Корекція дози замісної терапії левотироксином у пацієнтів із патологією щитоподібної залози

Ураження щитоподібної залози сьогодні посідає 1-ше місце за захворюваністю серед усієї ендокринної патології в Україні із часткою майже 50% [3, 4]. Більше того, статистичні дані свідчать про зростання відповідних епідеміологічних показників. Зокрема, захворюваність на гіпотиреоз серед дорослих українців у період 2015–2020 рр. підвищилася на 20,3% [3, 4]. Відповідальними за таку динаміку вважають низку екологічних, соціальних та економічних факторів.

Отже, гіпотиреоз — це стан, викликаний недостатньою секрецією тиреоїдних гормонів (ТГ). Первинний гіпотиреоз у більшості випадків пов’язаний із безпосереднім ураженням щитоподібної залози, є наслідком її аутоімунного руйнування (тиреоїдит Хашимото), хірургічної тиреоїдектомії, абляції щитоподібної залози радіоактивним йодом (І¹³¹), а також її інфільтрації у зв’язку зі спектром хворобливих процесів, таких як саркоїдоз, гемохроматоз, гематологічні злоякісні новоутворення, солідні злоякісні пухлини та інфекційні агенти [5].

Вторинний гіпотиреоз характеризується недостатньою стимуляцією тиреотропним гормоном (ТТГ) гіпофіза нормальної щитоподібної залози. Цей стан може передаватися у спадок через кілька генетичних вад, може бути набутим внаслідок аденоми гіпофіза, краніофарингеоми та гліоми), пошкодження гіпофіза внаслідок хірургічного втручання або опромінення, травми голови, судинних катастроф, ліків та інфільтративних процесів. До центрального (третинного) гіпотиреозу також можуть призвести дисфункція гіпоталамуса та дефіцит тиреотропін-рилізинг-гормону (ТРГ) [2].

Замісна терапія

Замісна терапія при гіпотиреозі, включаючи вторинний та третинний, має три основні мети [6]:

• усунення суб’єктивних та об’єктивних симптомів гіпотиреозу, включаючи біологічні та фізіологічні маркери;
• досягнення нормалізації рівнів сироваткового ТТГ та гормонів щитоподібної залози;
• уникнення надмірного лікування (ятрогенного тиреотоксикозу), особливо у людей похилого віку.

Стандартним засобом при цьому, згідно із рекомендаціями провідних експертних груп, залишається левотироксин [6–8]. Ця синтетична форма тироксину нині є одним з найбільш призначуваних препаратів у світі [9]. Левотироксин вперше був представлений «Merck KGaA» (Дармштадт, Німеччина), у 1972 р., і з тих пір компанія постійно вдосконалює препарат і організує численні дослідження [10].

Препарат, що постійно вдосконалюється

Невеликі варіації дози екзогенного левотироксину пов’язані з помітними змінами функції щитоподібної залози у людей з гіпотиреозом. Відповідно, регулятори визначили левотироксин як препарат із «вузьким терапевтичним індексом», який підпадає під більш суворі правила порівняно з іншими препаратами з точки зору початкового вмісту та стабільності кількості діючої речовини в кожній таблетці (як правило, слід забезпечити підтримання 95–105% заявленої кількості протягом повного терміну придатності) [11].

Для дотримання нових регуляторних вимог у кількісних показниках допоміжних речовин препарату левотироксину від «Merck KGaA» (Euthyrox^®, Eutirox^® чи Lévothyrox^®, залежно від країни) було запроваджено певні зміни. У подальшому для того щоб екстраполювати на новий препарат отримані раніше клінічні дані, проведене дослідження біоеквівалентності препаратів вихідного та зміненого складу. Подальші дослідження мали на меті встановити пропорційність складу лікарських форм різної сили дії [12]. При цьому застосовано жорсткі вимоги до оцінки результатів як для препаратів з вузьким терапевтичним індексом, тобто припустимі межі 90% довірчого інтервалу (ДІ) для фармакокінетичних параметрів площі під кривою (AUC) та максимальної концентрації (C_max) встановлено на рівні 90–111,1% замість звичайних 80–125%.

