні контрацептиви.

Доповідачка приділила багато уваги способам діагностики дефіциту вітаміну В₁₂, який можна виявити за допомогою прямих (сироваткова/плазмова концентрація кобаламіну, голотранскобаламіну (голо-ТК)) та непрямих (ММК, гомоцистеїн) маркерів. Найкращу оцінку кобаламінового статусу можна провести шляхом кількісного визначення як прямих, так і функціональних маркерів; оптимальною вважають комбінацію щонайменше 2 маркерів (голо-TК та ММК). Якщо вимірювання голо-ТК недоступне, в якості альтернативної методики використовують визначення кобаламіну в сироватці крові. Рівень кобаламіну в сироватці/плазмі крові визнаний малочутливим маркером дефіциту вітаміну В₁₂, який насправді характеризує його резерв в організмі (недостатність констатують за умов зниження рівня вітаміну В₁₂ <148 пмоль/л). Раннім та найбільш чутливим маркером дефіциту вітаміну В₁₂ вважають голо-ТК, який відображає концентрацію біологічно активної фракції вітаміну В₁₂ (недостатність — при зниженні рівня <35 пмоль/л). Вміст ММК та гомоцистеїну підвищується при дефіциті вітаміну B₁₂, тому зростання їх концентрації, відповідно, >271 нмоль/л та >12 мкмоль/л, підтверджує нестачу цього вітаміну.

Дефіцит вітаміну B₁₂ призводить до порушення роботи декількох систем організму, в тому числі — пригнічення утворення кров’яних клітин, транспортування кисню та функціонування імунної системи, що супроводжується появою клінічних та лабораторних ознак макроцитарної мегалобластної гіперхромної анемії. Особливістю цього дефіцитного стану є великий латентний період, який може тривати кілька років від моменту виникнення лабораторно підтвердженої нестачі вітаміну В₁₂ до розвитку типової клінічної симптоматики.

Найвищий ризик розвитку дефіциту вітаміну В₁₂ притаманний хворим на ЦД 2-го типу, які приймають препарат 1-ї лінії гіпоглікемічної терапії — метформін. Пригнічуючи активне засвоєння вітаміну В₁₂, метформін створює умови для виникнення дефіциту вітаміну В₁₂. Цей зв’язок підтверджують результати метааналізу: ризик нестачі вітаміну В₁₂ у хворих на ЦД 2-го типу на тлі прийому метформіну у 2 рази перевищує такий у пацієнтів, які не отримують цього препарату (відношення ризиків (ВР) 2,09; 95% довір­чий інтервал (ДІ) 1,49–2,93; р<0,0001). Цей ризик зростає з підвищенням дози та тривалості лікування метформіном: при перевищенні добової дози ≥2000 мг та тривалості прийому цього препарату ≥3 роки вірогідність розвитку дефіциту вітаміну В₁₂ підвищується майже в 3 рази (ВР 3,26; р=0,0001 та ВР 2,88; р<0,00001 відповідно). Н. Жердьова підкреслила, що метформін пригнічує активне всмоктування вітаміну B₁₂, але не порушує його пасивної адсорбції, тому пероральний прийом високих доз вітаміну B₁₂ залишається ефективним на тлі гіпоглікемічної терапії метформіном. До додаткових факторів ризику розвитку дефіциту вітаміну В₁₂ належать гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), необхідність додаткового прийому ІПП/блокаторів Н₂-рецепторів з метою лікування супутньої кислотозалежної патології.

Логічним продовженням майстер-класу став виступ професорки кафедри внутрішньої та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова Ірини Палій «Підводні камені тривалого лікування ІПП». Вона підкреслила, що людство повинно бути дуже вдячне творцям ІПП, адже завдяки їх винаходу виразкова хвороба перетворилася в амбулаторну патологію, лікування якої в більшості випадків потребує проведення одного курсу комбінованої антигелікобактерної терапії. Терапія ІПП дозволяє істотно покращити якість життя пацієнтів із ГЕРХ, гастропатією, асоційованою з нестероїдними протизапальними препаратами, невиразковою диспепсією. Нині ІПП є одними з найбільш затребуваних ліків, що мають хорошу переносимість та зручність застосування. У той же час прекрасна переносимість ІПП не свідчить про їх безпеку, адже тривалий прийом ІПП асоційований з виникненням різноманітних побічних ефектів внаслідок зниження кислотності в шлунку (синдром надмірного бактеріального росту, позалікарняна пневмонія, псевдомембранозний коліт, бактеріальний перитоніт на тлі цирозу печінки). ІПП здатні викликати гіпер­плазію фундальних залоз, підвищувати ризик розвитку поліпів, раку шлунка у пацієнтів, інфікованих Helicobacter pylori, знижувати всмоктування кальцію, зумовлюючи виникнення остеопорозу та переломів у пацієнтів літнього віку. Нині активно досліджується можливий зв’язок між тривалим прийомом ІПП та захворюваннями нирок, прогресуванням хронічної хвороби нирок та хронічної патології печінки, гострого ураження нирок та гострого інтерстиціального нефриту, деменції. Тривалий прийом високих доз ІПП підвищує вірогідність розвитку інфаркту міокарда та ішемічних серцево-судинних подій, гіперпаратиреозу; поєднаний прийом ІПП разом з ацетилсаліциловою кислотою навіть підвищує ризик смерті.

