Вступ
Зважаючи на те що ожиріння та асоційовані з ним дисметаболічні захворювання, такі як метаболічний синдром, цукровий діабет (ЦД) 2-го типу, на сьогодні повсюдно досягли масштабів «неінфекційної епідемії», розробка ефективних профілактичних та терапевтичних заходів становить загальносвітовий інтерес у галузі охорони здоров’я.
Відомо, що ЦД 2-го типу супроводжується ентероендокринною дисфункцією, що виявляється зниженням секреції глюкагоноподібного пептиду (ГПП)-1 — ентерогормону групи інкретинів [1, 2]. Ефект ГПП-1 (секреторна відповідь інсуліну після перорального введення глюкози, при ідентичному глікемічному стимулі) помітно знижений або відсутній. Імовірно, що знижений ефект інкретину впливає на постпрандіальні екскурсії глюкози і, таким чином, може відігравати певну роль у погіршенні контролю глікемії [3, 4].
Препарати групи інкретиноміметиків імітують ефекти ендогенного ГПП-1, глюкозозалежно знижуючи рівень глікемії шляхом впливу на секрецію інсуліну та пригнічення глюкагону. Завдяки успішному застосуванню агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (арГПП-1) досягнуто суттєвих клінічних переваг у лікуванні пацієнтів з ЦД 2-го типу, ускладненим серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), серцевою та нирковою недостатністю [5].
За даними молекулярно-генетичних досліджень останніх років, встановлено, що при ЦД 2-го типу часто виникають зміни складу та функції кишкової мікробіоти, що відіграє вагому роль серед причин прогресування метаболічних захворювань [6]. Дисбіоз може спричиняти зміни біодоступності, перетворення, абсорбції поживних речовин, а також виступати в якості джерела епігенетичних модифікацій в організмі за рахунок продукції кишковими мікроорганізмами біологічно активних метаболітів, зокрема зниження продукції бактеріями коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК) — потужних метаболічних регуляторів, та посиленням утворення триметиламіну (ТМА) — попередника триметиламін-N-оксиду (ТМАО) — проатерогенного та протромботичного метаболіту [7].
Як відомо, мікробіальні метаболіти, серед інших чинників, суттєво впливають на метаболічний статус, який, своєю чергою, тісно пов’язаний з функцією нервової системи [8, 9]. На сьогодні актуальним напрямком досліджень є вивчення механізмів взаємозв’язків між інкретиновою системою та впливом мікробіальних метаболітів на морфометаболічний статус організму, а також оцінка терапевтичних ефектів сучасних антигіперглікемічних препаратів, зокрема інкретиноміметиків.
Мета: визначити розмір клінічного ефекту лікування арГПП-1 щодо гормонально-метаболічних, психоемоційних показників та рівня бактеріальних метаболітів у хворих на ЦД 2-го типу.
Об’єкт і методи дослідження
У дослідження включено 88 пацієнтів із ЦД 2-го типу (38 чоловіків і 50 жінок), середній вік 58,37±3,35 року (М±SD). Обстеження пацієнтів проводили на початку дослідження (візит 1-й) та через 6 міс прийому арГПП-1 (візит 2-й). Вимірювали антропометричні параметри (маса тіла, окружність талії — ОТ), індекс маси тіла (ІМТ), композицію тіла (методом біоелектричного імпедансу за допомогою аналізатора «TANITA BC-545N», Японія), визначали частку (%) загального жиру, рівень вісцерального жиру (ВЖ), м’язову та кісткову масу, частку (%) води. Встановлювали характеристики вуглеводного обміну (рівень глікемії натще та глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), ліпідного спектра сироватки крові: рівні загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Імуноферментним методом визначали рівні ГПП-1 в крові з використанням набору «Glucagon-Like Peptide-1 (7–36) active ELISA» («IBL International GmbH», Німеччина) та ТМАО в сироватці крові з використанням набору «Human Trimethylamine-N-Oxide ELISA Kit» («BTlab», Китай) на аналізаторі «StatFax 3200» («Awareness Technology», США). Вміст коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК) у копрофільтраті аналізували методом газової хроматографії (хроматограф «Chromatek-Crystal» з капілярною колонкою «RESTEK Rtx-2330»).