За результатами досліджень зроблено висновок, що модифікований препарат відповідає усім критеріям згідно з новими правилами специфікації щодо точності дозування протягом 3 років зберігання в усіх кліматичних зонах, а також щодо біоеквівалентності порівняно зі звичайним препаратом, який застосовується протягом багатьох років [12].

Слід зауважити, що Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) запровадило вимогу щодо зміни специфікацій стабільності діючої речовини, кількість якої має знаходитися в межах 95–105% протягом усього зазначеного терміну придатності, ще у 2007 р. [13]. Аналогічні вимоги також встановлено Європейським агентством з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA), міністерством охорони здоров’я Канади (Health Canada), Інститутом Пауля Ерліха (Paul Erlich Institute) (Німеччина) та Французьким національним агентством з безпеки лікарських засобів і товарів медичного призначення (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé — ANSM) (Франція) [14]. Інші регулятори при перегляді вимог були менш суворими, наприклад Агенція з регулювання лікарських засобів і медичних виробів Великобританії (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA) рекомендує обмеження на рівні 90,0–105,0% [15].

Недостатнє лікування гіпотиреозу та його наслідки

Початок гіпотиреозу в більшості випадків є поступовим, і симптоми можуть проявлятися на пізній стадії захворювання. Вони, як правило, неспецифічні, і найпоширенішими є втома, непереносимість холоду та закреп. Як наслідок, наявність симптомів має низьку чутливість і позитивну прогностичну цінність для діагностики (тобто симптоми не є специфічними для гіпотиреозу) (рис. 1). Тому виявлення високого ТТГ і низького рівня вільного T4 є відмінною ознакою діагностики.

Рисунок 1. Загальні симптоми та ознаки гіпотиреозу

Варто підкреслити, що гіпотиреоз — захворювання, якому можна запобігти, відвернувши руйнівні наслідки на особистому та соціально-економічному рівні. Отже, діагноз первинного гіпотиреозу ґрунтується на зниженні циркулюючого ЛТ4 на фоні підвищеного рівня ТТГ у сироватці крові, що перевищує контрольні межі для здорових людей. Загальноприйнятий референсний діапазон був запропонований як 0,4–4,0 МОд/л, але, на жаль, він надто спрощений, оскільки існують величезні варіації серед популяцій щодо впливу навколишнього середовища, наприклад споживання йоду, віку, генетичних особливостей та багатьох інших. Наприклад, сироватковий ТТГ є вищим у зонах як явного, так і часткового дефіциту йоду, у новонароджених, людей старшого віку, варіює в період вагітності відповідно до терміну гестації. Рівні циркулюючих гормонів щитоподібної залози також демонструють варіабельність, яка, однак, вивчена не так добре.

Отже, поточні референтні діапазони можуть стати причиною невідповідного лікування в будь-якому віці. Окрім безпосередніх симптомів хвороби, така ситуація призводить до підвищення ризику розвитку серцево-судинних захворювань, ожиріння, артеріальної гіпертензії, зниженої фізичної працездатності та низької якості життя.

Тому щоб замісна терапія левотироксином відповідала потребам пацієнта, слід постійно контролювати її ефективність, при цьому вимоги до дози можуть змінюватися протягом життя та зі змінами фізіологічного та медичного стану пацієнта [16]. Детальне обговорення цих питань лікування наведено в різних настановах з клінічної практики [6, 17, 18].