Крім цього, ІПП перешкоджають засвоєнню вітаміну B₁₂, заліза та кальцію. Один з нещодавно опублікованих метааналізів стверджує, що тривале застосування ІПП є фактором ризику розвитку дефіциту вітаміну B₁₂. Автори цієї роботи підкреслюють необхідність розумного призначення ІПП з проведенням регулярного моніторингу рівня вітаміну В₁₂ в осіб, які змушені тривало приймати ІПП. Подібна ситуація зафіксована щодо літніх хворих на ауто­імунний гастрит — призначення їм ІПП провокує виникнення дефіциту вітаміну В₁₂.

Основними причинами неправильного призначення ІПП вважають спробу профілактики гастродуоденальних / стресових виразок у пацієнтів без факторів ризику, особливо на тлі проведення антитромбоцитарної / антикоагулянтної терапії, надмірне лікування функціональної диспепсії.

Беручи до уваги вартість та потенційні побічні ефекти ІПП, провідні міжнародні експерти рекомендують призначати їх тільки за наявності науково обґрунтованих показань та застосовувати так званий депрескрайбінг (від англ. deprescribing) — плановий та контрольований процес зниження дози/відміни препарату, потенційно здатного спричинити шкоду пацієнту, з метою зниження медикаментозного навантаження та збереження/покращення якості життя.

Одне з провідних міжнародних товариств, Королівська австралійська колегія лікарів загальної практики (Royal Australian College of General Practitioners), видало рекомендацію «Вибір з розумом»: «Не призначайте ІПП протягом тривалого часу пацієнтам з неускладненим перебігом захворювання без регулярних спроб знизити дозу/припинити прийом». Австралійське гастроентерологічне товариство (Gastroenterological Society of Australia) також наполягає на широкому застосуванні положення «Обирати розумно»: «Не продовжуйте рекомендувати тривалий прийом ІПП, не намагаючись знизити дозу до мінімальної ефективної чи повного припинення терапії».

Наступна доповідь, яку представила завідувачка кафедри неврології та рефлексотерапії Навчально-наукового медичного інституту у складі Національного технічного університету «Харківський політехнічний інститут», докторка медичних наук, професорка Ольга Морозова, розкрила інші клінічні особливості нестачі цього вітаміну — «Неврологічні маски дефіциту вітаміну В₁₂». Вона зазначила, що ознаками дефіциту вітаміну В₁₂ є не тільки анемія, а й значуща неврологічна симптоматика (рис. 2), причому неврологічні та гематологічні ознаки можуть виникати незалежно одна від одної.

Рисунок 2. Неврологічні прояви дефіциту вітаміну В₁₂

Вітамін B₁₂ необхідний для оптимального функціонування нервової системи: він сприяє утворенню мієлінової оболонки навколо нейронів, передачі нервових імпульсів; його нестача призводить до порушення функції нервів та формування мієлінових оболонок навколо нейронів. При прогресуванні дефіциту відбувається демієлінізація периферичних нервів, білої речовини головного мозку, а також дегенерація дорсальних і бічних стовпів спинного мозку, що призводить до виникнення ознак підгострої комбінованої дегенерації спинного мозку.

Периферична нейропатія має різноманітні клінічні ознаки, найбільш типовими є парестезії, оніміння, відчуття стиснення в литках, порушення ходи. У багатьох випадках дефіцит вітаміну В₁₂ дебютує психоемоційними порушеннями (втомлюваність, сонливість, апатія, депресія, агресивність, зорові та слухові галюцинації, гострі психотичні реакції). Ознаки когнітивного зниження у вигляді порушення пам’яті, деменції, дратівливості, спантеличеності, депресії, різких змін настрою відмічають у 4–16% пацієнтів зі злоякісною анемією.