Проведена оцінка психоемоційного стану пацієнтів за допомогою анкетування з використанням таких опитувальників:
- Госпітальна шкала тривоги та депресії (The Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS), яка складається з 14 пунктів, містить 2 підшкали — Тривога (непарні пункти) і Депресія (парні пункти) [10];
- Опитувальник для оцінки дистресу при цукровому діабеті (The Diabetes Distress Screening Scale — DDS), який складається з 17 пунктів (окремих проблем). Результати оцінюють за загальною шкалою і окремо за 4 субшкалами: (1) емоційне навантаження, (2) дистрес, пов’язаний з режимом, (3) дистрес, пов’язаний з лікарем, (4) міжособистісний дистрес [11];
- Опитувальник для оцінки подолання стресу (Coping Scale — COPE), який складається з 60 питань, об’єднаних у 15 шкал (F1–F15, кожній з яких відповідають по 4 пункти). Підрахунок виконується за сумою балів у кожній шкалі, що відповідають відповідям на запитання (ні — 1, зрідка — 2, іноді — 3, часто — 4). При опрацюванні результатів анкетування в кожній копінг-стратегії число балів варіює в межах 4–16. Більша кількість балів свідчить про прихильність до вибору тієї чи іншої стратегії, менша — про відсутність такої схильності [12, 13];
- Опитувальник оцінки гормонального дисбалансу кортизолу (Questionnaire for assessment of hormonal imbalance of cortisol), який включає перелік 30 ознак, що можуть супроводжувати гіперкортизолемію. На кожне запитання пацієнт відповідає «так» або «ні», підраховується кількість позитивних відповідей.
Для кількісної оцінки динаміки окремих показників і можливості зіставлення динаміки показників із різними одиницями вимірювання визначали стандартизовану різницю середніх, що відображає величину клінічного ефекту. Оцінку динаміки показників із величиною ефекту >0,8 визначали як значний (високий), 0,5–0,8 — середній, до 0,5 — слабкий ефект, <0,2 — відсутність ефекту [14, 15].
Аналіз даних проводили з використанням ліцензійного статистичного пакета «Stata 12.1» (серійний № 40120578442), «МеdStat v5.2». Нормальність розподілу перевіряли за критерієм Д’Агостіно — Пірсона. Для порівняння показників до і після лікування пацієнтів застосовано парний t-тест для незалежних вибірок. Критичний рівень значущості вважали рівним 0,05. Первинна електронна база сформована в Excel.
Результати
У табл. 1 представлено результати оцінки клінічного ефекту щодо антропометрично-композиційних та метаболічних показників, розрахованих у пацієнтів із ЦД 2-го типу за динамікою показників, визначених під час первинного обстеження пацієнтів та через 6 міс терапії. Відзначено середній/значний ефект у вигляді зниження ступеня ожиріння (ІМТ, ОТ, частка загального та вісцерального жиру), збільшення загального вмісту води в організмі. Продемонстровано значний ефект на показники вуглеводного обміну (нормалізація рівня глюкози в крові та глікозильованого гемоглобіну), ліпідного комплексу сироватки крові (значне зниження рівня тригліцеридемії, помірне зниження загального ХС, помірне/значне зниження проатерогенних фракцій ХС (ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ).