Початкове призначення

На початку терапії левотироксином дози можуть знач­но варіювати від низьких, таких як 25–50 мкг у пацієнтів із легким або субклінічним захворюванням, до вищих, 88–175 мкг, у пацієнтів із незначною ендогенною функцією щитоподібної залози [17, 18]. Так, початкову дозу левотироксину у пацієнтів з первинним гіпотиреозом можна визначити за значенням ТТГ до початку лікування. У пацієнтів з хірургічним атиреозом необхідна доза левотироксину може бути дещо вищою, ніж у пацієнтів з аутоімунним захворюванням щитоподібної залози [6], імовірно, відображаючи деяку збережену продукцію тиреоїдних гормонів у пацієнтів з аутоімунним захворюванням. Дозу левотироксину, необхідну пацієнту після тиреоїдектомії, можна визначити за масою тіла або індексом маси тіла (ІМТ) [19]. Для розрахунку необхідної дози були запропоновані різні формули. Вони варіюють від простих, що базуються лише на масі тіла чи ІМТ, до більш складних, які також включають інші фактори [19]. Як правило, як оцінка на основі ТТГ, так і оцінка на основі маси тіла дають однакові результати щодо необхідної початкової дози (рис. 2). При цьому у пацієнтів літнього віку, із супутніми серцевими захворюваннями або з тривалим нелікованим гіпотиреозом доцільно починати терапію левотироксином з нижчих доз, наприклад 25–50 мкг левотироксину, і поступово підвищувати дозу до повної замісної, щоб уникнути збільшення вираженості ішемії міокарда [6].

Рисунок 2. Приклад визначення початкової дози левотироксину на основі маси тіла та рівня ТТГ [16]

вT4 — вільний тироксин, ЛТ4 — левотироксин.

Корекція призначеної дози

Незалежно від методу, який використовується для оцінки початкової потреби в дозі левотироксину, часто необхідна корекція дози. Це може бути пов’язано з кількома факторами, включаючи індивідуальні відмінності, різну абсорбцію левотироксину, вплив супутніх захворювань або ліків [6]. Зокрема, абсорбція левотироксину є максимальною, на близько 75% введеної дози, коли його приймають натще. Тому якщо для зручності левотироксин приймати в інший час доби, необхідна доза може бути вищою та потенційно більш варіабельною [6]. Враховуючи період напіввиведення левотироксину (близько 1 тиж), повторна оцінка статусу щитоподібної залози за рівнем ТТГ у сироватці крові та (не обов’язково) за рівнем вільного тироксину показана через 6 тиж від початку терапії, коли досягається фармакокінетично рівноважний стан. Якщо рівень ТТГ не досягає бажаної мети, дозу левотироксину можна підвищити або знизити. Наприклад, згідно з даними NHANES III, для жінки віком 40–49 років медіана ТТГ становить 1,59 мМО/л, а 2,5 і 97,5 процентилі становлять 0,33 та 6,58 мМО/л [20]. Якщо у режим дозування левотироксину вносяться корективи, функцію щитоподібної залози слід перевірити повторно через 3–6 міс, повторюючи процедуру з такою ж періодичністю, поки ТТГ не досягне цільового значення. У подальшому для більшості пацієнтів є доречним щорічний моніторинг. Значення ТТГ, які трохи виходять за межі діапазону, можуть бути скориговані одноразовим підвищенням або зниженням дози, наприклад із 100 до 112 мкг або із 175 до 150 мкг відповідно. Значення ТТГ, які значно виходять за межі діапазону, можуть потребувати більших процентних змін.

При ухваленні рішення можна орієнтуватися на результати ретроспективного дослідження пацієнтів з тиреоїд­ектомією [21]. За висновком авторів, досвідчені лікарі та комп’ютеризований алгоритм, створений методом машинного навчання, мали однакову точність коригування доз (рис. 3).