У центральній нервовій системі вітамін В₁₂, окрім провідної ролі в підтриманні функціональної активності мієліну, впливає на метаболізм фолієвої кислоти та гомоцистеї­ну. Зростання рівня гомоцистеїну, зумовлене дефіцитом вітаміну В₁₂, підвищує ризик розвитку як судинної деменції, так і хвороби Альцгеймера, що може свідчити про спільні патогенетичні механізми: церебральна мік­роангіопатія, ендотеліальна дисфункція, оксидативний стрес, нейротоксичність β-амілоїда, апоптоз. Дефіцит вітаміну В₁₂ можна вважати одним із чинників ризику розвит­ку гострої цереброваскулярної та серцево-судинної патології атеротромботичного генезу.

Метаболізм вітаміну В₁₂ тісно пов’язаний з метаболізмом амінокислоти гомоцистеїну: дефіцит цього вітаміну та фолієвої кислоти є основним тригером розвитку набутої гіпергомоцистеїнемії. Гіпергомоцистеїнемія визнана незалежним чинником ризику венозного тромбозу, вона асоціюється з більш швидким прогресуванням атеросклеротичного ураження крупних артерій та зростанням ризику ішемічного інсульту. Обговорюється також роль дефіциту вітаміну В₁₂ в патогенезі хвороби Паркінсона; підвищений рівень гомоцистеїну в сироватці крові може відмічатися в осіб з мігренню.

Дефіцит вітаміну В₁₂ асоційований з демієлінізацією, токсичною дією ММК, порушенням синтезу холіну, лецитину та сфінгомієліну, що зумовлює виникнення спінальних порушень. Нестача вітаміну В₁₂ також провокує розвиток змішаної полінейропатії (аксонопатії та мієлінопатії), яка може поєднуватися з фунікулярним мієлозом, пригніченням нюху та смаку, атрофією зорових нервів внаслідок виникнення центральних скотом. Хронічний головний та лицьовий біль у 65% пацієнтів супроводжується субклінічним дефіцитом вітаміну В₁₂ та/або декількох вітамінів групи В.

Обговорюючи сучасні способи корекції дефіциту вітаміну В₁₂, Н. Жердьова навела положення настанови Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association — ADA), експерти якої рекомендують щорічно перевіряти рівень вітаміну В₁₂ у хворих на ЦД 2-го типу, а також передбачають пероральне та парентеральне введення високих доз ціанокобаламіну (1000 мкг) щоденно/щотижнево/щомісячно залежно від обраної схеми лікування (рис. 3). В якості препарату вибору для пероральної терапії може застосовуватися високодозовий ціанокобаламін, відомий під торговою назвою В12 АНКЕРМАН.

Рисунок 3. Рекомендації Американської діабетичної асоціації з корекції дефіциту вітаміну В₁₂

Думку Н. Жердьової підтримала І. Палій, яка підкреслила, що дефіцит вітаміну B₁₂ можна усувати за допомогою високих доз пероральних/парентеральних форм вітаміну B₁₂. Пацієнтам з тяжкими неврологічними симптомами, спровокованими нестачею вітаміну В₁₂, слід призначати парентеральне введення вітаміну В₁₂ з наступним переходом на його пероральний прийом. Початок відновлення рівня вітаміну В₁₂ за допомогою ін’єкційного введення дозволяє швидко поповнити запаси вітаміну в організмі та запобігти незворотним наслідкам дефіциту. Пероральний прийом вітаміну В₁₂ не супроводжується особистим дискомфортом, незручностями та додатковими витратами на введення ін’єкційних форм.

Результати клінічних досліджень свідчать, що пероральний прийом високих доз вітаміну В₁₂ є ефективним способом відновлення його рівня порівно з парентеральним введенням. В одному дослідженні підкреслюється, що пацієнти надають перевагу пероральному прийому вітаміну В₁₂. При застосуванні високих доз вітаміну В₁₂ близько 1% препарату всмоктується шляхом пасивної дифузії; цей процес не обмежується кінцевим відділом клубової кишки, а починається з тонкої кишки. Підвищена пасивна абсорбція дозволяє досягти терапевтично ефективних рівнів у плазмі крові, навіть за умов пригніченої активної абсорбції, наприклад, на тлі прийому ІПП (рис. 4).