Таблиця 1. Визначення розміру клінічного ефекту терапії арГПП-1 за динамікою морфометаболічних показників між 1-м і 2-м візитами
| Показник | 1-й візит
(M+SD) |
2-й візит
(M+SD) |
Розмір ефекту
(Hedges) |
Нижній 95% довірчий інтервал | Верхній 95% довірчий інтервал |
|---|---|---|---|---|---|
| Маса тіла | 104,53±17,58 | 94,26±18,21 | 0,57 | 0,08 | 1,05 |
| ІМТ | 36,22±5,23 | 32,51±5,68 | 0,67 | 0,18 | 1,16 |
| ОТ | 118,85±10,36 | 109,38±11,4 | 0,86 | 0,36 | 1,36 |
| % жиру | 39,51±8,28 | 34,29±9,02 | 0,60 | 0,11 | 1,08 |
| % води | 44,08±5,91 | 47,83±5,97 | 0,62 | 0,14 | 1,11 |
| М’язова маса | 59,64±12,18 | 57,51±11,57 | 0,18 | –0,30 | 0,65 |
| Кісткова маса | 3,19±0,64 | 3,08±0,61 | 0,17 | –0,30 | 0,65 |
| Базальний метаболізм | 1928,79±392,18 | 1778,79±319,14 | 0,41 | –0,07 | 0,90 |
| Метаболічний вік | 68,44±9,43 | 63,91±10,95 | 0,44 | –0,04 | 0,92 |
| Вісцеральний жир | 15,93±4,43 | 13,25±4,11 | 0,62 | 0,13 | 1,11 |
| СВІ | 3,75±0,77 | 4,43±1,06 | 0,73 | 0,23 | 1,22 |
| HbA1C | 8,5±1,13 | 6,67±1,16 | 1,58 | 1,04 | 2,12 |
| Глюкоза | 8,94±2,05 | 6,88±1,49 | 1,14 | 0,62 | 1,65 |
| Загальний ХС | 5,13±1,46 | 4,43±1,32 | 0,50 | 0,01 | 0,98 |
| ТГ | 2,34±1,03 | 1,44±0,75 | 0,99 | 0,48 | 1,49 |
| ХС ЛПВЩ | 1,13±0,22 | 1,24±0,29 | 0,42 | –0,06 | 0,90 |
| ХС ЛПНЩ | 2,94±1,11 | 2,36±1,17 | 0,50 | 0,02 | 0,99 |
| ХС ЛПДНЩ | 1,12±0,41 | 0,66±0,24 | 1,35 | 0,83 | 1,88 |
| КЛЖК (оцтова) | 1212,77±453,71 | 1515,54±518,95 | 0,61 | 0,13 | 1,10 |
| КЛЖК (пропіонова) | 535,28±233,6 | 737,9±339,44 | 0,69 | 0,20 | 1,18 |
| КЛЖК (масляна) | 382,32±177,09 | 547,85±317,93 | 0,64 | 0,15 | 1,12 |
| ГПП-1 | 1,15±0,63 | 3±2,06 | 1,19 | 0,54 | 1,85 |
| ТМАО | 7,51±1,37 | 6,38±1,41 | 0,80 | 0,31 | 1,30 |
Шкала оцінки величини ефекту (Hedges, Cohen) |
|
| <0,2 | Незначний ефект (відсутність) |
| 0,2–0,5 | Слабкий ефект |
| 0,5–0,8 | Помірний (середній) ефект |
| >0,8 | Значний (сильний) ефект |
На тлі лікування арГПП-1 відзначали помірне підвищення концентрації в копрофільтраті КЛЖК (оцтової, пропіонової, масляної), що може свідчити про покращення функції/складу кишкової мікробіоти, зокрема бактерій — продуцентів КЛЖК. Виявлено значний приріст рівня ендогенного ГПП-1 в крові, що може бути також пов’язане з його впливом на склад та метаболічну активність кишкової мікробіоти. Продемонстровано значне зниження рівня проатерогенного та протромботичного метаболіту ТМАО в сироватці крові.
У табл. 2 наведено дані щодо ефективності застосування у хворих на ЦД 2-го типу препаратів арГПП-1 як засобів протидії розвитку нейропсихологічних порушень, ознаки яких оцінено за допомогою анкетування.