Рисунок 3. Приклад застосування стандартних діапазонів ТТГ з поправкою на вік [21]

Потреба вагітних у левотироксині

Нормалізація сироваткового ТТГ до зачаття важлива для пацієнтів з гіпотиреозом [22]. Близько 50–85% жінок з гіпотиреозом, які лікуються левотироксином, потребують підвищення дози препарату в період вагітності [23]. При цьому зазвичай на початку І триместру вагітності дозу слід підвищити на 20–30%. Це викликано такими факторами, як зростання синтезу тиреоїдзв’язувального глобуліну в печінці та посилення метаболізму тиреоїдних гормонів плацентарною дейодиназою 3-го типу. Підвищення дози є відносно більшим у пацієнтів з тиреоїдектомією, ніж у тих, у кого зберігається деяка ендогенна функція щитоподібної залози. Тому для вагітних з гіпотиреозом рекомендується регулярний клініко-лабораторний контроль, щоб у разі необхідності можна було підвищити рівень левотироксину, підтримуючи значення ТТГ у нижній половині референсного діапазону, характерного для відповідного триместру. Якщо контрольний діапазон, характерний для вагітності, недоступний, ТТГ нижче 2,5 мМО/л є розумною метою [23]. Слід уникати надмірного лікування, оскільки низький ТТГ може бути пов’язаний із несприятливими результатами, такими як передчасні пологи. Після пологів дозу левотироксину в більшості випадків слід знизити до дози пацієнтки до зачаття. Додаткове дослідження функції щитоподібної залози слід проводити приблизно через 6 тиж після пологів [23].

Ризик недостатнього лікування левотироксином у післяпологовий період мають жінки з аутоімунним гіпотиреозом. Так, гіпотиреоїдна фаза, що приходить на зміну гіпертиреоїдній, найчастіше потребує підвищення дози левотироксину, що з часом може стати постійною потребою протягом усього життя, але в деяких випадках може бути тимчасовою.

Вплив патології з боку шлунково-кишкового тракту

Важливим фактором ризику недостатнього лікування є неоптимальне засвоєння тироксину через шлунково-кишкові супутні захворювання [14]. Зміни рН шлунка впливатимуть на всмоктування левотироксину, як це відмічають у пацієнтів з інфекцією Helicobacter pylori, хронічним атрофічним гастритом, гастропарезом або при одночасному лікуванні препаратами, що перешкоджають виробленню кислоти в шлунку; умови, які разом взяті, вплинуть на 20–50% населення світу протягом їхнього життя [14, 24]. Крім того, хронічний аутоімунний гастрит (що призводить до перніціозної анемії) і целіакія є одними з найпоширеніших інших аутоімунних захворювань, які перетинаються з аутоімунними захворюваннями щитоподібної залози, хоча, як очікується, часто недостатньо діагностуються [26, 27]. Ризик поліаутоімунної патології також важливо враховувати у пацієнтів із постійними скаргами на низьку якість життя, незважаючи на досягнутий еутиреоз [8].

Інші фактори також можуть підвищити ризик, наприклад, втрата білка при протеїнурії, яка повинна автоматично призводити до збільшення заміщення левотироксину через втрату його із сечею, і деякі інші лікарські засоби або харчові компоненти можуть перешкоджати шлунково-кишковому всмоктуванню препарату.

Літні пацієнти із коморбідністю

Пацієнтам віком 60–65 років, із тяжким тривалим гіпотиреозом або із захворюванням коронарних артерій рекомендується поступовий підхід до початку лікування левотироксином. У пацієнтів з відомою ішемічною хворобою серця лікування слід починати з нижчих доз, таких як 25 мкг на добу. У пацієнтів із ризиком розвит­ку ішемічної хвороби серця, але без документального її підтвердження, може бути доцільною консервативна початкова доза близько 50 мкг на добу. Це може бути придатною початковою дозою для пацієнтів старших вікових груп або тих, хто має тривалий тяжкий гіпотиреоз.