Рисунок 4. Активне та пасивне всмоктування різних доз вітаміну В₁₂

В іншому дослідженні, в якому намагалися визначити оптимальну дозу для корекції дефіциту вітаміну В₁₂, встановлено, що пероральний прийом 1000 мкг ціанокобаламіну протягом доби чинив найбільший вплив на сироватковий рівень вітаміну В₁₂. Вживання 647–1032 мкг ціанокобаламіну на добу призводить до 80–90% максимального зниження концентрації ММК в плазмі крові.

На фармацевтичному ринку України нині представлений високодозовий препарат ціанокобаламіну, який зареєстрований під торговельною назвою В12 АНКЕРМАН. Кожна пігулка В12 АНКЕРМАН містить 1000 мкг ціанокобаламіну, завдяки чому цей препарат ефективно компенсує дефіцит вітаміну В₁₂. Високе дозування ціанокобаламіну в В12 АНКЕРМАН дозволяє використовувати надзвичайно комфортний для пацієнтів режим прийому — 1 таблетка на добу. Слід відзначити, що В12 АНКЕРМАН містить вітамін В₁₂, не зв’язаний із харчовими білками, тому на його всмоктування не впливають препарати, що блокують сек­рецію шлункової кислоти.

О. Морозова також підкреслила доцільність щоденного тривалого застосування таблеток ціанокобаламіну, прокоментувавши результати одного рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження. У ньому взяли участь хворі на діабетичну нейропатію, яким рекомендували протягом 12 міс щоденно приймати 1000 мкг метилкобаламіну. Доведено, що прийом таблеток метилкобаламіну сприяв вірогідному зростанню рівня сироваткового вітаміну В₁₂, покращенню порогу вібраційної чутливості, значень Мічиганського опитувальника для скринінгу нейропатії, якості життя, зниження інтенсивності болю, зростанню швидкості проведення нервового імпульсу та потенціалу дії литкового нерва. Доведено, що високі дози перорального вітаміну В₁₂ всмоктуються в кишечнику, навіть якщо його адсорбція частково порушена через супутній прийом метформіну. Пероральний прийом високих доз вітаміну В₁₂ дозволяє швидко відновити стан хворих на ЦД 2-го типу, які приймають метформін, та нівелювати ознаки діабетичної нейропатії.

Низка експериментальних досліджень довела, що призначення вітаміну В₁₂ сприяє відновленню синтезу міє­ліну, процесів регенерації нейронів шляхом індукції росту аксонів та диференціації шванівських клітин. Завдяки таким особливостям вітамін В₁₂ демонструє антиноцицептивні властивості, а його призначення разом з опіоїдами сприяє збільшенню вираженості знеболювального ефекту та дає змогу знизити толерантність/залежність від морфіну.

Висновки

Дефіцит вітаміну В₁₂ має різноманітні клінічні маски: гематологічну, неврологічну, ендокринологічну, але між виникненням нестачі цього вітаміну В₁₂ та появою клінічних ознак може минути кілька років. Скринінг дефіциту вітаміну В₁₂ доцільно проводити у пацієнтів з ЦД 2-го типу, ожирінням, атрофічним гастритом, ГЕРХ, периферичною ней­ропатією, деменцією, мігренню, інсультом, а також в осіб, які приймають метформін, ІПП, метотрексат. Доцільність призначення перорального прийому будь-якої метаболічно-активної форми вітаміну В₁₂ зумовлена особливостями всмоктування вітаміну В₁₂, яке відбувається активним (в термінальному відділі клубової кишки) та пасивним (дифузія через мембрану ентероцитів) шляхом.

Корекцію дефіциту вітаміну В₁₂ можна проводити за допомогою В12 АНКЕРМАН, кожна пігулка якого містить 1000 мкг ціанокобаламіну. В12 АНКЕРМАН призначають при недостатньому надходженні вітаміну В₁₂ з їжею, тривалому дотриманні вегетаріанської/веганської дієти, порушенні його всмоктування внаслідок різноманітних захворювань (атрофічний гастрит, патологія термінального відділу клубової кишки, синдром сліпої кишки, після оперативних втручань на шлунку) або супутнього прийому деяких ліків (метформін, ІПП, блокатори Н₂-рецепторів, метотрексат), при гіперхромній мегалобластній макроцитарній або перніціозній анемії. Зручний прийом (1 раз на добу), висока ефективність, хороший профіль безпеки роблять можливим тривале застосування В12 АНКЕРМАН.

Підготувала Тетяна Можина