Таблиця 2. Розрахункова величина клінічного ефекту терапії арГПП-1 за динамікою психоемоційних показників між 1-м і 2-м візитами
| Показник | 1-й візит
(M+SD) |
2-й візит
(M+SD) |
Розмір ефекту
(Hedges) |
Нижній 95% довірчий інтервал | Верхній 95% довірчий інтервал |
|---|---|---|---|---|---|
| ОГДК | 9,71±5,78 | 8,24±5,11 | –0,27 | –0,48 | 0,48 |
| DDS загальний бал | 2,07±1 | 1,62±0,54 | –0,56 | 0,08 | 1,05 |
| DDS (1) емоційне навантаження | 2,58±1,31 | 1,99±1,03 | –0,50 | 0,18 | 1,16 |
| DDS (2) дистрес, пов’язаний з режимом | 2,19±1,24 | 1,73±0,69 | –0,45 | 0,36 | 1,36 |
| DDS (3) дистрес, пов’язаний з лікарем | 1,26±0,84 | 1,01±0,05 | –0,42 | 0,11 | 1,08 |
| DDS (4) міжособистісний дистрес | 2,06±1,35 | 1,51±0,86 | –0,48 | 0,14 | 1,11 |
| HADS загальний бал | 13,55±6,97 | 11,35±5,52 | –0,35 | –0,30 | 0,65 |
| HADS тривога | 6,69±3,67 | 6,08±3,22 | –0,18 | –0,40 | 0,56 |
| HADS депресія | 6,8±4,03 | 5,27±3,22 | –0,42 | –0,30 | 0,65 |
| F1 | 12,9±2,69 | 12,69±2,57 | –0,08 | –0,07 | 0,90 |
| F2 | 9,02±2,96 | 9,24±2,9 | 0,07 | –0,04 | 0,92 |
| F3 | 9,69±3,04 | 9,92±2,86 | 0,08 | 0,13 | 1,11 |
| F4 | 10,61±2,99 | 10,41±3,41 | –0,06 | 0,23 | 1,22 |
| F5 | 12,9±2,65 | 12,53±2,93 | –0,13 | 1,04 | 2,12 |
| F6 | 9,02±3,26 | 9,33±3,04 | 0,10 | 0,62 | 1,65 |
| F7 | 9,63±3,99 | 10,08±3,87 | 0,11 | 0,01 | 0,98 |
| F8 | 10,98±3,44 | 10,73±3,46 | –0,07 | 0,48 | 1,49 |
| F9 | 8,67±2,53 | 8,75±2,7 | 0,03 | –0,06 | 0,90 |
| F10 | 10,9±2,76 | 10,51±2,39 | –0,15 | 0,02 | 0,99 |
| F11 | 10,88±3,2 | 10,63±3,54 | –0,07 | 0,83 | 1,88 |
| F12 | 5,39±2,84 | 5,51±2,58 | 0,04 | 0,13 | 1,10 |
| F13 | 11,69±3,07 | 10,78±3,19 | –0,29 | 0,20 | 1,18 |
| F14 | 11,76±2,8 | 11,76±3,18 | 0,00 | 0,15 | 1,12 |
| F15 | 12,84±2,42 | 12,22±2,74 | 0,24 | 0,54 | 1,85 |
Шкала оцінки величини ефекту (Hedges, Cohen) |
|
| <0,2 | Незначний ефект (відсутність) |
| 0,2–0,5 | Слабкий ефект |
| 0,5–0,8 | Помірний (середній) ефект |
У пацієнтів покращилися характеристики психоемоційного стану: середній ефект відзначено за сумарним рівнем дистресу та емоційним навантаженням за шкалою дистресу при цукровому діабеті. Відзначено середній/слабкий ефект за Госпітальною шкалою тривоги та депресії (загальний бал та підшкала «Депресія») та за шкалою «Оцінка гормонального дисбалансу кортизолу». За даними опитувальника подолання стресу, виявили покращення за стратегіями F13 (гумор) та F15 (уявне уникнення проблеми).
Обговорення
Проведений аналіз розрахункових величин клінічного ефекту (Effect Size) за динамікою досліджуваних показників у хворих на ЦД 2-го типу на тлі прийому арГПП-1 в максимальній дозі впродовж 6 міс дозволив виявити, що найбільш сильний клінічний ефект терапії арГПП-1 проявлявся щодо показників окружності талії, глікемічної компенсації, тригліцеридемії, ЛПДНЩ, рівнів ГПП-1 та ТМАО в крові. Середній ефект виявили для показників ІМТ, маси тіла, вісцерального жиру, скелетно-вісцерального індексу, загального ХС, ЛПНЩ, рівнів КЛЖК (оцтової, пропіонової, масляної). Для психоемоційних характеристик, оцінюваних за допомогою опитувальників, найбільш виражений позитивний клінічний ефект терапії арГПП-1 продемонстровано за шкалою оцінки дистресу при ЦД (сумарний дистрес та емоційне навантаження).
Отримані результати клінічної ефективності арГПП-1 щодо морфометаболічних, мікробіологічних та нейропсихологічних показників пацієнтів з ЦД 2-го типу узгоджуються з даними літератури. За даними багатьох клінічних та експериментальних досліджень і метааналізів, арГПП-1, подібно до ендогенних інкретинів, виявляють анорексигенний, антиобезогенний, кардіовазопротекторний та нейропротекторний ефекти, які можуть бути пов’язані з функціональною активністю кишкового мікробіоценозу [16, 17].