Люди похилого віку можуть мати інші хронічні захворювання, які можуть потребувати змінених доз левотироксину для підтримки нормального ТТГ. Наприклад, хворі віком старше 65 років, які приймають інші ліки від різних супутніх захворювань, крім левотироксину, потребують нижчих доз гормону щитоподібної залози для нормалізації ТТГ у сироватці крові, ніж здорові пацієнти такого ж віку, які приймають лише левотироксин [16]. Різниця в необхідній дозі левотироксину зберігалася навіть після врахування маси тіла. Як інші приклади захворювань, пацієнтам із захворюванням клубочків можуть знадобитися більш високі дози левотироксину в періоди, коли їхні втрати білка з сечею є найбільшими, а пацієнти з цирозом також можуть мати підвищену потребу в гормоні щитоподібної залози, можливо, через підвищення рівня тиреоїдзв’язувального глобуліну. Еутиреоз слід ретельно підтримувати у літніх та ослаблених пацієнтів, щоб уникнути ятрогенного захворювання щитоподібної залози, яке може погіршити перебіг їх основних захворювань.

Так, численні ліки, які люди похилого віку зазвичай приймають через підвищену (багато)захворюваність, можуть впливати на тести функції щитоподібної залози не тільки шляхом перешкоджання синтезу, транспорту та метаболізму ТТГ і гормонів щитоподібної залози, але також через втручання в імунологічний аналіз функції щитоподібної залози [14]. Недавнє велике когортне дослідження показало, що ~⅓ пацієнтів літнього віку з гіпотиреозом, які отримували лікування левотироксином, приймали принаймні один препарат, який впливає на гормони щитоподібної залози [28]. Кожен з цих впливів потенційно може призвести до необхідності підвищення дози левотироксину в хворого, який лікується від гіпотиреозу (таблиця). Перелік ліків, які можуть погіршити всмоктування левотироксину, великий, класичними прикладами є карбонат кальцію і сульфат заліза та інші препарати, включаючи інгібітори протонної помпи (див. таблицю).

Таблиця. Приклади препаратів, що викликають зміну транспорту, метаболізму або всмоктування левотироксину [2]

Інгібітори тирозинкінази можуть мати множинні ефекти, включаючи підвищення потреби в левотироксині за рахунок посилення метаболізму левотироксину (рис. 4).

Рисунок 4. Приклад коригування дози левотироксину у пацієнтів, які отримують супутні ліки

Також відомо, що загальні хронічні захворювання, такі як хвороби серця, нирок, печінки, цукровий діабет, деп­ресія, а також низьке споживання калорій, які більш поширені у людей похилого віку, можуть призвести до змін у функції щитоподібної залози. Завжди слід проводити детальний ретельний аналіз лікарських засобів і супутніх захворювань, перш ніж вважати замісну терапію у пацієнта з гіпотиреозом недостатньою [29].

Поточні рекомендації щодо лікування гіпотиреозу у дорослих датуються 2014 р. або раніше [6, 17]. Вони визнають перехід до більш високих рівнів ТТГ з віком, а також можливість використовувати більш високі цільові значення ТТГ. Немає однозначних рекомендацій щодо використання вікових референтних діапазонів ТТГ у пацієнтів літнього віку з гіпотиреозом, однак зростає визнан­ня того, що референтний діапазон ТТГ дійсно повинен належним чином відображати вік людини [30]. Зазначені міркування призводять до націлювання на більш високі значення ТТГ у людей похилого віку (рис. 5).

Рисунок 5. Коригування доз левотироксину (мкг) на основі рівня ТТГ (мМО/л) через 6–8 тиж після тиреоїд­ектомії [16]

Результати нещодавніх рандомізованих досліджень, у тому числі SORTED 1 і TRUST, дадуть інформацію про майбутні вказівки щодо ведення пацієнтів літнього віку з гіпотиреозом, що, ймовірно, призведе до менш інтенсивного застосування левотироксину і використання вищого діапазону рівнів тиреотропіну у пацієнтів літнього віку [31, 32].