Як відомо, існують зв’язки між центральною нервовою системою, кишечником і мікробіотою. Ці зв’язки утворюють вісь «мікробіота — кишечник — головний мозок», яка діє через специфічні комунікаційні шляхи, контролюючи функції кишечнику (наприклад моторику та секрецію), активуючи місцеву імунну відповідь, модулюючи функції центральної нервової системи (наприклад настрій і психічні стани, пов’язані зі стресом і пам’яттю), і контролюючи метаболізм. Найбільш вивчені шляхи осі «мікробіота — кишечник — головний мозок» включають вегетативну нервову систему, кишкову нервову систему, спинномозкові нервові шляхи, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь, імунну систему, ентероендокринні клітини і мікробні метаболіти. Як інкретиноміметики, так і мікробіальні метаболіти впливають на мозкові центри через рецептори ГПП-1, експресовані в задньому мозку, гіпоталамусі, гіпокампі, мезолімбічній системі. Центральні структури, своєю чергою, можуть впливати на харчову поведінку, настрій, когнітивні функції, симпатичну та адренергічну активність, адаптацію до стресів тощо [18, 19].
Ці механізми можуть пояснити виявлені нами взаємозв’язки між морфологічними, біохімічними параметрами та рівнями мікробіальних метаболітів і психоемоційним станом у пацієнтів з ЦД 2-го типу під впливом терапії арГПП-1.
Висновок
Таким чином, визначення величини розміру клінічного ефекту за динамікою змін досліджуваних показників порівняно з вихідними рівнями доводять, що довгострокова терапія арГПП-1 сприяла поліпшенню як морфометаболічних параметрів, так і показників психоемоційного статусу у пацієнтів з ЦД 2-го типу.
Отримані результати обґрунтовують доцільність застосування арГПП-1 та доводять їх ефективність щодо впливу на метаболічну активність кишкової мікробіоти, зокрема зниження концентрації в сироватці крові пацієнтів проатерогенного та протромботичного метаболіту ТМАО, що сприятиме зменшенню кардіонейрометаболічного ризику та підвищення концентрації КЛЖК (ацетату, пропіонату, бутирату) в копрофільтраті, що, своєю чергою, зумовлює посилення секреції ендогенних інкретинів.
Список використаної літератури
- 1. Nauck M.A., Meier J.J. (2016) The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes Endocrinol., 4(6): 525–536. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00482-9.
- 2. Kalra S., Das A.K., Sahay R.K. et al. (2019) Consensus Recommendations on GLP-1 RA Use in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus: South Asian Task Force. Diabetes Therapy, 10(5): 1645–1717. doi: 10.1007/s13300-019-0669-4.
- 3. Nauck M.A., Müller T.D. (2023) Incretin hormones and type 2 diabetes. Diabetologia, 66(10): 1780–1795. doi: 10.1007/s00125-023-05956-x.
- 4. Arora T., Akrami R., Pais R. et al. (2018) Microbial regulation of the L cell transcriptome. Sci Rep., 8: 1207. doi.org/10.1038/s41598-017-18079-2.
- 5. Andersen A., Knop F.K., Vilsbøll T. (2021) A Pharmacological and Clinical Overview of Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes. Drugs, 81(9): 1003–1030. doi: 10.1007/s40265-021-01499-w.
- 6. Asadi A., Shadab Mehr N., Mohamadi M.H. et al. (2022) Obesity and gut-microbiota-brain axis: A narrative review. J. Clin. Lab. Anal., 36(5): e24420. doi: 10.1002/jcla.24420.
- 7. Ding Q.Y., Tian J.X., Li M. et al. (2020) Interactions Between Therapeutics for Metabolic Disease, Cardiovascular Risk Factors, and Gut Microbiota. Front. Cell Infect. Microbiol., 10: 530160. doi: 10.3389/fcimb.2020.530160.
- 8. Silva Y.P., Bernardi A., Frozza R.L. (2020) The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne), 11: 25. doi: 10.3389/fendo.2020.00025.