Таким чином, значна кількість пацієнтів з гіпотиреозом або недостатньо, або надмірно лікуються. Це складна проб­лема, оскільки значення ТТГ, що виходять за межі діапазону, можуть бути спричинені багатьма різними факторами, такими як ліки, що перешкоджають, або внутрішні змінні пацієнта. Змінні пацієнта можуть бути настільки ж базовими, як дотримання призначеної терапії. Такі проблеми з різними етіологічними факторами можуть потребувати творчих і постійних зусиль у партнерстві з пацієнтами та іншими членами команди охорони здоров’я для їх вирішення.



Інформація про препарат ЕУТИРОКС
(EUTHYROX^®)

Препарат Еутирокс (Merck KGaA) представлений на фармацевтичному ринку України у 6 дозуваннях від 25 до 150 мкг для індивідуального підбору необхідної дози замісної або супресивної терапії. Для підвищення стабільності левотироксину при зберіганні препарат Еутирокс містить безводну лимонну кислоту, яка забезпечує кращу стабільність [33] левотироксину натрію протягом усього терміну придатності, що може бути особливо важливим для тих категорій пацієнтів, у яких коливання рівня гормонів мають бути мінімальними, наприклад у вагітних, дітей і пацієнтів із раком щитоподібної залози. Оригінальний склад допоміжних речовин препарату Еутирокс захищений патентом на винахід № 115724 на 20 років [34].