- 9. Son J.W., Lim S. (2024) Glucagon-Like Peptide-1 Based Therapies: A New Horizon in Obesity Management. Endocrinol. Metab. (Seoul)., 39(2): 206–221. doi: 10.3803/EnM.2024.1940.
- 10. Zigmond A.S., Snaith R.P. (1983) The Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS. Acta Psych. Scand., 67(6): 361–370. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.
- 11. Fisher L., Glasgow R.E., Mullan J.T. et al. (2008) Development of a Brief Diabetes Distress Screening Instrument. Ann. Fam. Med., 6(3): 246–252. doi: 10.1370/afm.842.
- 12. Lazarus R.S., Folkman S. (1991) The Concept of Coping. In: Monat, A. and Lazarus, R.S., Eds., Stress and Coping: An Anthology, Columbia University Press, New York, 189–206.
- 13. Юр’єва Н.В., Пасічник В.І. (2017) Мотиваційні ресурси стресостійкості військовослужбовців підрозділів Національної гвардії України з конвоювання, екстрадиції та охорони підсудних: монографія. Харків, Національна академія НГУ, 226 с.
- 14. Cohen J. (1992) A power primer. Psychol. Bull., 112(1): 155–159. doi: 10.1037//0033-2909.112.1.155.
- 15. Brydges C.R. (2019) Effect Size Guidelines, Sample Size Calculations, and Statistical Power in Gerontology. Innov. Aging., 3(4): igz036. doi: 10.1093/geroni/igz036.
- 16. Zhao L., Chen Y., Xia F. et al. (2018) A Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Lowers Weight by Modulating the Structure of Gut Microbiota. Front. Endocrinol. (Lausanne), 9: 233. doi: 10.3389/fendo.2018.00233.
- 17. Liu F., Yang Q., Zhang H. et al. (2022) The effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on adipose tissues in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS One, 17(7): e0270899. doi: 10.1371/journal.pone.0270899.
- 18. Rutsch A., Kantsjö J.B., Ronchi F. (2020) The gut-brain axis: how microbiota and host inflammasome influence brain physiology and pathology. Front. Immunol., 10(11): 604179. doi.org/10.3389/fimmu.2020.604179.
- 19. Li R., Shokri F., Rincon A.L. et al. (2023) Bi-Directional Interactions between Glucose-Lowering Medications and Gut Microbiome in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review. Genes (Basel), 14(8): 1572. doi: 10.3390/genes14081572.
Відомості про авторів:
Шишкань-Шишова Катерина Олександрівна — доктор філософії, лікар-ендокринолог, відділ вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», Київ, Україна. ORCID:0000-0003-0939-5902. Е-mail: [email protected] Зінич Олеся Вадимівна — доктор медичних наук, провідний науковий співробітник, керівник відділу вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», Київ, Україна. ORCID: 0000-0002-0516-0148. Кушнарьова Наталія Миколаївна — кандидат медичних наук, старший науковий співробітник, лікар-ендокринолог, відділ вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», Київ, Україна. ORCID: 0000-0002-5390-6784. Ковальчук Алла Володимирівна — кандидат медичних наук, провідний науковий співробітник, лікар-ендокринолог відділу вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», Київ, Україна. ORCID: 0000-0001-6591-1460. Прибила Ольга Володимирівна — доктор філософії, лікар-ендокринолог, відділ вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», Київ, Україна. ORCID ID: 0000-0003-2212-1172. |
Information about the authors:
Shyshkan-Shyshova Kateryna O. — PhD, MD, Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology of the SI «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine. ORCID:0000-0003-0939-5902. Е-mail: [email protected] Zinych Olesia V. — MD, PhD, DMSc, Leading Researcher, Head of Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology of the SI «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine. ORCID: 0000-0002-0516-0148. Kushnarova Nataliia M. — MD, PhD, Senior Researcher, Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology of the SI «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine. ORCID: 0000-0002-5390-6784. Kovalchuk Alla V. — MD, PhD, Leading Researcher Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology of the SI «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine. ORCID: 0000-0001-6591-1460. Prybyla Olha V. — MD, Junior Researcher Department of Age Endocrinology and Clinical Pharmacology of the SI «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine. ORCID ID: 0000-0003-2212-1172. |
Надійшла до редакції/Received: 30.05.2024
Прийнято до друку/Accepted: 07.06.2024