Список використаної літератури

• 1. Kahaly G.J., Gottwald-Hostalek U. (2022) Use of levothyroxine in the management of hypothyroidism: a historical perspective. Front. Endocrinol., 13: 1054983.
• 2. Jonklaas J. (2022) Optimal Thyroid Hormone Replacement. Endocr. Rev., 43(2): 366–404.
• 3. Kamyshna І.І., Pavlovich L.B., Maslyanko V.A. et al. (2021) Клінічна та експериментальна патологія. Т. 20, № 3 (77): 75–81.
• 4. Pasyechko N.V., Kulchinska V.M., Naumova L.V. (2020) Subclinical hypothyroidism in pregnant women in the iodine deficiency region: to treat or not to treat? Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal, 16(6): 471–477.
• 5. Bianco A.C. (2024) Emerging Therapies in Hypothyroidism. Annu. Rev. Med., 75: 307–319. doi: 10.1146/annurev-med-060622-101007.
• 6. Jonklaas J., Bianco A.C., Bauer A.J. et al. (2014) Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Thyroid, 24: 1670–1751.
• 7. Persani L., Brabant G., Dattani M. et al. (2018). 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. European Thyroid Journal, 7(5): 225–237.
• 8. Jonklaas J., Bianco A., Cappola A. et al. (2021) Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. European Thyroid Journal, 10(1): 10–38.
• 9. Esfandiari N.H., Papaleontiou M. (2024) Levothyroxine Prescribing: Why Simple Is so Complex, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 109, Issue 5: e1406–e1407.
• 10. Kahaly G.J. (Ed.) (2021) 70 Years of Levothyroxine. Springer. Switzerland. ISBN 978-3-030-63276-2. ISBN 978-3-030-63277-9(eBook).
• 11. Benvenga S., Carlé A. (2019) Levothyroxine Formulations: Pharmacological and Clinical Implications of Generic Substitution. Adv. Ther., 36 (Suppl. 2): 59–71.
• 12. Gottwald-Hostalek U., Uhl W., Wolna P. et al. (2017) New levothyroxine formulation meeting 95–105% specification over the whole shelf-life: results from two pharmacokinetic trials. Curr. Med. Res. Opin., 33(2): 169–174.
• 13. http://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/levothyroxine-sodium-product-information
• 14. Bertoncini C.W., Palacios M.J.C., Fritz M.C. et al. (2023) Levothyroxine Bioequivalence Study and Its Narrow Therapeutic Index: Comparative Bioavailability Results Between Two Formulations Available in Latin America. Adv. Ther., 40(4): 1644–1654.
• 15. assets.publishing.service.gov.uk/media/5a7f2cfce5274a2e87db4418/CHM_Review_for_MHRA_website_Levothyroxine_sodium_FINAL_04_Jan_2013.pdf.
• 16. Duntas L.H., Jonklaas J. (2019) Levothyroxine Dose Adjustment to Optimise Therapy Throughout a Patient’s Lifetime. Adv. Ther., 36(Suppl. 2): 30–46.
• 17. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A. et al. (2017) Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid, 27(3): 315–389.
• 18. Pearce S.H., Brabant G., Duntas L.H. et al. (2013) ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur. Thyroid J., 2(4): 215–228.
• 19. Elfenbein D.M., Schaefer S., Shumway C. et al. (2016) Prospective intervention of a novel levothyroxine dosing protocol based on body mass index after thyroidectomy. J. Am. Coll. Surg., 222(1): 83–88.
• 20. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. (2002) Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J. Clin. Endocrinol. Metab., 87(2): 489–499. doi: 10.1210/jcem.87.2.8182.
• 21. Chen S.S., Zaborek N.A., Doubleday A.R. et al. (2019) Optimizing Levothyroxine Dose Adjustment After Thyroidectomy With a Decision Tree. J. Surg. Res., 244: 102–106.
• 22. Okosieme O.E., Khan I., Taylor P.N. (2018) Preconception management of thyroid dysfunction. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 89(3): 269–279.
• 23. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A. et al. (2017) Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid, 27(3): 315–389.
• 24. Feldt-Rasmussen U., Effraimidis G., Bliddal S. et al.(2024) Consequences of undertreatment of hypothyroidism. Endocrine, 84: 301–308.
• 25. Virili C., Brusca N., Capriello S. et al. (2020) Levothyroxine therapy in gastric malabsorptive disorders. Front. Endocrinol., 11: 621616.
• 26. Castellana M., Castellana C., Giovanella L. et al. (2020) Prevalence of gastrointestinal disorders having an impact on tablet levothyroxine absorption: should this formulation still be considered as the first-line therapy? Endocrine, 67(2): 281–290.
• 27. Fallahi P., Ferrari S.M., Ruffilli I. et al.(2016) The association of other autoimmune diseases in patients with autoimmune thyroiditis: review of the literature and report of a large series of patients. Autoimmun. Rev., 15(12): 1125–1128.
• 28. Livecchi R., Coe A.B., Reyes-Gastelum D. et al. (2022) Concurrent use of thyroid hormone therapy and interfering medications in older US veterans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 107(7): e2738–e2742.
• 29. Effraimidis G., Watt T., Feldt-Rasmussen U. (2021) Levothyroxine therapy in elderly patients with hypothyroidism. Front. Endocrinol., 12: 641560.
• 30. Cappola A.R. (2019) The Thyrotropin Reference Range Should Be Changed in Older Patients. JAMA, 322(20): 1961–1962.
• 31. Razvi S., Ingoe L., Ryan V. et al. (2016) Study of Optimal Replacement of Thyroxine in the Elderly (SORTED) — results from the feasibility randomised controlled trial. Thyroid Res., 9: 5.
• 32. Zijlstra L.E., Jukema J.W., Westendorp R.G.J. et al. (2021) Levothyroxine Treatment and Cardiovascular Outcomes in Older People With Subclinical Hypothyroidism: Pooled Individual Results of Two Randomised Controlled Trials. Front Endocrinol. (Lausanne), 12: 674841.
• 33. Lipp H.P., Hostalek U. (2019) A new formulation of levothyroxine engineered to meet new specification standards. Curr. Med. Res. Opin.; 35(1): 147–150. doi: 10.1080/03007995.2018.1545635. Epub. 2018 Nov 26. PMID: 30406687.
• 34. base.uipv.org/searchinv/search.php?action=viewdetails&IdClaim=239759&chapter=biblio.